DIURETICOS y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDICOS

EFECTO PREVISIBLE

Posible pérdida de los efectos diurético y antihipertensivo. En ocasiones podría aparecer disminución de la
funcionalidad renal.

IMPORTANCIA CLÍNICA

La interacción tiene una significación clínica demostrada, aunque su intensidad depende del consumo de sodio por parte
del paciente, con una reducción del efecto diurético más intensa en los pacientes sometidos a dietas hiposódicas, y
del AINE estudiado. Parece ser especialmente importante para AINE inespecíficos como la indometacina, mientras que
hay una información más limitada con otros como el diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, ketorolaco, naproxeno o
piroxicam. En estos últimos, la interacción parecía ser especialmente frecuente en pacientes con cirrosis hepática o
insuficiencia cardíaca. Por su parte, parece poco importante para AINE como azapropazona, ketoprofeno, meloxicam,
metamizol, sulindaco (a excepción de con bumetanida) o tenoxicam, aunque no se puede descartar totalmente. Se
barajan distintas hipótesis para explicar esta variabilidad, como una posible selectividad por la COX-2 o por la
ciclooxigenasa extrarrenal. Se recomienda evitar la asociación de diuréticos con indometacina, sustituyendo ésta por
fármacos como el ibuprofeno. Se recomienda controlar periódicamente la presión arterial en pacientes que reciban un
AINE con diuréticos.

MECANISMO DE INTERACCIÓN

Los antiinflamatorios no esteroídicos son inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, por lo que reducen, a nivel de
médula renal, la liberación de prostaglandinas A y E, las cuales tienen un poderoso efecto vasodilatador sobre las
arteriolas. Por contra, los diuréticos basan en buena parte su acción en el efecto de las prostaglandinas a nivel
renal.

