Bravelle Solucion Inyectable

BRAVELLE

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de infertilidad

FERRING, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Urofolitropina hormona folículoestimulante [FSH]).

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene urofolitropina 82.5 UI provee:

Urfolitropina, hormona
folículo-estimulante (FSH) …………… 75 UI

Excipiente, cs

La ampolleta con diluyente contiene:

Solución de cloruro de sodio al 0.9% …. 1 ml

Indicaciones terapeuticas:

BRAVELLE^® está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones médicas:

• Anovulación (incluyendo la enfermedad del ovario poliquístico (PCOD)) en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.
• Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples por técnicas de reproducción asistida (ART) (por ejemplo, fertilización in vitro/ transferencia embrionaria (IVF/ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Gonadotrofinas. Código ATC G03G A04.

BRAVELLE^® contiene una preparación altamente purificada de la hormona folículo-estimulante (FSH) urinaria extraída de la orina de las mujeres posmenopáusicas. La FSH estimula el crecimiento y el desarrollo folicular ovárico así como también la producción gonadal esteroide en mujeres que no tienen falla ovárica primaria.

La composición de la isoforma de la FSH altamente purificada en BRAVELLE^® despliega más isoformas básicas que otras preparaciones de urofolitropina, y es similar a aquella observada para las preparaciones recombinantes de FSH. De acuerdo con los datos de los ensayos clínicos, las respuestas farmacodinámicas asociadas con el tratamiento con BRAVELLE^® no difieren de aquellas asociadas con FSH recombinante cuando se administra por la misma vía. Después de la administración SC, se halló de forma similar la respuesta folicular, los niveles pico de estradiol, el número de oocitos recuperados y el número de oocitos maduros tanto con BRAVELLE^® como con FSH recombinante, sin diferencias en la dosis total de FSH o la duración del tratamiento.

El tratamiento con BRAVELLE^® generalmente es seguido por la administración de hCG para inducir la maduración final del folículo y la ovulación.

Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración SC de dosis única de BRAVELLE^® las concentraciones máximas de FSH se alcanzaron dentro de las 21 horas. El estado de equilibrio se observó después de 4 a 5 días. Después de 7 días de administración repetida, las concentraciones máximas de FSH se alcanzaron a las 10 horas de aplicada la inyección.

Luego de la administración SC de dosis única de BRAVELLE^®, la vida media de eliminación de FSH fue de 41 horas. Después de 7 días de administración repetida, la vida media de eliminación de FSH fue de 30 horas para la vía SC.

Después de 7 días de la dosificación con BRAVELLE^® SC, la Cmáx., de FSH fue 11,1 UI/lt., y el estado de equilibrio de FSH AUC fue 235 UI/lt.*h.

La farmacocinética de BRAVELLE^® en pacientes con insuficiencia hepática y renal aún no ha sido investigada.

Contraindicaciones:

BRAVELLE^® está contraindicado en mujeres que tienen:

• Tumores de las glándulas: hipófisis o hipotálamo.
• Carcinoma ovárico, uterino o mamario.
• Embarazo o lactancia.
• Hemorragia ginecológica de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes usados en la fórmula.

En los siguientes casos el resultado del tratamiento probablemente no sea favorable, por consiguiente BRAVELLE^® no deberá administrarse en:

• Fallo ovárico primario.
• Quistes ováricos o crecimiento ovárico, no relacionados con enfermedad de ovario poliquístico.
• Malformación de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.
• Fibromas de útero incompatibles con el embarazo.

Precauciones generales:

BRAVELLE^® es una potente sustancia gonadotrófica capaz de causar reacciones adversas leves a severas, y sólo se deberá utilizar bajo la supervisión de médicos que están completamente familiarizados con los problemas de la infertilidad y su manejo.

La terapia con gonadotrofinas requiere de un cierto compromiso de tiempo por parte de los médicos y de los profesionales de la salud auxiliares, así como la disponibilidad de instalaciones de supervisión apropiadas. En las mujeres, el empleo seguro y eficaz de BRAVELLE^® exige el monitoreo de la respuesta ovárica mediante ecografía, sola o preferentemente en combinación con la determinación de los niveles séricos de estradiol, a intervalos regulares. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la administración de la FSH, con una respuesta pobre a la FSH en algunas pacientes. Se deberá emplear la dosis mínima efectiva en relación con el objetivo del tratamiento.

En ensayos clínicos aún no ha sido investigada la exposición repetida a BRAVELLE^®.

La primera inyección de BRAVELLE^® debe aplicarse únicamente bajo estricta supervisión médica.

