Avastin 25 Mg/ml Concentrado Para

Para qué sirve Avastin 25 Mg/ml Concentrado Para, efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1
1.

Nombre del medicamento



Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión.


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 25 mg de bevacizumab.
Cada vial de 4 ml contiene 100 mg de bevacizumab, correspondiente a 1,4 mg/ml cuando se diluye
según se recomienda.
Cada vial de 16 ml contiene 400 mg de bevacizumab, correspondiente a 16,5 mg/ml cuando se diluye
según se recomienda.

*Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología del ADN
recombinante en células ováricas de hámster chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA

FarmacÉutica



Concentrado para solución para perfusión.

Líquido de incoloro a marrón pálido y de transparente a ligeramente opalescente.


4. DATOS

ClÍnicos



4.1 Indicaciones
terapéuticas

Bevacizumab está indicado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el
tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto.

Bevacizumab está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de
pacientes adultos con cáncer de mama metastásico. Para más información sobre el estado del receptor
2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), ver sección 5.1.

Bevacizumab está indicado, en combinación con capecitabina, para el tratamiento en primera línea de
pacientes adultos con cáncer de mama metastásico en los que no se considere apropiado el tratamiento
con otras opciones de quimioterapia que incluyan taxanos o antraciclinas. Los pacientes que han
recibido regímenes de tratamiento que contienen taxanos y antraciclinas en el entorno adyuvante en
los últimos 12 meses deben ser excluidos del tratamiento con Avastin en combinación con
capecitabina. Para más información sobre el estado del HER2, ver sección 5.1

Bevacizumab está indicado, asociado a quimioterapia basada en platino, para el tratamiento en primera
línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o
recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas.

Bevacizumab está indicado en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento en primera línea
de pacientes adultos con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.

Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento en
primera línea de pacientes adultos con cáncer avanzado (estadios de la Federación Internacional de
Ginecología y Obstetricia (FIGO) IIIB, IIIC y IV) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal
primario.

2
Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y gemcitabina para el tratamiento de
pacientes adultos con cáncer de ovario epitelial sensible al platino tras primera recaída, carcinoma de
la trompa de Falopio, o carcinoma peritoneal primario que no hayan recibido tratamiento previo con
bevacizumab, otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF.

4.2
Posología y forma de administración

Avastin debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de
medicamentos antineoplásicos.

Posología

Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm)

La dosis recomendada de Avastin es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados como
perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas o de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal
administrados una vez cada 3 semanas.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta
toxicidad inaceptable.

Cáncer de mama metastásico (CMm)

La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas o de
15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas administrados como perfusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta
toxicidad inaceptable.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Avastin se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos de
tratamiento, seguido de Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.
La dosis recomendada de Avastin es de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados como
perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.
En los pacientes con CPNM se ha demostrado el beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5 mg/kg
como de 15 mg/kg. (ver sección 5.1).
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta
toxicidad inaceptable.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm)

La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión
intravenosa una vez cada 2 semanas.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta
toxicidad inaceptable.

Cáncer de Ovario Epitelial, Trompa de Falopio, o Peritoneal Primario

Tratamiento en primera línea: Avastin se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel
durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de Avastin en monoterapia hasta
progresión de la enfermedad o hasta un máximo de 15 meses o toxicidad inaceptable, lo que ocurra
primero.
La dosis recomendada de Avastin es de 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3
semanas como perfusión intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad recurrente: Avastin se administra en combinación con carboplatino y
gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos de tratamiento seguido de un uso continuado de Avastin
3
en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Avastin es de
15 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con
insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con
insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños y adolescentes. Bevacizumab
no debe utilizarse en la población pediátrica para las indicaciones aprobadas. Los datos actualmente
disponibles se incluyen en la secciones 5.1, 5.2 y en la sección 5.3, sin embargo no se puede hacer una
recomendación posológica.

Avastin no se debe utilizar en niños de 3 a 18 años con glioma de alto grado recurrente o progresivo
por motivos de eficacia (ver sección 5.1 con los resultados de los ensayos pediátricos).

No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si es
necesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente como se indica en la sección
4.4.

Forma de administración

La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la
primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión
de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos.

No debe administrarse como pulso o bolo intravenoso.

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección
6.6. Las perfusiones de Avastin no deben administrarse o mezclarse con soluciones deglucosa. Este
medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones


Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO), o a otros
anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Embarazo (ver sección 4.6).

