Avandamet Tabletas

AVANDAMET

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Rosiglitazona y metformina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:
Maleato de rosiglitazona equivalente a de rosiglitazona	1 mg	2 mg	4 mg	2 mg	4 mg
Clorhidrato de metformina	500 mg	500 mg	500 mg	1,000 mg	1,000 mg
Excipiente, cbp	1 tableta	1 tableta	1 tableta	1 tableta	1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

AVANDAMET^® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente).

AVANDAMET^® se indica como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos.

AVANDAMET^® también se indica para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de rosiglitazona y metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia con metformina.

AVANDAMET^® también se indica para administrarse en combinación con alguna sulfonilurea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico.

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado del paciente diabético porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Antes de iniciar o escalar la dosis de la terapia del antidiabético oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se deben investigar y tratar las causas secundarias del control inadecuado de la glucemia; por ejemplo, una infección.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Descripción:La rosiglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona mejora el control glucémico a la vez que reduce los niveles de insulina circulante. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está química ni funcionalmente relacionado con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la ?-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (±) 5 [[4 [2 (metil 2 piridinilamino)etoxi]fenil]metil] 2,4 tiazolidinediona, (Z) 2 buteno-dioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (base libre, 357.44). La molécula tiene un único centro quiral y está presente como un racemato. Debido a su rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles.

La metformina (clorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucemiantes orales.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: AVANDAMET^® contiene dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2: rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas y metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores a la insulina que actúan principalmente mejorando la utilización periférica de glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente al disminuir la producción endógena de glucosa hepática.

La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina al mismo tiempo que reduce las concentraciones de insulina circulante. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente de la isoforma gamma del receptor activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR?). En los humanos, los receptores PPAR? se encuentran en los principales tejidos blanco claves para la acción de la insulina tales como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripción de los genes que responden a la insulina asociados con el control de la producción, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a los receptores PPAR? también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una característica común de la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2 en donde la hiperglucemia y/o el deterioro de la tolerancia a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y en ratas Zucker adiposas fa/fa.

En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por un aumento de la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. La expresión del transportador de glucosa regulado por la insulina GLUT-4 aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales con diabetes tipo 2 y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, ni a ambas cosas.

La actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona ha sido demostrada en varios modelos animales de diabetes tipo 2. Además, la rosiglitazona preserva la función de las células ? como ha sido demostrado por el incremento de masa de los islotes pancreáticos y del contenido de insulina, así como porque previene el desarrollo de la hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.

La metformina es un agente antihiperglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, al reducir la glucosa plasmática basal y postprandial. Su mecanismo de acción farmacológica es diferente al de otras clases de agentes antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 o en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, ver Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. En el tratamiento con metformina, la secreción de insulina permanece inalterada aunque los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día en realidad podrían disminuir.

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: En un estudio de bioequivalencia y proporcionalidad de las dosis de 4 mg/500 mg de AVANDAMET^®, tanto el componente rosiglitazona como el componente metformina fueron bioequivalentes a la coadministración de una tableta de 4 mg de rosiglitazona y una tableta de 500 mg de metformina en condiciones de ayuno (ver Tabla 1). En este estudio se demostró la proporcionalidad de las dosis de rosiglitazona en las formulaciones de combinación de 1 mg/500 mg y 4 mg/500 mg.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedios (DE) para rosiglitazona y metformina
Régimen	N	Parámetro farmacocinético
		ABC(0-inf) (ng·h/ml)	Cmáx. (ng/ml)	Tmáx.* (h)	T½ (h)
Rosiglitazona
A	25	1442 (324)	242 (70)	0.95 (0.48-2.47)	4.26 (1.18)
B	25	1398 (340)	254 (69)	0.57 (0.43-2.58)	3.95 (0.81)
C	24	349 (91)	63.0 (15.0)	0.57 (0.47-1.45)	3.87 (0.88)
Metformina
A	25	7116 (2096)	1106 (329)	2.97 (1.02-4.02)	3.46 (0.96)
B	25	7413 (1838)	1135 (253)	2.50 (1.03-3.98)	3.36 (0.54)
C	24	6945 (2045)	1080 (327)	2.97 (1.00-5.98)	3.35 (0.59)

* Se presenta la mediana y el rango para el Tmáx.

Claves de regímenes:

• Régimen A = AVANDAMET^® 4 mg/500 mg.
• Régimen B = tableta de 4 mg de rosiglitazona + tableta de 500 mg de metformina.
• Régimen C = AVANDAMET^® 1 mg/500 mg.

La administración de 4 mg/500 mg de AVANDAMET^® con alimentos no produjo cambios en la exposición total (área bajo la curva [ABC]) a la rosiglitazona o la metformina. Sin embargo, con ambos componentes hubo reducciones de la Cmáx., (22% para la rosiglitazona y 15% para la metformina, respectivamente) y un retardo en el Tmáx., de ambos componentes (1.5 horas para la rosiglitazona y 0.5 horas para la metformina, respectivamente). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos. La farmacocinética del componente rosiglitazona y el componente metformina de AVANDAMET^® cuando éste se toma con alimentos fueron semejantes a la farmacocinética de la rosiglitazona y la metformina cuando se administraron concomitantemente como tabletas separadas con alimentos.

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la administración de la dosis. La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona aumentan de una manera proporcional con la dosis en el intervalo terapéutico de dosis. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50 a 60%. Los estudios en los que se usaron dosis orales únicas de 500 y 1,500 mg, y 850 a 2,550 mg de metformina, indican que no hay proporcionalidad de las dosis al aumentar las dosis, lo cual se debe a una absorción más bien disminuida que a una alteración de su eliminación.

