Composición:
Cada comprimido para uso oral contiene 10 mg de adefovir dipivoxilo.
Lista de excipientes:
Almidón Pregelatinizado; Croscaramelosa Sódica; Lactosa Monohidratada; Talco y Estearato de Magnesio.
Descripción:
Forma farmacéutica:
Adefovir dipivoxilo, comprimidos de 10 mg, son comprimidos de color blanco a blanquecino, redondos, planos, con borde
biselado, con la inscripción “GS KNU” en una cara y nada en la otra cara.
Contraindicaciones:
El adefovir dipivoxilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al adefovir
dipivoxilo, o a cualquiera de los excipientes contenidos en los comprimidos de adefovir dipivoxilo.
Propiedades:
Propiedades farmacodinámicas:
Mecanismo de Acción: El adefovir dipivoxilo es un profármaco oral del adefovir, un nucleótido fosfonato acíclico
análogo del monofosfato de adenosina, el cual es transportado activamente al interior de las células de los
mamíferos, donde se convierte, por acción de las enzimas del huésped, en difosfato de adefovir. El difosfato de
adefovir inhibe las polimerasas virales compitiendo por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de
desoxiadenosina) y, después incorporarse en el ADN viral, causa la terminación de la cadena del ADN. El difosfato
de adefovir inhibe selectivamente las polimerasas del ADN del VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que
las necesarias para inhibir las polimerasas, a , ß y g de ADN humano, respectivamente. El difosfato de adefovir
tiene una vida media intracelular de 12 a 36 horas en los linfocitos activados y en reposo. Efectos
Farmacodinámicos: El adefovir es activo contra hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las formas comunes de VHB
resistentes a la lamivudina (L528M, M552I, M552V, L528M/M552V), mutaciones asociadas con famciclovir (V521L,
P525L, L528M, TS532S o V555I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la
hepatitis B (T476N y W501Q), y en modelos
de animales in vivo de VHB. Dos mutaciones (rtN236T y rt181V) en el dominio de la transcriptasa inversa de VHB han
demostrado estar asociadas con resistencia al adefovir. En estudios realizados in vitro, la mutación rtN236T
confirió una reducción en la sensibilidad al adefovir de 4 a 14 veces, mientras que la mutación ttA181V confirió
una reducción en la sensibilidad al adefovir de 2.5 a 4.2 veces. En estudios realizados in vitro, la mutación
rtN236T confirió una reducción en la sensibilidad a la lamivudina de 2 a 3 veces, mientras que la mutación rtA181V
confirió una reducción en la sensibilidad a la lamivudina de 1 a 14 veces. La resistencia al adefovir es capaz de
ocasionar rebote de la carga viral la cual podría ocasionar una exacerbación de la
hepatitis B y, en el contexto de una
función hepática disminuida, podría ocasionar una descompensación hepática y un posible resultado mortal. En
pacientes con evidencias de resistencia a la lamivudina (rtL180M, rtA181T, y/o rtM2041/V) o con exposición previa
a la lamivudina, el adefovir dipivoxilo deberá ser utilizado en combinación con lamivudina, no como monoterapia de
adefovir dipivoxilo a fin de reducir el riesgo de desarrollar resistencia al adefovir. Con la finalidad de reducir
el riesgo de resistencia en pacientes que reciben monoterapia con adefovir dipivoxilo, se deberá contemplar una
modificación terapéutica si las concentraciones de ADN de VHB permanecen por encima de 1000 copias/mL.
Propiedades Farmacocinéticas:
Absorción: El adefovir dipivoxilo es un profármaco dipivaloiloximetil éster del ingrediente activo adefovir. La
biodisponibilidad oral del adefovir, a partir de 10 mg de adefovir dipivoxilo, es de 59%. Después de la
administración oral de una dosis simple de 10 mg a pacientes con
hepatitis B crónica, la concentración
mediana (intervalo) máxima (Cmáx) en el suero se alcanzó después de 1.75 h (0.58-4.0 h). Los valores de la mediana
de Cmáx y ABC 0- fueron de 16.70 (9.66-30.56) ng/mL y 204.40 (109.75-356.05) ng·h/mL, respectivamente. La
coadministración de 10 mg de adefovir dipivoxilo con alimentos no afectó la exposición sistémica al adefovir.