Antes de iniciar el tratamiento, se valorará adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y se evaluarán las presuntas contraindicaciones para el embarazo. En particular, deben evaluarse: hipotiroidismo, deficiencia adrenocortical, hiperprolactinemia y tumores hipofisarios o hipotalámicos y se brindará el tratamiento específico apropiado.

Las pacientes que se someten a estimulación del crecimiento folicular, ya sea en el marco de un tratamiento para la infertilidad anovulatoria o a procedimientos de ART, pueden experimentar crecimiento ovárico o desarrollar hiperestimulación. El apego a las dosis y al régimen de administración de BRAVELLE^® recomendados y el monitoreo cuidadoso del tratamiento minimizará la incidencia de dichos eventos. La interpretación certera de los índices de desarrollo y de maduración folicular requiere de un médico que posea experiencia en la interpretación de las pruebas relevantes.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS): El OHSS es un trastorno medico distinto al crecimiento ovárico no complicado. OHSS es un síndrome que se puede manifestar con diferentes grados de severidad. Este comprende un crecimiento ovárico considerable, altos niveles séricos de esteroides sexuales y un incremento en la permeabilidad vascular la cuál puede resultar en una acumulación de líquido peritoneal, pleural y raramente en las cavidades pericárdicas.

Los siguientes síntomas se pueden observar en casos severos de OHSS: dolor abdominal, distensión abdominal, crecimiento ovárico severo, aumento de peso, disnea, oliguria, y síntomas gastrointestinales incluyendo náusea, vómito y diarrea. La evaluación clínica puede manifestar hipovolemia, hemoconcentración, desequilibrio hidroelectrolítico, ascitis, hemoperitoneo, derrame pleural, hidrotórax, edema agudo pulmonar, y eventos tromboembólicos.

La respuesta ovárica excesiva del tratamiento con gonadotropina rara vez se convierte en OHSS a menos que la hCG sea administrada para inducir la ovulación. Por consiguiente en casos de OHSS es prudente aplazar la hCG y avisar al paciente que se contenga del contacto sexual o que use métodos de barrera cuando menos 4 días. El OHSS puede progresar rápidamente (entre 24 horas y varios días) a un serio padecimiento médico, debido a eso los pacientes deben llevar seguimiento, por lo menos dos semanas después de la administración de hCG.

El apego a las dosis y al régimen de administración de BRAVELLE^® recomendados y el monitoreo cuidadoso del tratamiento minimizará la incidencia de hiperestimulación ovárica y del embarazo múltiple (ver Reacciones secundarias y adversas, Dosis y vía de administración) En ART, la aspiración de todos los folículos previo a la ovulación puede reducir la incidencia de la hiperestimulación.

OHSS puede ser más severo y más prolongado si ocurre el embarazo. Además, OHSS ocurre después de que el tratamiento hormonal haya sido suspendido y alcanzar su máxima severidad alrededor de 7 y 10 días de continuar el tratamiento. Usualmente, el OHSS resuelve espontáneamente con la aparición de la menstruación.

Si ocurre OHSS severo, el tratamiento con gonadotropina debe suspenderse si la enfermedad progresa, el paciente debe hospitalizarse y la terapia específica para OHSS debe iniciarse.

El síndrome ocurre con alta incidencia en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

Embarazo múltiple: El embarazo múltiple, en especial si el número de fetos es alto, conlleva un riesgo cada vez mayor de resultados maternos y perinatales adversos.

En pacientes sometidas a inducción de la ovulación con gonadotrofinas, la incidencia de embarazos múltiples se ve aumentada comparada con la concepción natural. La mayoría de las concepciones múltiples son gemelares. Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda el control cuidadoso de la respuesta ovárica.

En pacientes sometidas a procedimientos de ART el riesgo de embarazo múltiple está relacionado principalmente al número de embriones implantados, su calidad y la edad de la paciente.

La paciente deberá ser advertida del riesgo potencial de partos múltiples antes de comenzar el tratamiento.

Pérdida del embarazo: La incidencia de pérdida del embarazo debido a aborto espontáneo o por aborto es superior en pacientes sometidas a estimulación del crecimiento folicular para ART que en la población normal.

Embarazo ectópico: Las mujeres con un antecedente de enfermedad tubárica presentan riesgo de un embarazo ectópico, tanto si el embarazo se logró por concepción espontánea como mediante un tratamiento para la fertilidad. Se informó la prevalencia del embarazo ectópico luego de practicar la IVF de 2 a 5% comparado con 1 a 1.5% en la población general.