4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe consignarse (o indicarse)
claramente el nombre del medicamento administrado en la historia clínica del paciente.

Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.8)
Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de perforación gastrointestinal y perforación de la
vesícula biliar durante el tratamiento con Avastin. En pacientes con carcinoma metastásico de colon o
recto, el proceso inflamatorio intra-abdominal puede ser un factor de riesgo para perforaciones
4
gastrointestinales, por lo que se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. Se debe
interrumpir de forma permanente el tratamiento en pacientes que desarrollen una perforación
gastrointestinal.

Fístulas (ver sección 4.8)
Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar fístulas durante el tratamiento con
Avastin. En pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o con cualquier fístula de Grado 4 [(US
National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versión
3.0)] se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con Avastin. Se dispone de información
limitada acerca del uso continuado de Avastin en pacientes con otro tipo de fístulas. En aquellos casos
de fístula interna que no se presenten en el tracto gastrointestinal (GI), se debe considerar la
interrupción del tratamiento con Avastin.

Complicaciones en la cicatrización (ver sección 4.8)
Avastin puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No debe iniciarse la terapia al
menos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida
quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá la administración de Avastin en aquellos
pacientes que presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento, hasta que la herida
haya cicatrizado completamente. Debe aplazarse la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones
quirúrgicas programadas.

Se ha notificado raramente fascitis necrosante, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con
Avastin. Esta enfermedad suele ser secundaria a las complicaciones en la cicatrización, perforación
gastrointestinal o formación de fístula. Se debe interrumpir la administración de Avastin en aquellos
pacientes que desarrollen fascitis necrosante, y se debe iniciar rapidamente un tratamiento adecuado.

Hipertensión (ver sección 4.8)
Se ha observado una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con Avastin. Los datos de
seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de la
dosis. Se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento
con Avastin. No existe información del efecto de Avastin en pacientes con hipertensión no controlada
al inicio de la terapia. Generalmente se recomienda monitorizar la tensión arterial durante la terapia.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló satisfactoriamente utilizando el tratamiento
antihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado. En pacientes que
reciban un tratamiento de quimioterapia basada en cisplatino no se aconseja la utilización de diuréticos
para controlar la hipertensión. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse de forma permanente si
la hipertensión clínicamente significativa no se puede controlar adecuadamente con el tratamiento
antihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (SERP) (ver sección 4.8)
Se han notificado casos raros de pacientes tratados con Avastin que han desarrollado signos y
síntomas que concuerdan con el SERP, un trastorno neurológico raro que se puede presentar con los
siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones
visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico del SERP requiere
confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM). En
los pacientes que desarrollan SERP, está recomendado el tratamiento de los síntomas específicos
incluyendo el control de la hipertensión, junto con la interrupción del tratamiento con Avastin. No se
conoce la seguridad de la reiniciación de la terapia con Avastin en pacientes que hayan experimentado
previamente el SERP.

Proteinuria (ver sección 4.8)
Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de proteinuria durante el
tratamiento con Avastin. Existen datos que sugieren que la proteinuria de todos los grados (US
National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE (versión
3.0)]) puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis
de orina empleando tiras reactivas antes y durante la terapia. Se debe interrumpir de forma permanente
5
el tratamiento en pacientes que desarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) (NCI-CTCAE
v.3).

Tromboembolismo arterial (ver sección 4.8)
En ensayos clínicos, la incidencia de reacciones de tromboembolismo arterial, incluyendo accidentes
cerebrovasculares (ACVs), ataques isquémicos transitorios (AITs) e infartos de miocardio (IMs), fue
mayor en los pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con
aquellos que sólo recibieron quimioterapia.

Los pacientes tratados con Avastin junto con quimioterapia que tengan antecedentes de
tromboembolismo arterial, diabetes o sean mayores de 65 años tienen un riesgo aumentado de sufrir
reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se
traten estos pacientes con Avastin.

Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento en los pacientes que sufran reacciones
tromboembólicas arteriales.