Distribución: Los estudios preclínicos muestran que después de la administración oral de adefovir dipivoxilo, el
adefovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, con las concentraciones más altas en el riñón, hígado y
tejidos intestinales. La unión in vitro del adefovir a las proteínas del suero o del plasma humano es £ 4 %,
respectivamente, en el intervalo de concentración de adefovir de 0.1 a 25 µg/mL. El volumen de distribución en el
estado estacionario después de la administración intravenosa de 1.0 mg o 3.0 mg/kg/día, es de 392 ± 75 y 352 ± 9
mL/kg, respectivamente. Metabolismo: Después de la administración oral, el adefovir dipivoxilo se convierte
rápidamente en adefovir. A concentraciones sustancialmente más altas (> 4000 veces) que las observadas in vivo, el
adefovir no inhibió ninguna de las isoformas de CYP450 humano: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El
adefovir no es un sustrato de estas enzimas. Con base en los resultados de estos experimentos realizados in vitro
y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial para las interacciones mediadas por el CYP450 que
involucren al adefovir con otros medicamentos es bajo. Eliminación: El adefovir se excreta renalmente por una
combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de la administración repetida de 10 mg de
adefovir dipivoxilo, 45% de la dosis se recupera en la orina como adefovir, durante 24 horas. Las concentraciones
plasmáticas de adefovir declinaron en forma biexponencial, con una vida media de eliminación terminal mediana de
7.22 h (4.72-10.70 h). Linealidad/no-linealidad:d: La farmacocinética del adefovir es proporcional a la dosis, en
un intervalo de dosis de adefovir dipivoxilo de 10 a 60 mg, y no es influenciada por la dosificación repetida.
Poblaciones especiales de pacientes:
Sexo: La farmacocinética del adefovir fue similar en pacientes varones y mujeres. Ancianos: No se han realizado
estudios farmacocinéticos en ancianos. Niños: No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños. Etnicidad:
Los datos disponibles no parecen indicar diferencia alguna en la farmacocinética con respeto a la raza.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, o con enfermedad renal en etapa
terminal (ERET) que requieren diálisis, la C máx, el ABC 0-¥ y la t1/2 del adefovir estuvieron aumentadas. Se
recomienda modificar el intervalo de dosificación de 10 mg de adefovir dipivoxilo en los pacientes con un
clearance de creatinina < 50 mL/min o en los pacientes que ya tengan ERET y requieran diálisis (véase Posología y
Método de Administración). En la siguiente tabla se presentan los parámetros farmacocinéticos medios (+ DE) del
adefovir, después de administrar una dosis única de 10 mg de Hepsera a pacientes con diversos grados de
insuficiencia renal: Ver Tabla Una hemodiálisis aplicada durante un período de cuatro horas fue capaz de retirar
aproximadamente 35% de la dosis de adefovir. Aún no se evalúa el efecto que produce la diálisis peritoneal en la
eliminación de adefovir. Insuficiencia hepática: Las propiedades farmacocinéticas fueron similares en pacientes
con insuficiencia hepática moderada y severa, en comparación con voluntarios sanos (véase Posología y Método de
Administración).
Datos Clínicos: Surgimiento de VHB resistente al adefovir durante los estudios clínicos:
Monoterapia: En estudios clínicos de Fase 3 controlados con placebo, se realizaron análisis genotípicos y fenotípicos
en aislados de VHB, obtenidos de 271 pacientes HBeAg positivos o que posiblemente padecían
hepatitis B crónica por virus mutante
precore, tratados con 10 mg de Hepsera durante un período de 48 semanas. No se identificaron mutaciones de
polimerasas de ADN del VHB, asociadas con la resistencia al adefovir, en pacientes genotipificados en la línea
basal y en la semana 48. En pacientes HBeAg negativos, la probabilidad acumulada de mutaciones con resistencia
asociada al adefovir fue de 3%, 11%, 18% y 29%, a las 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente. En pacientes
HBeAg positivos, la incidencia de mutaciones con resistencia asociada al adefovir fue de 3%, 17% y 20%, después de
una exposición con duración mediana de 135, 189 y 235 semanas, respectivamente. Estudios realizados con Hepsera
adicionada a un tratamiento continuo con lamivudina, en pacientes con resistencia a la lamivudina. En un estudio
abierto, realizado en pacientes tanto sometidos como programados a transplante de hígado y que presentaban
indicios clínicos de VHB resistente a la lamivudina, no se observaron mutaciones con resistencia asociada al
adefovir en la semana 48. Después de un período de hasta 3 años de exposición, ningún paciente bajo tratamiento
concomitante con Hepsera y lamivudina desarrolló resistencia a Hepsera. Sin embargo, 4 pacientes que suspendieron
el tratamiento con lamivudina desarrollaron la mutación rtN236T mientras se encontraban recibiendo monoterapia con
Hepsera, y todos experimentaron un rebote de los niveles del VHB en el suero.