Neoplasias del aparato reproductor: Se han informado neoplasias de ovario y otros del aparato reproductor, tanto benignas como malignas, en mujeres que se habían sometido a múltiples regímenes farmacológicos para el tratamiento de la infertilidad. No se ha establecido aún si el tratamiento con gonadotrofinas aumenta o no el riesgo basal de estos tumores en las mujeres infértiles.

Malformación congénita: La prevalencia de malformaciones congénitas después de ART puede ser ligeramente mayor que las concepciones espontáneas. Se cree que esto se debe a las diferencias en las características de los padres (por ejemplo la edad de la madre, las características de los espermatozoides) y embarazos múltiples.

Eventos tromboembólicos: Las mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar eventos tromboembólicos, como antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m²) o trombofilia, pueden tener un riesgo cada vez mayor de eventos tromboembólicos venosos o arteriales, durante o después del tratamiento con gonadotrofinas.

En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotrofinas necesitan ser evaluados contra los riesgos. Sin embargo, se debe notar, que el embarazo en sí mismo además conlleva un riesgo cada vez mayor de fenómenos tromboembólicos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

BRAVELLE^® está contraindicado en mujeres embarazadas o lactantes (ver Contraindicaciones).

A la fecha no se han reportado riesgos teratogénicos cuando las gonadotrofinas se emplean clínicamente para la hiperestimulación ovárica controlada. La información sobre embarazos expuestos son insuficientes. No se observaron efectos teratogénicos en estudios en animales (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Reacciones secundarias y adversas:

Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente durante el tratamiento con BRAVELLE^® en las pruebas clínicas son cefalea, dolor abdominal, ambas ocurrieron en 10% de las pacientes seguidos por náusea, hemorragia vaginal, distensión abdominal y OHSS, cada una ocurrió de 5 a 9% de las pacientes. La siguiente tabla muestra las reacciones adversas que ocurren en más de 1% de las pacientes tratadas con BRAVELLE^® en las pruebas clínicas de acuerdo con la clase de órgano y la frecuencia.

Clase de órgano	Muy común (>1/10)	Común (>1/100, <1 10)<="" strong="">
Infecciones	—	Infección del tracto urinario, nasofaringitis
Alteraciones en el sistema nervioso	Cefalea	—
Alteraciones vasculares	—	Eritema
Alteraciones gastrointestinales	Dolor abdominal	Náuseas, vómito, distensión abdominal, malestar abdominal, diarrea, constipación
Alteraciones en piel y tejido subcutáneo	—	Salpullido
Alteraciones musculosqueléticas y de tejido conectivo	—	Espasmos musculares
Alteraciones del sistema reproductivo y mama	—	Hemorragia vaginal, OHSS, dolor pélvico, presión en el pecho, secreción vaginal
Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración	—	Dolor, reacción y dolor en el sitio de la inyección (rubicundez, hematomas, tumefacción y/o escozor)

Pueden presentarse complicaciones del OHSS, eventos tromboembólicos venosos y torsión ovárica puede ocurrir.

Las reacciones alérgicas cutáneas, localizadas o generalizadas o la hipersensibilidad del tipo de efecto retardado se reportaron con el uso de preparaciones con gonadotropinas.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

No se han realizado estudios de interacción farmacológica en humanos con BRAVELLE^®.

Aunque no existe experiencia clínica, se espera que el uso concomitante de BRAVELLE^® con citrato de clomifeno pueda mejorar la respuesta folicular. Cuando se emplea un agonista de GnRH para la desensibilización hipofisaria, será necesaria una dosis más elevada de BRAVELLE^® para alcanzar una respuesta folicular adecuada.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No se han reportado.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

La información preclínica no revela ningún riesgo especial para los humanos basado en estudios convencionales de farmacología de seguridad cardiovascular, toxicidad de dosis única y repetida y tolerancia local.

Se observó disminución en la fertilidad en ratas que fueron tratadas con altas dosis de folitropina recombinante durante un lapso prolongado. Estudios de toxicidad de dosis repetida en ratas y perros demostraron que altas dosis de BRAVELLE^® tienen el potencial de disminuir la fertilidad debido a la atresia folicular y quistes en los ovarios.

Dosis y via de administracion:

El tratamiento con BRAVELLE^® se deberá iniciar bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de problemas de la fertilidad.

Método de administración: BRAVELLE^® está destinado a ser inyectado subcutáneamente (SC) luego de la reconstitución con el disolvente provisto. El polvo se deberá reconstituir inmediatamente antes de utilizarlo. Con el fin de evitar que en la inyección de grandes volúmenes se puedan disolver hasta 6 frascos del polvo en el disolvente que es proporcionado.