EVIDENCIAS CLÍNICAS

1. En un estudio sobre 4 voluntarios sanos y 6 pacientes con hipertensión esencial, la administración de furosemida sola
(80 mg/8 horas) redujo la presión sanguínea en 13 mm de Hg (en términos medios). Sin embargo, cuando se sumó a la
terapia un tratamiento con indometacina (50 mg/6 horas), la presión sanguínea volvió a elevarse hasta los mismos
valores existentes antes del tratamiento con furosemida. Asimismo, la excreción urinaria de ión sodio se redujo en
proporción elevada. 2. En un estudio sobre 7 sujetos sanos, se les administró furosemida sola, flurbiprofeno sólo o
una asociación de furosemida con flurbiprofeno. El flurbiprofeno sólo (100 mg, oral) redujo el aclaramiento osmolar
en un 29%. La furosemida oral (40 mg) lo aumentó en un 120%, y en forma intravenosa (20 mg) en un 140%. Sin embargo,
la asociación de flurbiprofeno y furosemida oral, tan sólo elevó el aclaramiento osmolar en un 19%, mientras que con
la furosemida intravenosa lo hizo en un 70%. En otro sujeto, la acción de la furosemida fue también antagonizada por
ibuprofeno, indometacina, naproxeno y ácido acetilsalicílico. Asimismo, el ibuprofeno también suprimió el efecto
diurético de la bendroflumetiazida y de la bumetanida. 3. En tres pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva,
se registró falta de respuesta terapéutica a un tratamiento con furosemida, tras el inicio de una terapia con
ibuprofeno (400 mg/8 horas) o de naproxeno. 4. Un grupo de 21 pacientes cirróticos con ascitis fue dividido en tres
subgrupos, los cuales recibieron acetilsalicilato de lisina (450 mg, iv), furosemida (40 mg iv) o una combinación de
ambos fármacos. En 6 de los 8 pacientes que habían recibido el acetilsalicilato de lisina sólo, se observó una
reducción marcada (aunque reversible) del flujo renal y de la velocidad de filtración glomerular. Por contra, estos
valores fueron aumentados cuando se administró la furosemida sola, dando lugar a un marcado efecto diurético. La
administración conjunta de ambos fármacos suprimió los efectos hemodinámicos de la furosemida, reduciéndose muy
significativamente su efecto diurético. Por otro lado, la aparición de signos de insuficiencia renal producidos por
el acetilsalicilato de lisina fueron abolidos por la furosemida. 5. En un estudio sobre diez sujetos sanos, se
administró en diferentes momentos dosis orales únicas de placebo, furosemida (50 mg), flurbiprofeno (100 mg) o
furosemida (80 mg) más flurbiprofeno (100 mg). Comparado con el placebo, el flurbiprofeno provocó una leve pero
significativa retención de fluidos, sodio y potasio. La adición de flurbiprofeno provocó una reducción del 15 % del
volumen de orina, en un período de 7 horas, aunque este valor no fue estadísticamente significativo. 6. En un
estudio realizado sobre 7 sujetos tratados con piretanida, se les administró indometacina, piroxicam o un placebo.
Se observó que la indometacina reducía la excreción de sodio en un 35%, mientras que no era afectada
significativamente por el piroxicam (en relación al efecto del placebo). 7. En un estudio cruzado, a doble-ciego y
controlado con placebo, sobre 12 sujetos sanos, se les administraron 4 dosis orales de 30 mg de ketorolaco o
placebo, 30 minutos antes de una dosis iv de 40 mg de furosemida. La excreción de agua y electrolitos fue netamente
inferior en presencia de ketorolaco. 8. En un estudio realizado sobre 12 pacientes sanos, el diflunisal interaccionó
con furosemida del mismo modo que la indometacina. La excreción de sodio se redujo en un 59%. 9. En un estudio
realizado sobre pacientes con insuficiencia cardíaca y cirrosis, tratados con furosemida, se registró tras la
administración de diflunisal (500-700 mg/24 horas) un descenso en la excreción de sodio (36%) y de potasio (47%).
10. En un estudio realizado sobre 8 voluntarios sanos, se registró una disminución del 18% en el efecto diurético de
bumetanida (1 mg) tras la administración de ácido acetilsalicílico (640 mg/6 horas). 11. En un estudio realizado
sobre pacientes con insuficiencia cardíaca y cirrosis, se registró que la administración de diclofenaco (150 mg/24
horas) produjo una disminución del 38% en la excreción de sodio inducida por furosemida. 12. En un estudio realizado
sobre 12 voluntarios sanos, se registró que la administración de lornoxicam (4 mg) produjo una disminución de los
efectos diuréticos de furosemida. 13. Se describe un caso clínico de posible interacción en el que una paciente de
96 años con insuficiencia cardíaca congestiva no respondió adecuadamente a un tratamiento con furosemida, hasta que
las dosis de piroxicam que estaban siendo administradas de forma conjunta no se redujeron de 20 a 10 mg/24 horas.
14. Se describe un estudio en el que la administración de nimesulida (200 mg/12h) durante 5 días, provocó un
descenso del área bajo curva de furosemida en un 25%. 15. En un estudio realizado sobre 12 sujetos sanos a los que
se administró furosemida (40 mg), se registró que tras la administración de ketoprofeno (100 mg) se redujo la
cantidad de orina a las 6 horas en 67 ml, mientras que a las 24 horas la reducción fue de 651 ml. No se observaron,
por contra, diferencias significativas tras cinco días de tratamiento. 16. En un estudio realizado sobre pacientes
con cirrosis y ascitis a los que se administró sulindaco (150 mg), se registró una disminución del efecto diurético
(volumen, sodio, potasio) de furosemida (80 mg iv) en un 75%, 84% y 42%, respectivamente. 17. En un estudio sobre 9
sujetos sanos, se les administró 200 mg/12 horas de sulindac por vía oral, durante un total de 5 días. Además, se
les administró una única dosis diaria de 1 mg de bumetanida. En los sujetos pretratados con sulindac, se apreció una
significativamente menor excreción de sodio (93,6 frente a 123 mEq/h., -24%), así como una menor capacidad de
filtración glomerular renal (1028 frente a 1308 ml/h, -21%). 18. En ensayos realizados en perros se ha observado que
la indometacina es capaz de reducir el efecto diurético de la torasemida cuando el animal recibe una dieta pobre en
sodio (50 mEq/día), mientras que cuando el aporte de sodio es alto (150 mEq/día) el efecto es poco significativo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Patak RV. Antagonism of the effects of furosemide by indomethacin in normal and hypertensive man. Prostaglandins, 1975; 10: 649-59. 2. Rawles JM. Antagonism between non-steroidal anti-inflammatory drugs and diuretics. Scott Med J, 1982; 27: 37-40. 3. Laiwah AC. Antagonistic effect of non-steroidal anti-inflammaoty drugs on frusemide-induced diuresis in cardiac failure. BMJ, 1981; 283: 714. 4. Planas R. Gastroenterology 1983;84:247. 5. Symmons DPM. The effect of flurbiprofen on the responses to frusemide in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1983; 21(7): 350-4. 6. Dixey JJ. Clin Pharmacol Ther 1988;44:531-9. 7. Shah J. PK-PD interaction of ketorolac and furosemide in healthy volunteers in a normovolemic state. Clin Pharmacol Ther, 1994; 55: 198. 8. Favre L. Clin Sci 1983;64:407-15. 9. Jean G. Clin Ther 1983;105:471-5. 10. Kaufman J. Bumetanide-induced diuresis and natriuresis: effect of prostaglandin synthetase inhibition. J Clin Pharmacol, 1981; 21: 663-7. 11. Jean G. Interazioni tra terapia diuretica e farmaci antiinflammatori non steroidei. Clin Ter, 1983; 105: 471-5. 12. Ravic M. Clinical pharmacological studies of some possible interactions of lornoxicam with other drugs. Postgrad Med J, 1990; 66 (Suppl4): S30-4. 13. Baker DE. Piroxicam-furosemide drug interaction. Drug Intell Clin Pharm, 1988; 22: 505-6. 14. Steinhäuslin F, Munafo A, Buclin T, et al. Renal effects of nimesulide in furosemide-treated subjects. Drugs 1993;46(Suppl1):257-62. 15. Li Kam Wa TC. Interaction of ketoprofen and frusemide in man. Postgrad Med, 1991; 67: 655-8. 16. Kronborg I. Sulindac and indomethacin suppress the diuretic action of furosemide in patients with cirrhosis and ascites: evidence that sulindac affects renal prostaglandins. Am J Kidney Dis, 1985; 6(4): 217-21. 17. Skinner MH. Sulindac inhibits bumetanide-induced sodium and water excretion. Clin Pharmacol Ther, 1987; 42(5): 542-6. 18. Herchuelz A. Interaction between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and loop diuretics: modulation by sodium balance. J Pharmacol Exp Ther, 1989; 248(3): 11