Datos Preclínicos de Seguridad:
El efecto tóxico primario limitante de la dosis, asociado con la administración de adefovir dipivoxilo en animales
(ratones, ratas y monos) fue la nefropatía tubular caracterizada por alteraciones histológicas o aumentos en el
nitrógeno de urea en la
sangre y de
creatinina en el suero. Se observó nefrotoxicidad en animales, con exposiciones sistémicas por lo menos 3-10 veces
más altas que las alcanzadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 10 mg al día. No se produjo efecto
alguno en el desempeño reproductivo o la fertilidad masculina o femenina en ratas, ni embriotoxicidad o
teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron dosis orales de Hepsera. Cuando se administró adefovir
intravenosamente a ratas preñadas, en dosis asociadas con notable toxicidad materna (20 mg/kg/día – exposición
sistémica aproximadamente 38 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica), se observó
embriotoxicidad y una incidencia aumentada de malformaciones fetales (anasarca, depresión de la prominencia del
globo ocular, hernia umbilical y cola retorcida). No se vieron efectos adversos en el desarrollo a una dosis de
2.5 mg/kg/día administrada intravenosamente (exposición sistémica aproximadamente 12 veces la que se alcanza en
los humanos a la dosis terapéutica). El adefovir dipivoxilo fue mutagénico en el ensayo in vitro en células de
linfoma de ratón (con o sin activación metabólica), pero no fue clastogénico en la prueba in vivo en micronúcleos
de ratón, con dosis de hasta 2,000 mg/kg. El adefovir no fue mutágeno en las pruebas de mutagenicidad microbiana
que incluyen Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli, en presencia o ausencia de activación metabólica.
El adefovir indujo aberraciones cromosómicas en la prueba in vitro en linfocitos de la
sangre periférica humana sin activación
metabólica. En los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones con adefovir dipivoxilo, no se
encontró aumento en la incidencia de tumor relacionado con el tratamiento, en ratones tratados con dosis de 10
mg/kg/día, o en ratas tratadas con 5 mg/kg/día (exposiciones sistémicas aproximadamente 10 y 4 veces
respectivamente las que se alcanzan en los humanos a la dosis terapéutica de 10 mg/día).
Modo de empleo:
No hay requerimientos especiales.
Presentaciones:
Naturaleza y contenidos del empaque:
El adefovir dipivoxilo, comprimidos, se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE, del ingles High
Density Polyesthylene), con tapa a prueba de niños. Cada frasco contiene 30 comprimidos y gel de sílice desecante.
Envase conteniendo 30 comprimidos.
Posología:
Adultos (18-65 años):
La dosis recomendada de adefovir dipivoxilo es de 10 mg (1 comprimido), 1 vez al día, tomado oralmente con o sin
alimentos. La indicación ha sido establecida principalmente en base a estudios clínicos de 48 semanas de duración.
Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Se desconoce la relación existente entre la respuesta terapéutica
y los resultados observados a largo plazo, como carcinoma hepatocelular o cirrosis descompensada.
Niños y adolescentes (< 18 años):
No se ha establecido la seguridad y la eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes menores de 18 años de edad (vea
la sección Advertencias).
Ancianos (> 65 años):
No se ha establecido la seguridad y la eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes mayores de 65 años de edad (vea
la sección Advertencias). Se deberá tener precaución cuando se prescriba Hepsera a pacientes de edad avanzada,
teniendo presente que en esta población de pacientes es mayor la frecuencia de incidencia de insuficiencia renal o
cardiaca, así como de enfermedades concomitantes y de otros medicamentos.
Insuficiencia renal:
El adefovir se elimina por excreción renal, por lo cual se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los
pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con un
clearance de creatinina ³ 50 ml/min, pero sí se requieren ajustes en los pacientes con un clearance de creatinina
< 50 ml/min, como se detalla en la Tabla 1. No debe excederse la frecuencia de dosis recomendada de acuerdo a la
función renal (vea la sección Advertencias). Aunque en un estudio de farmacocinética se incluyeron pacientes con
insuficiencia renal, no se ha evaluado clínicamente la seguridad y eficacia de estas guías para el intervalo de
dosis. Por tanto, la respuesta clínica al tratamiento en estos pacientes debe monitorearse cuidadosamente. No se
han estudiado pacientes con un clearance de creatinina menor de 10 ml/min. Ver Tabla
Insuficiencia hepática:
No se requieren ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (vea la sección 5.2 Farmacocinética,
Poblaciones Especiales de Pacientes e Insuficiencia Renal). Suspensión del tratamiento en pacientes con infección
crónica por
Hepatitis B. Se podría
suspender el tratamiento con Hepsera si se presenta una desaparición del HBsAg o una seroconversión de HBsAg; en
otro caso, se desconoce la duración óptima del tratamiento.
Efectos colaterales:
Las frecuencias se definen como muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 y < 1/10) y poco comunes (>1/1000 y