La información farmacológica contenida en esta
revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia,
habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o
advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada
como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo
paciente.
INTRODUCCIÓN
Azatioprina es un fármaco citotóxico, un
antimetabolito análogo de la purina. Es un derivado imidazolil de la 6-mercaptopurina, que se usa en
la quimioterapia del cáncer, en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y para suprimir la
respuesta inmunológica de rechazo, en los trasplantes de órganos.
ClasificaciÓn
Es un fármaco antineoplásico, inmunomodulador
(inmunosupresor).
FarmacocinÉtica
La absorción de azatioprina, administrada por vía
oral, es buena (biodisponibilidad oral de 60% +/- 31%); los niveles plasmáticos máximos, se logran
luego de una a dos horas de la administración; el volumen de distribución es de 0,85 +/- 0,65 L/kg,
la vida media de 0,16 +/-0,07 horas y el porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas es del
19%.(1)
Una vez absorbida, pasa por una fase de conversión
enzimática, formando un nucleótido.(1)
Hay dos vías para la degradación metabólica de la
6-mercaptopurina:
-
La metilación de los
grupos sulfhidrilo, con oxidación posterior de los derivados metilados, por acción de la enzima
tiopurina metiltransferasa, reacción que ocurre en los ertiroicitos;
- Transformación de la 6-mercaptopurina en
ácido 6 tioúrico (un metabolito no citotóxico), por la enzima xantinoxidasa hepática.
La eliminación
del fármaco es principalmente renal, por lo que disminuye en pacientes con la función renal
afectada.(1)
Azatioprina atraviesa la barrera placentaria y
pasa en pequeña cantidad a la leche materna.(2)
Farmacodinamia
Una vez en los tejidos, reacciona, por mecanismos
no enzimáticos, con nucleófilos celulares, que son compuestos ricos en grupos sufhidrilo como el
glutatión, lo cual permite la liberación lenta de la 6-mercaptopurina.(1)
Por acción de la enzima nucleósido de purina
fosforilasa, la 6-mercaptopurina libera su base purínica, sobre la que actúa otra enzima, la
hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa y la transforma en el monofosfato del ribonucleósido
correspondiente, la tioinosina monofosfato (T-IMP), molécula que representa un
nucleótido de 6-mercaptopurina.
La T-IMP se acumula dentro de la célula e inhibe
reacciones metabólicas vitales, como la conversión de IMP, en nucleótidos de
adenina y guanina; la síntesis de purina, por interferencia en la vía de recuperación de fragmentos
de purina, que constituye un paso fundamental en la biosíntesis de nucleótidos de purina.También la
6-mercaptopurina se incorpora en el ADN celular, formando la
tioguanina-desoxirribonucleótido, ocasionando daño en el ADN.(1)
Es probable que, la citotoxicidad de la
6-mercaptopurina, se deba a mecanismos múltiples, dentro de los cuales podrían estar involucrados,
la alteración de la biosíntesis de purina y de la interconversión de nucleótidos; la alteración de
la inducción coordinada de enzimas necesarias para la síntesis del ADN; la alteración en la réplica cromosómica, en la síntesis de
glucoproteínas de la membrana y en la síntesis de ARN.(1)
Debido al efecto citotóxico, la azatioprina afecta
a tejidos constituidos por células en rápida proliferación, como los que pertenecen a la médula ósea
y a la mucosa gastrointestinal.En la médula ósea, deprime la mieolopoyesis en forma
dosis-dependiente.Los efectos en el tejido linfoide consisten en impedir la expansión clonal
de los linfocitos B y T, siendo esta la base de su efecto inmunosupresor.(1)
Indicaciones
Las indicaciones de azatioprina son las
siguientes: []
-
Artritis reumatoidea
activa y severa, en pacientes adultos que no responden a reposo, agentes aniinflamatorios no
esteroidales o sales de oro.(2)
-
Prevención del rechazo
de órgano transplantado, se la usa junto a otros inmunosupresores (ciclosporina,
prednisona).(1,2)
-
Mantenimiento de la
remisión, en la leucemia linfoblástica.(1)
-
Terapia de sostén en la
leucemia granulocítica crónica.(1)[]
Situaciones especiales
Pertenece a la categoría D , para su uso en el
embarazo.(2)Por lo tanto se deberá valorar cuidadosamente el riesgo/beneficio y en lo
posible se evitará usarla en este período, ya que puede causar severo daño fetal.La azatioprina
atraviesa la barrera placentaria y pasa en poca cantidad a la lecha materna.(2)Un
grupo especial lo constituyen las mujeres con trasplante de órganos, que quedan embarazadas.
Contraindicaciones
-
Gastrointestinales:náusea y
vómito;(1) se ha reportado una reacción de hipersensibilidad caracterizada por náusea,
vómito, diarrea, erupción cutánea, fiebre, malestar, mialgia y elevación de las enzimas
hepáticas.(2)
-
Hepáticos:puede ocurrir
hepatotoxicidad, que se manifiesta por colestasis,(1) elevación de la fosfatasa
alcalina, bilirrubina y transaminasas séricas; en raras ocasiones, se produce una lesión hepática
venooclusiva grave, que obliga a suspender el fármaco.[] (2)
-
Hematológicos: pueden
ocurrir leucopenia y trombocitopenia severas,(1) anemia macrocítica y depresión severa
de la médula ósea, las cuales son dosis-dependientes.(1,2)Las hemorragias pueden ser
consecuencia importante de la trombocitopenia.
