Acenocumarol Tabletas

ACENOCUMAROL

TABLETAS

CBMSS 0624

Prevención y tratamiento de las enfermedades tromboembólicas

FARMACIAS DEL AHORRO

Indicaciones terapeuticas:

Anticoagulante oral: Tratamiento y prevención de enfermedades tromboembólicas.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida a acenocumarol y derivados de la cumarina o a los excipientes. Embarazo. En pacientes incapaces de cooperar y/o que no están supervisados (por ejemplo, pacientes de edad avanzada sin supervisión, alcohólicos y pacientes con trastornos psiquiátricos).

Acenocumarol está contraindicado en condiciones donde el riesgo de hemorragia es mayor que el posible clínico, por ejemplo:

• Diátesis hemorrágica o discrasia sanguínea hemorrágica. Antes o después de una intervención quirúrgica del sistema nervioso central, así como cirugía oftalmológica y operaciones traumatizantes que involucren una gran exposición de tejidos. Ulcera péptica o hemorragia en el tracto gastrointestinal, tracto urogenital, o sistema respiratorio, así como hemorragia vascular cerebral, pericarditis aguda, derrame pericárdico y endocarditis infecciosa. Hipertensión severa, enfermedad hepática o renal severa. También está contraindicado en presencia de actividad fibrinolítica incrementada, como la observada después de las operaciones de pulmón, próstata, útero, etcétera.

Precauciones generales:

Debe efectuarse una estricta supervisión médica en los casos en que las condiciones o enfermedades pueden reducir la unión de acenocumarol a proteínas, por ejemplo: tirotoxicosis, tumores, enfermedades renales, infecciones e inflamación. Debe ponerse particular atención a los pacientes con disfunción hepática, ya que la síntesis de los factores de la coagulación también puede estar deteriorada o puede haber una disfunción plaquetaria subyacente. Los trastornos que afectan la absorción gastrointestinal pueden alterar el efecto anticoagulante del acenocumarol.

En casos de insuficiencia cardiaca severa debe de adoptarse un esquema de dosificación muy cauteloso, debido a la activación o la ?-carboxilación de los factores de coagulación puede reducirse en presencia de congestión hepática. Sin embargo, con la corrección de la congestión hepática, puede ser necesario elevar la dosis. Debe tenerse precaución en pacientes con sospecha o conocimiento de deficiencia de proteína C o deficiencia de proteína S (por ejemplo, sangrado anormal después de una lesión).

En adultos mayores, la administración de medicamentos anticoagulantes debe vigilarse con especial cuidado. Durante el tratamiento con anticoagulantes, las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas y deben evitarse; las inyecciones subcutáneas e intravenosas, no llevan dichas complicaciones. Debe tenerse cuidado especial cuando se requiere acortar el tiempo de protrombina (TP/INR) para diagnóstico o intervenciones terapéuticas (por ejemplo, angiografía, punción lumbar, cirugía menor, extracciones dentales, etcétera).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Acenocumarol, como otros derivados de la cumarina, puede estar asociado con malformaciones congénitas del embrión; por esta razón, está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil y con potencial embarazo deben tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento con este fármaco.

Acenocumarol pasa a la leche materna de las madres que amamantan, pero en cantidades tan pequeñas que no son de esperarse efectos indeseables en el lactante. La decisión de la lactancia debe ser cuidadosamente evaluada y debe incluir pruebas de coagulación y evaluación del estado vitamina K en los lactantes, antes de recomendar la alimentación al seno materno. Las mujeres que están amamantando y bajo tratamiento de acenocumarol deben ser cuidadosamente vigiladas para asegurar que los valores de TP/INR no son excedidos. Durante la lactancia, debe administrarse al lactante 1 mg de vitamina K1 por semana como profiláctico.