Dosis: Existen grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas. Esto hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. La dosis, por lo tanto, debe ajustarse individualmente de acuerdo a la respuesta ovárica. Esto último requiere monitoreo de la respuesta ovárica mediante ecografía sola o preferentemente en combinación con la determinación de los niveles de estradiol. BRAVELLE^® puede administrarse solo o en combinación con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) para controlar la hiperestimulación ovárica. No existe experiencia de pruebas clínicas con el uso de BRAVELLE^® en combinación con antagonistas de GnRH en esta indicación.

Las recomendaciones sobre la dosis y la duración del tratamiento pueden variar dependiendo del protocolo actual de tratamiento.

La experiencia de ensayos clínicos con BRAVELLE^® está basada en un ciclo de tratamiento en ambas indicaciones.

Mujeres con anovulación (incluyendo la PCOD): El objetivo del tratamiento con BRAVELLE^® es desarrollar un único folículo de Graaf maduro a partir del cual se liberará el óvulo después de la administración de (hCG).

El tratamiento con BRAVELLE^® debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada de BRAVELLE^® es 75 a 150 UI/día, que debe mantenerse al menos durante 7 días. Con base en el monitoreo clínico (que incluye la ecografía ovárica sola o preferentemente en combinación con la determinación de los niveles de estradiol) las dosis siguientes deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta individual de la paciente. Los ajustes de dosis deben hacerse a intervalos de por lo menos cada 7 días.

La dosis recomendada por ajuste es de 37.5 UI y no debe exceder las 75 UI. La dosis máxima diaria no debe ser superior a 225 UI. Si una paciente no responde adecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 5,000 UI, hasta 10,000 UI de hCG, debe ser dado 1 día después de la última inyección de BRAVELLE^®. Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. Alternativamente, puede practicarse inseminación intrauterina. Las pacientes deberán tener un seguimiento estricto de por lo menos 2 semanas después de la administración de la hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva a BRAVELLE^® se deberá descontinuar el tratamiento y no administrar la hCG (ver Precauciones generales), y la paciente deberá emplear un método anticonceptivo de barrera o evitar tener relaciones sexuales hasta que comience el próximo sangrado menstrual.

Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en programas de reproducción médicamente asistida (ART): De acuerdo con los ensayos clínicos con BRAVELLE^® que involucraron la regulación hacia abajo con agonistas de GnRH, el tratamiento con BRAVELLE^® se debe comenzar aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con agonistas. La dosis inicial recomendada de BRAVELLE^® es 150 a 225 UI diarias por lo menos durante los primeros 5 días de tratamiento. Con base en el monitoreo clínico (que incluyen la ecografía ovárica sola o preferentemente en combinación con la determinación de los niveles de estradiol) las dosis siguientes deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta individual del paciente, y no deberán exceder 150 UI por ajuste. La dosis máxima diaria administrada no será superior a 450 UI/día y en la mayoría de los casos no se recomienda la administración por más de 12 días.

En protocolos que no involucran la regulación inhibitoria, el tratamiento con BRAVELLE^® se debe comenzar en el día 2 ó 3 del ciclo menstrual. Se recomienda emplear los rangos de dosis y régimen de administración sugeridos anteriormente para protocolos con regulación hacia abajo con agonistas de GnRH.

Cuando se obtiene la respuesta óptima se administrará una única inyección de hasta 10,000 UI de hCG para inducir la maduración folicular final en preparación para la recuperación del oocito. Las pacientes deberán tener un seguimiento estricto de por lo menos 2 semanas después de la administración de la hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva a BRAVELLE^® se deberá descontinuar el tratamiento y no administrar la hCG (ver Precauciones generales), y la paciente deberá emplear un método anticonceptivo de barrera o evitar tener relaciones sexuales hasta que comience el próximo sangrado menstrual.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Se desconocen los efectos de una sobredosis, no obstante se puede esperar que se presente el síndrome de hiperestimulación ovárica (ver Precauciones generales).

Presentaciones:

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado y 1 ampolleta con diluyente.

Caja con 5 frascos ámpula con liofilizado y 5 ampolletas con diluyente.

Caja con 10 frascos ámpula con liofilizado y 10 ampolletas con diluyente.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C, y en lugar seco, protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Alemania por:
FERRING GmbH, Alemania
Acondicionado y distribuido por:
FERRING, S.A. de C.V.
Av. Nemesio Diez Riega Mz. 2, Lote 15, Núm. 15
Parque Industrial Cerrillo II
52000 Lerma, Edo. de México
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 234M2008, SSA
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