Tromboembolismo venoso (ver sección 4.8)
Los pacientes tratados con Avastin pueden tener un riesgo de sufrir reacciones tromboembólicas
venosas, incluyendo embolismo pulmonar. El tratamiento con Avastin se debe interrumpir en
pacientes con reacciones tromboembólicas que amenacen la vida (grado 4) incluyendo el embolismo
pulmonar (NCI-CTCAE v.3). Los pacientes con reacciones tromboembólicas ? grado 3 requieren una
monitorización rigurosa (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia
Los pacientes tratados con Avastin tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia
asociada al tumor. Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con Avastin en pacientes que
desarrollen hemorragia de grado 3 ó 4 durante la terapia con Avastin (NCI-CTCAE v.3) (ver sección
4.8).

En base a las técnicas de imagen o a los signos y síntomas, los pacientes con metástasis no tratadas
localizadas en el SNC fueron excluidos de los ensayos clínicos con Avastin. Por tanto, el riesgo de
hemorragia en el SNC en tales pacientes no se ha evaluado de manera prospectiva en los ensayos
clínicos aleatorizados (ver sección 4.8). Se deben monitorizar los pacientes con signos y síntomas de
hemorragia en el SNC, y se debe interrumpir el tratamiento con Avastin en casos de hemorragia
intracraneal.

No existe información sobre el perfil de seguridad de Avastin en pacientes con diátesis hemorrágica
congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo dosis completas de
anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes del inicio de la terapia con Avastin, ya
que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución
antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis
venosa durante el tratamiento aparentemente no tuvieron una mayor incidencia de hemorragia de
Grado 3 o superior cuando fueron tratados con dosis completas de warfarina concomitantemente con
Avastin (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia pulmonar/hemoptisis
Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con Avastin pueden tener riesgo de
hemorragia pulmonar/hemoptisis grave, en algunos casos mortal. Los pacientes con hemorragia
pulmonar/hemoptisis reciente (> 2,5 ml de sangre roja) no deben ser tratados con Avastin.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (ver sección 4.8)
En los ensayos clínicos se notificaron reacciones relacionadas con ICC. Los acontecimientos oscilaron
desde la disminución asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta la ICC
sintomática, requiriendo tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución cuando se trate con
Avastin a pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa como por ejemplo
enfermedad arterial coronaria preexistente, o insuficiencia cardiaca congestiva preexistente.
6

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían
recibido previamente tratamiento con antraciclinas, radioterapia sobre la pared torácica izquierda o
tenían otros factores de riesgo para el desarrollo de ICC.

En los pacientes del ensayo clínico AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no
habían recibido antraciclinas anteriormente, no se observó aumento en la incidencia de ICC de
cualquier Grado en el grupo tratado con antraciclina + bevacizumab en comparación con el grupo
tratado solo con antraciclinas. Las reacciones de ICC de Grado 3 o superiores fueron algo más
frecuentes entre los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los
pacientes tratados sólo con quimioterapia. Esto es concordante con los resultados en pacientes de otros
ensayos en cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas
(NCI-CTCAE v.3) (ver sección 4.8).

Neutropenia e infecciones (ver sección 4.8)
En pacientes tratados con algunos regímenes de quimioterapia mielotóxica junto con Avastin se ha
observado un aumento de la incidencia de neutropenia grave, neutropenia febril o infección asociada o
no a neutropenia grave (incluyendo casos mortales), en comparación con pacientes tratados sólo con
quimioterapia. Esto se ha observado principalmente en tratamientos basados en la combinación con
platino o taxanos en el tratamiento del CPNM y en CMm.

Reacciones de hipersensibilidad / reacciones a la perfusión (ver sección 4.8)
Existe el riesgo de que los pacientes presenten reacciones a la perfusión o reacciones de
hipersensibilidad. Se recomienda una observación estrecha del paciente durante y después de la
administración de bevacizumab, al igual que con cualquier otra perfusión de un anticuerpo monoclonal
humanizado. Si apareciera una reacción, debe interrumpirse la perfusión y se deben administrar los
tratamientos médicos adecuados. No se considera necesario administrar premedicación de forma
sistemática.

Osteonecrosis del maxilar (ONM) (ver sección 4.8)
Se han notificado casos de ONM en pacientes oncológicos tratados con Avastin, la mayoría de los
cuales habían recibido tratamiento previo o concomitante con bisfosfonatos por vía intravenosa y en
estos casos la ONM es un riesgo identificado.
Se debe proceder con precaución cuando se administran simultánea o secuencialmente Avastin y
bisfosfonatos por vía intravenosa..
Los procesos dentales invasivos también están identificados como un factor de riesgo. Antes de
comenzar el tratamiento con Avastin se debe considerar llevar a cabo un examen dental y una
apropiada odontología preventiva. En aquellos pacientes que hayan recibido previamente o que estén
recibiendo bisfosfonatos por vía intravenosa. deben evitarse los procesos dentales invasivos siempre
que sea posible.