Reacciones secundarias y adversas:

Frecuencia estimada: Muy común (> = 1/10); común (> = 1/100, < 1/10); poco común (> = 1/1,000, < 1/100); raro (> = 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Hemorragia: La hemorragia en diversos órganos es una reacción adversa común asociada con acenocumarol y su ocurrencia está relacionada con la dosis del fármaco, la edad del paciente y la naturaleza de la enfermedad subyacente (pero no de la duración del tratamiento).

• Trastornos en el sistema inmune: Raros: Reacciones alérgicas (por ejemplo, urticaria, exantema).
• Trastornos vasculares: Muy raros: Vasculitis.
• Trastornos gastrointestinales: Raro: Pérdida del apetito, náuseas, vómito.
• Trastornos hepatobiliares: Muy raro: Daño hepático.
• Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Raro: Alopecia. Muy raro: Necrólisis epidérmica hemorrágica (usualmente asociada con deficiencia congénita de proteína C o su defector, la proteína S).

Acenocumarol no tiene influencia conocida en la habilidad para manejar u operar maquinaria. No obstante, debe recomendarse al paciente que lleve consigo algún documento en el que se identifique que presenta problemas de coagulación, en caso de posible lesión y sangrado.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Hay muchas interacciones posibles entre las cumarinas y otros fármacos.

Los mecanismos de estas interacciones incluyen trastornos de la absorción, inhibición o inducción del sistema metabólico de enzimas (principalmente CYP2C9) y disponibilidad reducida de vitamina K necesaria para la ?-carboxilación de los factores del complejo de protrombina. Es importante resaltar que algunos fármacos pueden interactuar por más de un mecanismo de acción. Cualquier forma de terapia puede involucrar el riesgo de una interacción aunque no todas las interacciones son significativas. Por esto es importante la supervisión cuidadosa y deben realizarse pruebas de coagulación frecuentes (por ejemplo, dos veces por semana), cuando se prescriba de inicio cualquier fármaco en combinación con acenocumarol o se decida suspender un fármaco administrado concomitantemente.

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto anticoagulante de acenocumarol y/o alterar la hemostasia y por tanto incrementar el riesgo de hemorragia:

• Heparina, inhibidores de la agregación plaquetaria como ácido salicílico y sus derivados (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, ácido paraaminosalicílico, diflunisal), fenilbutazona u otros derivados de la pirazolona (sulfinpirozona), así como otros antiinflamatorios no esteroideos incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (por ejemplo, celecoxib) y también altas dosis intravenosas de metilprednisolona. No se recomienda el uso de acenocumarol junto con estas sustancias, pero cuando es inevitable su prescripción en combinación con otros fármacos, deben llevarse a cabo pruebas de coagulación con más frecuencia.

Otros agentes que pueden potencializar el efecto anticoagulante de acenocumarol son:

• Alopurinol, esteroides anabólicos, andrógenos, agentes antiarrítmicos, (por ejemplo, amiodarona, quinidina), antibióticos (por ejemplo, amoxicilina, cefalosporinas de 2ª y 3ª generación, cloranfenicol, eritromicina, fluoroquinolonas, neomicina y tetraciclinas), cimetidina, disulfiram, ácido etacrínico, fibratos (ácido clofíbrico), glucagón, derivados del imidazol (por ejemplo, metronidazol y, aún cuando es administrado localmente, miconazol), paracetamol (acetaminofén), inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (por ejemplo, citaloprim, fluoxetina, sertralina), estatinas (por ejemplo, fluvastatina, atorvastatina, simvastatina), sulfonamidas incluyendo clotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetroprima), sulfonilureas (como tolbutamida y clorpropamida), hormonas tiroideas (incluyendo dextrotiroxina), tamoxifeno y tramadol.