Distribución:

Rosiglitazona: El volumen oral (CV% por sus siglas en inglés) medio de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 lt., (30%), con base en un análisis farmacocinético poblacional. La rosiglitazona se fija en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de dosis orales únicas de 850 mg, promedió 654 ± 358 lt. La metformina se fija en grado insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y los esquemas de dosificación habituales de la metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estable de este fármaco se alcanzan en 24 a 48 horas y generalmente son < 1 µg/ml. Durante los estudios clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina no fueron mayores de 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo y eliminación:

Rosiglitazona: La rosiglitazona es metabolizada extensamente y excretada sin cambio en la orina. Las principales rutas metabólicas fueron N desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto precursor y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina que posee la rosiglitazona. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), y que la CYP2C9 contribuye como una ruta secundaria.

Después de la administración oral o intravenosa de [¹⁴C] rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis fue eliminado en la orina y las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con el carbono 14 varió de 103 a 158 horas.

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en 65% (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto que la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) produce sobre la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de 8 días de administración de rosiglitazona, la Cmáx., y ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en 18% (IC de 90%: 11 a 26%) y 15% (IC de 90%: 8 a 23%), respectivamente, cuando se compararon a las mismas dosis de metotrexato administrado en ausencia de rosiglitazona.

Metformina: Los estudios con dosis intravenosas únicas en sujetos normales demuestran que la metformina es excretada intacta en la orina y que no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los humanos) ni excreción biliar. La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la principal ruta de eliminación de la metformina es la secreción tubular. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido es eliminado por la ruta renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocítica podría ser un compartimento de distribución.

Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales mostró que la cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina en 50% (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Poblaciones de pacientes especiales:Las siguientes declaraciones se aplican a cualquiera de los 2 componentes de AVANDAMET^®.

Insuficiencia renal: En los sujetos con función renal disminuida (con base en la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y la depuración renal se reduce en proporción a la disminución de la depuración de creatinina.

Insuficiencia hepática: La depuración de la rosiglitazona libre después de la administración oral en los pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Clase B/C de Child Pugh) fue significativamente menor en comparación con el de los sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx., y el ABC0-inf de rosiglitazona libre aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la rosiglitazona en los pacientes con enfermedad hepática fue aproximadamente 2 horas mayor en comparación con la de los sujetos sanos.

No se han realizado estudios farmacocinéticos con metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: El análisis de los resultados de la farmacocinética en la población (n=716 < 65 años; n=331 ? 65 años), mostraron que la edad no afecta en forma significativa la farmacocinética de la rosiglitazona. Sin embargo, la información limitada obtenida de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugiere que la depuración plasmática total se reduce, la vida media se prolonga y la Cmáx., aumenta en comparación con los parámetros observados en sujetos sanos jóvenes. De acuerdo con estos datos, parece ser que el cambio de la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es explicado principalmente por el cambio de la función renal. El tratamiento con metformina y, por lo tanto, con AVANDAMET^® no debería iniciarse en los pacientes ? 80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está disminuida (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético en la población demostraron que la depuración oral promedio de la rosiglitazona en mujeres (n=405) fue aproximadamente 6% más bajo en comparación con el de los hombres con el mismo peso corporal (n=642). En los estudios de combinación de rosiglitazona y metformina, se demostró eficacia en la respuesta glucémica sin diferencias entre los sexos.

Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el sexo (hombres=19, mujeres=16). De igual manera, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de las tabletas de metformina fue similar en los hombres y las mujeres.

Raza: Los resultados de un estudio farmacocinético poblacional en el que se incluyeron sujetos blancos, negros y otros orígenes étnicos, indican que la raza no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de la rosiglitazona.

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en los blancos (n=249), negros (n=51) e hispanos (n=24).

Pacientes pediátricos: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la rosiglitazona provenientes de los estudios clínicos en sujetos pediátricos.

Estudios clínicos:

AVANDAMET^®: En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 32 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDAMET^® como terapia de primera línea, se administró a los sujetos participantes: AVANDAMET^® (155 sujetos); metformina (154 sujetos) o rosiglitazona (159 sujetos). Para ajustar la dosificación del fármaco del estudio, se tomó un objetivo glucémico de ? 6.1 mmol/lt., hasta alcanzar las dosis máximas de 8 mg/2000 mg, 2000 mg y 8 mg de AVANDAMET^®, metformina y rosiglitazona, respectivamente. En los pacientes tratados con AVANDAMET^®, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en las concentraciones de HbA1c (cambio de -2.3% en las concentraciones de HbA1c, a partir de la línea basal, p 180 mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en 32% en comparación con la metformina y en 63% comparada contra la glibenclamida (ver figura 1).

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la insuficiencia de la monoterapia

A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparación con la metformina (diferencia de -9.8 mg/dl entre tratamientos, p < 0.0001) y en comparación con la glibenclamida (diferencia de -17.4 mg/dl entre tratamientos, p < 0.0001) (ver figura 2).

Figura 2. Glucosa plasmática en ayunas a través del tiempo

A los 4 años, la reducción media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona, comparada contra la metformina (-0.13%, p=0.0019) y comparada contra la glibenclamida (-0.42%, p 110 µmol/lt., en las mujeres).

El inicio de un tratamiento con AVANDAMET^® (al igual que con otros regímenes de combinaci