Uso intravítreo
La formulación de Avastin no se ha desarrollado para uso intravítreo

Trastornos oculares
Se han notificado casos individuales y brotes de acontencimientos adversos oculares graves tras el uso
intravítreo fuera de indicación de Avastin formulado en viales aprobados para su administración
intravenosa en pacientes con cáncer. Estas reacciones incluyeron endoftalmitis infecciosa, inflamación
intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis, y vitritis, desprendimiento de retina, desgarro del
epitelio pigmentoso de la retina, presión intraocular aumentada, hemorragia intraocular como
hemorragia del vítreo o hemorragia retiniana y hemorragia conjuntival. Algunas de estas reacciones
han conllevado a pérdida de visión en diferentes grados, incluyendo ceguera permanente.

Efectos sistémicos tras uso intravítreo
Tras un tratamiento anti-VEGF intravítreo se ha demostrado una reducción de la concentración del
VEGF circulante. Se han notificado reacciones adversas sistémicas incluyendo hemorragias no
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oculares y reacciones tromboembólicas arteriales seguidos de la administración intravítrea de
inhibidores del VEGF.

Insuficiencia ovárica/ fertilidad
Avastin puede afectar a la fertilidad de la mujer (ver secciones 4.6 y 4.8). Por lo tanto, antes de
comenzar el tratamiento con Avastin se debe consultar con las mujeres en edad fértil las estrategias
para mantener la fertilidad.

4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de agentes antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab
No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la farmacocinética de
Avastin con la administración concomitante de quimioterapia según los resultados de un análisis de
farmacocinética poblacional. En los pacientes tratados con Avastin en monoterapia no hubo
diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes en el aclaramiento de Avastin en
comparación con los pacientes tratados con Avastin en combinación con interferón alfa 2a u otras
quimioterápias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o
cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos
Los resultados de un ensayo de interacción farmacológica demostraron que bevacizumab no tiene un
efecto significativo en la farmacocinética de irinotecan y de su metabolito activo SN38.

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron que
bevacizumab no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de capecitabina y de sus
metabolitos, ni en la farmacocinética de oxaliplatino, lo que se determinó midiendo los niveles de
platino libre y total.

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer renal demostraron que bevacizumab no tiene un
efecto significativo en la farmacocinética del interferón alfa-2a.

Se investigó el posible efecto de bevacizumab en la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina en
pacientes con CPNM no escamoso. Los resultados del ensayo demostraron que bevacizumab no tiene
un efecto significativo en la farmacocinética de cisplatino. Debido a la gran variabilidad
interindividual y a la disponibilidad de muestras limitadas para análisis, los resultados de este ensayo
no permiten extraer conclusiones firmes acerca del efecto de bevacizumab en la farmacocinética de
gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y maleato de sunitinib
En dos ensayos clínicos de carcinoma de células renales metastásico, se notificó anemia hemolítica
microangiopática (MAHA) en 7 de 19 pacientes tratados con la combinación de bevacizumab
(10 mg/kg cada dos semanas) y maleato de sunitinib (50 mg diarios).

MAHA es un trastorno hemolítico que se puede presentar con fragmentación de glóbulos rojos,
anemia y trombocitopenia. Además, en algunos de los pacientes se observó hipertensión (incluyendo
crisis hipertensiva), creatinina elevada y síntomas neurológicos. Todos estos acontecimientos fueron
reversibles tras la retirada de bevacizumab y maleato de sunitinib (ver Hipertensión, Proteinura y
Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior en la sección 4.4).

Combinación con tratamientos basados en platinos o taxanos (ver secciones 4.4 y 4.8)
Se han observado un aumento en las tasas de neutropenia grave, neutropenia febril, o infección con o
sin neutropenia grave (incluyendo algunos casos mortales), principalmente en pacientes tratados con
terapias basadas en platinos o taxanos en el tratamiento del CPNM o CMm.