Los siguientes fármacos pueden disminuir el efecto anticoagulante del acenocumarol:

• Aminoglutetimida, fármacos antineoplásicos (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbitúricos (por ejemplo, fenobarbital), carbamazepina, colestiramina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir), griseofulvina, anticonceptivos orales, rifampicina y hierba de San juan (Hypericum perforatum) (esta interacción ha sido descrita con warfarina y fenprocumon y no puede ser descartada para acenocumarol). También se ha reportado que los corticosteroides como metilprednisolona y prednisona disminuyen el efecto anticoagulante de los derivados de la cumarina. Los inductores del CYP2C19 y CYP3A4 pueden disminuir el efecto anticoagulante de los derivados de acenocumarol, mientras los inhibidores de CYP2C9 pueden potencializa su efecto anticoagulante.

Debido a que no puede predecirse la severidad o los primeros signos de interacciones, los pacientes que toman acenocumarol, especialmente si sufren disfunción hepática, deben limitar su ingestión de alcohol.

Efectos de acenocumarol en otros fármacos: Durante el tratamiento concomitante con derivados de hidantoína (como fenitoína) puede incrementarse la concentración plasmática de hidantoína. Acenocumarol puede potencializar los efectos hipoglicemicos de los derivados de la sulfonilurea.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Toxicidad: Después de una dosis única (aguda) por vía oral y/o intravenosa, acenocumarol demostró baja incidencia de toxicidad en ratones, ratas y conejos; se observó toxicidad moderada en perros. En estudios con dosis repetidas, se encontró que el hígado es el órgano principal de los derivados de la cumarina, incluyendo acenocumarol. La administración de estas sustancias a dosis farmacológicamente excesivas puede causar hemorragias.

Toxicidad en la reproducción y teratogenicidad: A la fecha no se han realizado experimentos con acenocumarol en animales. Sin embargo, la interferencia placentaria y transplacentaria con los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, puede dar lugar a anomalías embrionarias o fetales y a hemorragias neonatales tanto en animales como en humanos.

Mutagenicidad: A partir de investigaciones en sistemas celulares bacterianos y de mamíferos in vitro, incluyendo un ensayo de reparación del ADN en hepatocitos de ratones, puede concluirse que acenocumarol y/o sus metabolitos no ejercieron ningún efecto mutagénico. Un estudio in vitro en linfocitos humanos ha demostrado una leve actividad mutagénica; no obstante, en este experimento las concentraciones efectivas de acenocumarol, ? 188 y ? 250 µg/ml (con y sin activación metabólica, respectivamente), fueron de 500 a 1,000 veces más elevadas que las concentraciones determinadas en el plasma humano después de la administración de acenocumarol.

Carcinogenicidad: No se realizó ningún estudio de exposición/tiempo de vida con acenocumarol en animales. La cumarina, en dosis que exceden claramente la dosis máxima tolerada (DMT), indujo un incremento en la incidencia de tumores en hígado en ratas, sin impacto de la sobrevida; ninguno de estos hallazgos se registró en ratones. La inducción con anticoagulantes de la clase de la cumarina del hepatoma observado en ratas, probablemente no indica un riesgo carcinogénico aumentado en humanos, entendiéndose que la hepatoxicidad de cumarina y sus derivados en ratas, está asociada con la inducción enzimática y metabólica de la cumarina y/o sus metabolitos, peculiar para esta especie de roedores.

Dosis y via de administracion:

Oral.

Recomendaciones generales: La sensibilidad a los anticoagulantes es diferente de paciente en paciente y puede variar en el curso del tratamiento. Por lo tanto, es esencial efectuar pruebas regulares de tiempo de protrombina (TP)/índice internacional normalizado (INR) y ajustar la dosis en el paciente. Si esto no es asequible, deberá evitarse la administración de acenocumarol en lo posible. La dosis diaria debe ser prescrita como dosis única y siempre deberá ser tomada a la misma hora del día.

Dosis inicial: La dosis de acenocumarol debe ajustarse a las necesidades del paciente.