-
Inmunológicos:la
inmunosupresión crónica, puede permitir el desarrollo de infecciones graves,(1,2)que
deberán ser tratadas vigorosamente en caso de presentarse; en estos casos se debe reducir la dosis
de azatioprina o cambiarla por otro fármaco.(2)
-
Efectos sobre el aparato
reproductor:depresión temporal de la espermatogénesis, viabilidad ynúmenro de espermatozoides, en
ratones, con dosis 10 veces mayores a las correspondientes en seres
humanos.(2)
-
Otros efectos:puede
haber hiperuricemia-uricosuria.(1)
Precauciones
Se debe tomar en cuenta las siguientes
circunstancias cuando se administra azatioprina:
-
Cuando se use con
alopurinol, se debe reducir la dosis de azatioprina a un tercio o un cuarto de la dosis
usual.(1,2)
-
Administrada
conjuntamente con cotrimozaxol o IECAs , puede intensificarse la
leucopenia.
-
Carcinogénesis,
mutagénesis y trastornos de la fertilidad:azatioprina es un mutágeno comprobado en animales y
posiblemente aumente el riesgo de neoplasia en humanos.(1)Se ha reportado que el
fármaco causa depresión temporal de la espermatogénesis, de la viabilidad y del número de
espermatozoides, en ratoness, con dosis 10 veces mayores a las correspondientes en seres
humanos.(2)
-
Insuficiencia renal:los
pacientes con oliguria o con necrosis tubular aguda, son particularmente sensibles al fármaco, por
lo que se debe disminuir la dosis.(2)
-
No se ha establecido la
seguridad de su uso en niños.(2)
-
Se recomienda que los
pacientes que reciben azatioprina tengan un valor de hematies normal, al iniciar la terapia, y que
luego se realicenexámenes que incluyan también plaquetas, de forma semanal durante el primer mes
de tratamiento, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes, y luego
mensualmente.(2)
-
Se realizarán exámenes
regulares de transaminasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina, con el objeto de detectar
precozmente la hepatotoxicidad.(2)
-
Durante el tratamiento
con azatioprina el paciente no debe recibir ningún tipo de inmunización.[]
-
Con alopurinol:aumenta
la toxicidad de azatioprina, por lo que no se deben utilizar juntos; de ser necesario, se reducirá
la dosis de azatioprina en un 65% a 75%.(1)
-
Con warfarina: puede
inhibirse el efecto anticoagulante.(2)
Sobredosis, toxicidad y tratamient
Las dosis excesiva de azatioprina, causa
hipoplasia de la médula ósea, hemorragias, infección y muerte.(2)En el único caso
reportado, de un paciente que ingirió 7500 mg de azatioprina, las reacciones tóxicas inmediantas
fueron, náusea, vómito y diarrea, seguidos de anomalías leves de la función hepática; los recuentos
celulares sanguíneos de las series roja y blanca, así como, los niveles de bilirrubina y SGOT,
retornaron a rangos normales a los seis días de la sobredosis.
Mediante ocho horas de hemodiálisis se puede
remover el 45% de la dosis administrada.
ConservaciÓn
Tanto las tabletas como los viales para inyección,
se deben almacenar entre 15°C y 25°Cen un lugar seco y protegido de la
luz.(2)
PosologÍa
-
En transplante renal:3 a
10 mg/kg/día; comenzar uno o dos días antes del transplante o en el día de la cirugía; luego se
puede usar una dosis de mantenimiento de 1 a 3 mg/kg/día.(1)
-
Artritis
reumatoide:comenzar con 1 mg/kg/día; se puede aumentar la dosis a las seis u ocho semanas de
iniciado el régimen y luego cada 4 semanas, siempre con un incremento de 0,5 mg/Kg, sin sobrepasar
los 2,5 mg/Kg/día.(2)
Comerciales
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AZATIOPRINA
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FDA:1968
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IESS: Sí pertenece
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MSP:Sí pertenece
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Nombre
Comercial
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Presentación
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Componente(s)
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Concentración
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Casa
Farmacéutica
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Imuran
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Tabletas |
AZATIOPRINA |
50 mg |
GlaxoSmithKline |
BibliografÍa
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Diasio R., LoBuglio A. Inmunomoduladores:
fármacos inmunosupresores e inmunoestimulantes.En: Hardman J,
Limbird L, Molinoff P, Ruddon R, Goodman G, eds.Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la
Terapéutica.
9 ed. México DF: McGraw-Hill Interamericana; 1996. pp. 1380-84.
- MDConsult
Drug Information.Azathioprine [web
en línea] 2001 [visitado el 13 de septiembre de 2001]. Disponible en Internet desde:
https://home.mdconsult.com/das/drug/toc?node=22251580#22251580
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