Radioterapia
No se han establecido la seguridad y la eficacia de la administración concomitante de radioterapia y
Avastin.
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Anticuerpos monoclonales dirigidos al EGFR en combinación con diferentes regímenes de
bevacizumab
No se han reliazado estudios de interacción. Para el tratamiento del CCRm los anticuerpos
monoclonales dirigidos al EGFR no se deben administar en combinación con regímenes de
quimioterapia que contengan bevacizumab. Los resultados de dos estudios aleatorizados, fase III,
PACCE y CAIRO-2 en pacientes con CCRm, sugieren que el uso de anticuerpos monoclonales anti-
EGFR, panitumamab y cetuximab respectivamente, en combinación con bevacizumab más
quimioterapia, se asocia a un descenso de la SLP y/o de la SG y con un incremento de la toxicidad, si
se compara con sólo bevacizumab más regímenes de quimioterapia.

4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento (y
hasta 6 meses después del mismo).

Embarazo
No existen datos sobre el tratamiento con Avastin en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en
animales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones (ver sección 5.3). Dado que
se sabe que las IgGs atraviesan la placenta, se espera que Avastin inhiba la angiogénesis en el feto, y,
por lo tanto, se sospecha que provoca defectos congénitos graves si se administra durante el embarazo.
Avastin está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia
No se sabe si bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que la IgG materna se excreta en la
leche y que bevacizumab puede afectar negativamente al crecimiento y desarrollo del niño (ver
sección 5.3), se debe interrumpir la lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6
meses posteriores a la administración de la última dosis de Avastin.

Fertilidad
Estudios de toxicidad de dosis repetidas en animales han demostrado que bevacizumab podría tener un
efecto adverso sobre la fertilidad femenina (ver sección 5.3). Un subestudio con mujeres
premenopausicas de un ensayo en fase III para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de
colon, mostró una mayor indicencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo de
bevacizumab comparado con el grupo control. En la mayoría de las pacientes, tras retirar el
tratamiento con bevacizumab se recuperó la función ovárica. Se desconoce el efecto a largo plazo del
tratamiento con bevacizumab en la fertilidad.

4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
embargo, no hay evidencia de que el tratamiento con Avastin produzca un aumento de las reacciones
adversas que podrían provocar un deterioro de la capacidad intelectual o para conducir y utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones
adversas

El perfil de seguridad global de Avastin está basado en los datos de más de 4.500 pacientes con varios
tipos de cáncer, tratados en su mayoría con Avastin en combinación con quimioterapia en ensayos
clínicos.

9
Las reacciones adversas más graves fueron:


Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4).

Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.4).

Tromboembolismo arterial (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en
pacientes tratados con Avastin fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y proteinuria
durante la terapia con Avastin probablemente sea dosis-dependiente.

Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican en las siguientes categorías. Muy
comunes (?1/10); comunes (?1/100 y <1 10);="" poco="" comunes="" (?1="" 1,000 y="" <1="" 100);="" raras="" 10,000 y  <1 1,000);="" muy raras="" (<1="" 10,000). 
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de Avastin en combinación con
diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones se han producido en
el grupo de Avastin con una frecuencia superior a la del brazo control, al menos con una diferencia del
2% (reacciones NCI-CTCAE de Grado 3-5) o del 10% (reacciones NCI-CTCAE de Grado 1-5), en al
menos uno de los ensayos clínicos pivotales (NCI-CTCAE v.3).

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se clasifican en las siguientes categorías: muy
frecuentes y frecuentes, según la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos
pivotales.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia. Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la
quimioterapia (por ejemplo, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con capecitabina y la
neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); no obstante, no se puede descartar una
exacerbación por el tratamiento con Avastin.

Tabla 1
Reacciones adversas muy frecuentes y frecuentes


Reacciones NCI-CTC de grado 3-5
Reacciones de todos los

(diferencia?2% entre los brazos de tratamiento
grados

en al menos uno de los ensayos clínicos)(NCI-
(diferencia?10% entre
Clasificación por
CTCAE v.3)
los brazos de tratamiento
órganos y sistemas
en al menos uno de los
ensayos clínicos)(NCI-

CTCAE v.3)