La dosis inicial para una persona de peso normal es entre 2 a 4 mg/día sin la administración de una dosis de carga, si el valor de TP/INR antes de iniciar el tratamiento está dentro del rango normal. El tratamiento se puede iniciar con un régimen de dosis de carga, usualmente de 6 mg el primer día seguido de 4 mg el segundo día. Si el valor de TP/INR es anormal, el tratamiento debe iniciarse con precaución. Los pacientes de edad avanzada, pacientes con enfermedad hepática o falla cardiaca severa con congestión hepática o pacientes con malnutrición, pueden requerís dosis menores durante el inicio del tratamiento y mantenimiento.

Terapia de mantenimiento y pruebas de coagulación: La dosis de mantenimiento varía de paciente a paciente y su adaptabilidad debe ser verificada individualmente con base en los valores del TP/INR. Los valores TP/INR deben ser verificados a intervalos regulares, por ejemplo, una vez al mes como mínimo. El tiempo de protrombina, que refleja la reducción de los factores de coagulación VII, X y II dependientes de vitamina K, es a su vez dependiente de la respuesta del tiempo de tromboplastina usado para las pruebas de TP. La respuesta de la tromboplastina local comparada con las preparaciones de referencia de la Organización mundial de la Salud, es reflejada por su índice de sensibilidad internacional (ISI). El Índice Internacional Normalizado –INR-, fue introducido con el propósito de estandarizar el TP. El INR es la proporción de TP plasmática en el paciente anticoagulado con relación a la TP plasmática normal usando la misma prueba de tromboplastina en el mismo sistema aumentado al poder de un valor definido en el ISI.

La dosis de mantenimiento generalmente se encuentra entre 1 y 8 mg al día dependiendo del paciente, la enfermedad existente, la indicación clínica y la intensidad de la coagulación deseada. Dependiendo de la indicación clínica, la intensidad óptima de anticoagulación o rango terapéutico para ser puesto como objetivo, se encuentra entre valores de INR 2.0 y 3.5. Valores mayores de INR pueden ser requeridos en casos individuales.

Tabla 1
Indicación	INR recomendado
Indicación	INR Recomendado
Profilaxis y tratamiento de tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar)	2.0 a 3.0
Fibrilación auricular	2.0 a 3.0
Posterior a infarto del miocardio (con incremento del riesgo de complicaciones tromboembólicas)	2.0 a 3.0
Válvulas cardiacas bioprotésicas	2.0 a 3.0
Válvulas cardiacas mecánicas	2.0 a 3.5

El tratamiento con acenocumarol puede ser discontinuado sin necesidad de reducirse gradualmente. Se ha encontrado, sin embargo, que en casos extremadamente raros y en ciertos pacientes de alto riesgo (por ejemplo, después de un infarto del miocardio) puede ocurrir “hipercoagulación de rebote”. En estos pacientes, la suspensión del tratamiento anticoagulante debe ser gradual.

Olvido de una dosis: El efecto anticoagulante de acenocumarol persiste más de 24 horas. Si el paciente olvida tomar la dosis prescrita a la hora programada, la dosis debe ser tomarse lo más pronto posible en el mismo día. El paciente no debe tomar el doble de la dosis si olvidó tomar la del día anterior y debe contactar a su médico.

Conversión de terapia con heparina: En situaciones clínicas que requieren anticoagulación rápida, es preferible el tratamiento inicial con heparina debido a que el efecto anticoagulante de acenocumarol es más lento. La conversión a acenocumarol puede comenzar concomitantemente con la terapia heparínica o puede ser retrasada dependiendo de la situación clínica. Para asegurar la anticoagulación continua, se recomienda seguir la terapia con la dosis completa de heparina hasta que acenocumarol haya producido la respuesta deseada y estable según se haya determinado por TP/INR. La anticoagulación deberá vigilarse cuidadosamente durante la fase de transición.