Muy frecuente
Frecuente
Muy frecuente



Infecciones e
Sepsis
infestaciones
Absceso
Infección

Trastornos de la sangre
Neutropenia febril


y del sistema linfático
Leucopenia
Anemia
Trombocitopenia

Neutropenia


Trastornos endocrinos

Insuficiencia
ovárica**
Trastornos del
Deshidratación
Anorexia
metabolismo y de la

nutrición
10

Reacciones NCI-CTC de grado 3-5
Reacciones de todos los

(diferencia?2% entre los brazos de tratamiento
grados

en al menos uno de los ensayos clínicos)(NCI-
(diferencia?10% entre
Clasificación por
CTCAE v.3)
los brazos de tratamiento
órganos y sistemas
en al menos uno de los
ensayos clínicos)(NCI-

CTCAE v.3)



Muy frecuente
Frecuente
Muy frecuente



Trastornos del sistema
Neuropatía sensorial
Accidente
Disgeusia
nervioso
periférica
cerebrovascular
Cefalea
Síncope
Disartria
Somnolencia
Cefalea
Trastornos oculares

Trastorno
ocular

Aumento del lagrimeo

Trastornos cardiacos
Insuficiencia
cardiaca
congestiva
Taquicardia
supraventricular

Trastornos vasculares
Hipertensión Tromboembolismo

(arterial)*
Hipertensión
Trombosis venosa

profunda
Hemorragia

Trastornos
Embolia
pulmonar
Disnea
respiratorios, torácicos
Disnea
Epistaxis
y mediastínicos
Hipoxia
Rinitis
Epistaxis


Trastornos
Diarrea
Perforación intestinal
Estreñimiento
gastrointestinales
Náuseas
Íleo
Estomatitis
Vómitos
Obstrucción intestinal
Hemorragia rectal
Dolor abdominal
Diarrea
Trastorno
gastrointestinal
Estomatitis
Trastornos de la piel y
Síndrome
de
Dermatitis exfoliativa
del tejido subcutáneo
eritrodisestesia palmo-
Piel seca
plantar
Decoloración de la piel

Trastornos
Debilidad
muscular
Artralgia
musculoesqueléticos y
Mialgia
del tejido conjuntivo
Artralgia
Trastornos renales y
Proteinuria
Proteinuria
urinarios
Infección del Tracto
Urinario
Trastornos generales y
Astenia
Dolor
Pirexia
alteraciones en el lugar
Fatiga
Letargia
Astenia
de administración
Inflamación de la
Dolor
mucosa
Inflamación de la mucosa


* Agrupación de reaccioness tromboembólicas arteriales incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de
miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales.
Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos en tratamiento.
** Basado en un subestudio del NSABP C-08 con 295 pacientes

11
Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas

Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4)
Se ha asociado el uso de Avastin con casos graves de perforación gastrointestinal.

En los ensayos clínicos se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales con una incidencia
de menos del 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no microcítico,
de hasta un 2% en pacientes con cáncer de células renales metastásico o en pacientes con cáncer de
ovario que reciben tratamiento en primera línea, y hasta un 2,7% en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico (incluyendo fistula gastrointestinal y abceso). Se ha notificado desenlace mortal en
aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representa
entre el 0,2% y el 1% de todos los pacientes tratados con Avastin.

Hubo diferencia en el tipo y gravedad de estas reacciones, comprendiendo desde la presencia de aire
libre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta
la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace mortal. Algunos casos ya presentaban
inflamación intrabdominal subyacente como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral,
diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia.

Fístulas (ver sección 4.4)
El uso de Avastin se ha asociado con casos graves de fístulas incluyendo reacciones con desenlace
mortal.

Se han notificado fístulas gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de hasta el 2% en
pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, aunque también se notificaron con
menos frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer. En varias indicaciones se observaron casos
poco frecuentes (? 0,1% y < 1%) de otros tipos de fístulas que implican a otras partes del organismo
diferentes del tracto gastrointestinal (p. ej. fístulas broncopleurales, urogenitales y biliares). También
se han notificado fístulas durante la experiencia post-comercialización.

Las reacciones se notificaron en distintos momentos del tratamiento, desde la primera semana hasta
pasado el primer año desde el inicio del tratamiento con Avastin, produciéndose la mayoría de las
reacciones dentro de los 6 primeros meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas (ver sección 4.4)
Debido a que Avastin puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de
los ensayos clínicos fase III aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos
28 días.

En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, los pacientes que habían sido
sometidos a cirugía mayor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia con Avastin no
presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria ni se observaron complicaciones en la
cicatrización de heridas. Se observó que si los pacientes estaban siendo tratados con Avastin en el
momento de la cirugía, presentaban un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o
complicaciones en la cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a la cirugía mayor. La
incidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluyendo complicación de
una anastomosis, algunas de las cuales con resultado de muerte.

En los ensayos de cáncer de mama localmente recidivante y metastásico se observaron complicaciones
en la cicatrización de heridas de grado 3-5 hasta en un 1,1% de los pacientes tratados con Avastin
comparado con hasta un 0,9% de los pacientes en los brazos control (NCI-CTCAE v.3).

En ensayos clínicos de cáncer de ovario, se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas
de Grado 3-5 hasta en un 1,2% de los pacientes del brazo de bevacizumab frente al 0,1% del brazo
control (NCI-CTCAE v.3).
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Hipertensión (ver sección 4.4)
En los ensayos clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los
Grados) de hasta un 42,1% en los pacientes tratados con Avastin comparado con hasta un 14% en los
pacientes tratados con el comparador. La hipertensión de grado 3 y 4 (requiriendo medicamento
antihipertensivo oral) se produjo en 0,4% al 17,9% de los pacientes tratados con Avastin. La
hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se produjo en hasta un 1,0% de los pacientes tratados con
Avastin y quimioterapia comparado con hasta el 0,2% de los pacientes tratados con la misma
quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3).

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales tales como
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de
calcio. Rara vez fue necesaria la interrupción del tratamiento con Avastin o la hospitalización.

Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron
mortales.

No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión asociada al tratamiento con Avastin y las
características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (ver sección 4.4)
Se han notificado casos raros de pacientes tratados con Avastin que desarrollan signos y síntomas
consistentes con el Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (SERP), un caso raro de trastorno
neurológico . Su manifestación puede incluir convulsiones, dolor de cabeza, estado mental alterado,
alteraciones visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Las características clínicas
del SERP son, a menudo, inespecíficas, y, por lo tanto, el diagnóstico de SERP requiere confirmación
mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética. (RM)

En pacientes que desarrollan SERP, se recomienda un reconocimiento temprano de los síntomas, con
un tratamiento oportuno de los síntomas específicos, incluyendo control de la hipertensión (si está
asociado con hipertensión grave no controlada), además de interrumpir el tratamiento con
bevacizumab. Los síntomas normalmente se resuelven o mejoran en los días posteriores a la
interrupción del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas
neurológicas. No se conoce la seguridad de la reiniciación del tratamiento con Avastin en pacientes
que hayan experimentado previamente SERP.

A través de los ensayos clínicos, se han notificado 8 casos de SERP. Dos de los ocho casos no
tuvieron confirmación radiológica por RM.

Proteinuria (ver sección 4.4)
En los ensayos clínicos, se han notificado casos de proteinuria en un intervalo desde el 0,7% hasta el
38% de los pacientes tratados con Avastin.

La gravedad de la proteinuria varió desde clínicamente asintomática, transitoria, indicios de
proteinuria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría de los casos proteinuria de Grado 1 (NCI-
CTCAE v.3). Se registró proteinuria de Grado 3 hasta en un 8,1% de los pacientes tratados. La
proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en hasta el 1,4% de los pacientes tratados. La
proteinuria observada en los ensayos clínicos no se asoció a insuficiencia renal y rara vez requirió la
interrupción permanente del tratamiento. Se recomienda hacer pruebas de proteinuria antes de
comenzar el tratamiento con Avastin. En la mayoría de los ensayos clínicos donde los niveles de
proteínas en la orina fueron ? 2 g/24 h, el tratamiento con Avastin fue suspendido hasta la
recuperación de niveles < 2 g/24 h.

Hemorragia (ver sección 4.4)
En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de reacciones hemorrágicas de
Grado 3-5 según la escala NCI-CTCAE v.3, osciló desde 0,4% hasta 6,5% en los pacientes tratados
con Avastin, comparado con hasta un 2,9% de los pacientes en el grupo de quimioterapia control.
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Las reacciones hemorrágicas observados en los ensayos clínicos fueron en su mayoría hemorragias
asociadas al tumor (ver más adelante) y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej, epistaxis).