Tratamiento durante procedimientos dentales o quirúrgicos: Los pacientes tratados con acenocumarol que son sometidos a procedimientos quirúrgicos o invasivos, requieren vigilancia cercana de su estado de coagulación. Bajo ciertas circunstancias, por ejemplo, cuando el sitio de operación es limitado y accesible para permitir un uso efectivo de los procedimientos locales para hemostasia, pueden efectuarse procedimientos dentales y quirúrgicos menores durante la anticoagulación continua, sin riesgo de hemorragia. La decisión de discontinuar acenocumarol, aun por un periodo corto, deberá evaluar cuidadosamente el riesgo individual y los beneficios. La introducción del tratamiento anticoagulante, por ejemplo, con heparina, deberá estar basada en la verificación cuidadosa de los riesgos esperados de tromboembolismo y sangrado.

Uso en niños: La experiencia con anticoagulantes en niños, incluyendo acenocumarol, permanece limitada. Se recomienda precaución y una vigilancia más frecuente del tiempo de protrombina y del INR.

Uso en adultos mayores: Los pacientes adultos mayores pueden requerir dosis iniciales y de mantenimiento menores; los pacientes adultos mayores tratados con terapia anticoagulante deben ser supervisados con especial cuidado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Mientras que las dosis únicas, aun si son muy grandes, generalmente no han demostrado ser peligrosas, las manifestaciones clínicas de sobredosis se pueden establecer durante un uso prolongado de dosis diarias mayores de lo que es necesario para el tratamiento.

Señales y síntomas: El resultado y severidad de los síntomas son dependientes de la sensibilidad del individuo a los anticoagulantes orales, la severidad de la sobredosis y la duración del tratamiento. El sangrado es señal principal de sobredosificación con fármacos anticoagulantes orales. Los síntomas más frecuentes observados son: sangrado cutáneo (80%), hematuria (52%), hematomas, sangrado gastrointestinal, hematemesis, sangrado uterino, epistaxis, sangrado gingival y sangrado dentro de las articulaciones.

Tratamiento: La necesidad o la posibilidad, de tratamiento con jarabe de ipecacuana, lavado gástrico adicional o la administración de carbón activado y colestiramina es controversial. Los beneficios de estos tratamientos deben ser balanceados contra el riesgo de sangrado de cada paciente. Si el paciente no ha estado recibiendo anticoagulantes previamente y presenta sobredosis dentro de una hora de la ingestión, no está obnubilado, comatoso o convulsionando y no tiene evidencia de sangrado en ningún lado, puede intentarse la emesis con jarabe de ipecacuana y lavado gástrico con sonda orogástrica de diámetro ancho; el lavado gástrico también puede provocar sangrado. Después del lavado gástrico, puede administrarse carbón activado. En pacientes que ya estaban anticoagulados, no debe inducirse la emesis

La inversión de la anticoagulación por medio de vitamina K puede ser peligrosa para pacientes que requieren anticoagulaciones constantes (por ejemplo, para válvulas cardiacas). Colestiramina puede incrementar marcadamente la eliminación del fármaco inhibiendo la circulación heterohepática.

Medidas de emergencia y de apoyo: En situaciones de emergencia por hemorragia severa, los factores de la coagulación pueden regresarse a la normalidad administrando sangre completa fresca o plasma fresco congelado, concentrado del complejo o factor VIIa recombinante suplementado con vitamina K1.

Antídoto: Vitamina K1 (fitomenadiona) puede antagonizar el efecto inhibitorio de acenocumarol sobre la ?-carboxilación hepática de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, dentro de tres a cinco horas. En el caso de hemorragias clínicamente insignificantes, como un sangrado nasal escaso o pequeños hematomas aislados, frecuentemente puede ser suficiente una reducción temporal de la dosis de acenocumarol. En casos de hemorragia moderada, administrar de 2 a 5 mg de vitamina K1 por vía oral; si hay evidencia de anticoagulación significativa, de 5 a 10 mg de vitamina K1 muy lentamente por vía IV (a una velocidad que no exceda 1 mg/minuto).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar seco.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Presentaciones:

Laboratorio	Forma farmacéutica	Presentación
FARMACIAS DEL AHORRO	Tabletas 400 mg	20 tabletas