Hemorragias asociadas al tumor (ver sección 4.4)
La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se ha observado principalmente en ensayos con
pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyen
histología de células escamosas, tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios,
tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con Avastin, historial médico previo
de aterosclerosis, localización del tumor central y cavitación de tumores antes o durante el tratamiento.
Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia
fueron el tratamiento con Avastin y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM con
un tipo histológico diagnosticado de células escamosas o con histología de tipo celular mixto con
predominio de de células escamosas se excluyeron de los ensayos fase III posteriores, mientras que los
pacientes con histología tumoral desconocida sí se incluyeron.

En pacientes con CPNM excluyendo los que tenían una histología con predominio de células
escamosas, se observaron reacciones de todos los Grados con una frecuencia de hasta el 9% en los
pacientes tratados con Avastin + quimioterapia comparado con el 5% en los pacientes tratados con
quimioterapia sola. Las reacciones de Grado 3-5 se han observado en hasta el 2,3% de los pacientes
tratados con Avastin + quimioterapia comparado con <1% con quimioterapia="" sola="" (nci-ctcae="" v.3).  La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva puede presentarse de forma repentina y hasta dos
tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal.

En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluyendo
hemorragia rectal y melena, y se evaluaron como hemorragias asociadas al tumor.

También se observaron casos raros de hemorragias asociadas al tumor en otros tipos y localizaciones
tumorales, incluyendo casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con
metástasis en el SNC (ver sección 4.4).

No se evaluó de manera prospectiva en los ensayos clínicos aleatorizados la incidencia de hemorragia
en el SNC en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC que recibieron bevacizumab.
En un análisis exploratorio retrospectivo de los datos de 13 ensayos aleatorizados finalizados en
pacientes con distintos tipos de tumores; 3 pacientes de 91 (3,3%) con metástasis cerebral
experimentaron hemorragia del SNC (todas de grado 4) cuando fueron tratados con bevacizumab, en
comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes (1%) cuando no fueron tratados con bevacizumab.
En dos ensayos posteriores en pacientes con metástasis cerebral tratadas (que incluyeron alrededor de
800 pacientes), cuando se realizó el análisis de seguridad provisional se notificó un caso de grado 2 de
hemorragia en el SNC (1,2%) en los 83 pacientes tratados con bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).
Durante todos los ensayos clínicos, se observó hemorragia mucocutánea hasta en un 50% de los
pacientes tratados con Avastin. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de grado 1 según la escala
NCI-CTCAE v.3 que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico
y no requirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con Avastin. Los datos clínicos de
seguridad sugieren que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (p.ej. epistaxis) puede ser
dependiente de la dosis.

Asimismo, con menor frecuencia se produjeron reacciones hemorrágicas mucocutáneas menores en
otras localizaciones, tales como hemorragia gingival o hemorragia vaginal.

Tromboembolismo (ver sección 4.4)

Tromboembolismo arterial: En los pacientes tratados con Avastin en todas las indicaciones, se
observó un aumento en la incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidentes
cerebrovasculares, infartos de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras reacciones
tromboembólicas arteriales.

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En los ensayos clínicos, la incidencia global de las reacciones tromboembólicas arteriales fue de hasta
un 3,8% en los brazos que incluyeron Avastin comparado con hasta el 1,7% en los brazos de
quimioterapia control. Se notificó desenlace mortal en el 0,8% de los pacientes tratados con Avastin
comparado con el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se notificaron accidentes
cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,3% de los pacientes
tratados con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 0,5% de los pacientes
tratados con quimioterapia sola. Se notificó infarto de miocardio en el 1,4% de los pacientes tratados
con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 0,7% de los pacientes tratados con
quimioterapia sola.

En un ensayo clínico para evaluar Avastin en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico,
AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el
tratamiento con irinotecan. En este ensayo se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en el
11% (11/100) de los pacientes comparado con el 5,8% (6/104) en el grupo de quimioterapia control.

Tromboembolismo venoso: La incidencia de reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos
clínicos fue similar en los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia
comparado con aquellos que recibieron sólo la quimioterapia control. Las reacciones tromboembólicas
venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientos
Definiciones médicas / Glosario
  1. ABSCESO, Se trata de una infección con mayor o menor colección de pus, localizada en cualquier punto del organismo.
  2. CANCER, Derivado de una palabra latina que significa cangrejo, este términodescribe la capacidad de extensión de los tumores malignos.
  3. RADIOTERAPIA, Es el método terapéutico que emplea los rayos X y otras formas deradiación para el tratamiento de los tumores.
  4. RECTO, Es la parte final, recta, del intestino grueso, y acaba en el ano.
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