Crixivan

COMPOSICIÓN POR UNIDAD DE DOSIFICACIÓN
Ingredientes activos: Las CÁPSULAS de CRIXIVAN* son formuladas como una sal de sulfato y están disponibles para administración oral en presentaciones de 400 mg de indinavir (correspondiendo a 500 mg de indinavir sulfato, respectivamente).
Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p. 1 cápsula.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Mecanismo de acción: Indinavir inhibe la forma purificada de la proteasa VIH-1 y VIH-2 con una selectividad diez veces mayor por VIH-1 que por VIH-2. El indinavir se liga directamente al área donde abunda la proteasa, y de esta forma es un competidor inhibidor de la enzima. Esta inhibición previene que se unan la poliproteína viral precursora que ocurre durante la maduración del la partícula viral que se acaba de formar. Las partículas inmaduras resultantes no son infecciosas y son incapaces de establecer nuevos ciclos de infección. El indinavir no inhibe significativamente a otras proteasas eucarióticas incluyendo la renina humana, la catepsina D humana, la elastasa humana, y el factor humano Xa.

INDICACIONES: CRIXIVAN* está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con infección por VIH-1. Los estudios clínicos en adultos han demostrado: ? Disminución en el riesgo de la progresión a una enfermedad definitoria de SIDA o muerte.
? Aumento en la supervivencia.
? Reducción duradera en el ARN viral sérico.
? Aumento duradero en el conteo de células CD4.

CONTRAINDICACIONES: CRIXIVAN* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes.
CRIXIVAN* no debe ser administrado concomitan­te­mente con amiodarona, terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam, pimozida o derivados de la ergotamina. La inhibición de CYP3A4 por CRIXIVAN* puede resultar en la elevación de la concentración de estas drogas en el plasma, causando potencialmente reacciones severas o que amenazan la vida.

PRECAUCIONES
Nefrolitiasis: Ha ocurrido nefrolitiasis en pacientes, adultos o pediátricos, tratados con CRIXIVAN*. La frecuencia de nefrolitiasis es mayor en los pacientes pediátricos que en los pacientes adultos. En algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado con insuficiencia renal o falla renal aguda; en la mayoría de estos casos, la insuficiencia renal y la falla renal aguda fueron reversibles. Si ocurren signos y síntomas de nefrolitiasis, incluyendo dolor en el flanco, con o sin hematuria, (incluyendo hematuria microscópica), puede considerarse la interrupción temporal de la terapia (por ejemplo 1 a 3 días) durante el episodio agudo de la nefrolitiasis o la descontinuación de la terapia. Se recomienda una hidratación adecuada en todos los pacientes tratados con CRIXIVAN* (ver Reacciones adversas y Dosis y vía de administración).
Durante la vigilancia poscomercialización de los pacientes tratados con indinavir, se han observado raros reportes de nefritis intersticial con calcificación medular y atrofia cortical, en pacientes con leucocituria severa asintomática (>100 células/campo de alto poder). En pacientes con leucocituria severa asintomática, una evaluación complementaria sería necesaria.
Anemia hemolítica aguda: Se ha reportado anemia hemolítica aguda que en algunos casos fue severa y progresó rápidamente. Una vez que se establece el diagnóstico, deberían instituirse las medidas apropiadas para el tratamiento de la anemia hemolítica, pudiéndose incluir la descontinua­ción de CRIXIVAN*.
Hepatitis: Se ha reportado hepatitis, incluyendo casos raros de insuficiencia hepática en pacientes tratados con CRIXIVAN*. Debido a que la mayoría de estos pacientes tiene condiciones médicas agregadas y/o han recibido terapia(s) concomitante(s), no se ha establecido una relación causal entre CRIXIVAN* y estos eventos.
Hiperglicemia: Han habido reportes de aparición de diabetes mellitus o hiperglicemia, o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente que ocurre en pacientes infectados con el VIH y que están recibiendo terapia con inhibidores de la proteasa. Muchos de estos reportes ocurrieron en pacientes con condiciones médicas concomitantes, algunos de los pacientes requirieron terapia con agentes que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglicemia. Algunos pacientes requirieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o hipoglicemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. Ha ocurrido cetoacidosis diabética en algunos casos.
En la mayoría de los casos, se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa mientras que en algunos casos el tratamiento fue discon­tinuado o interrumpido. En algunos pacientes, la hiperglicemia persistió después de que se retiró el inhibidor de la proteasa, independientemente de si se había reportado diabetes al inicio. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.
Síndrome de reconstitución inmune: El síndrome de reconstitución inmune ha sido reportado en pacientes tratados con terapia retroviral combinada (CART) incluyendo CRIXIVAN*. Durante la fase inicial de tratamiento, un paciente cuyo sistema inmune responde a CART, puede aumentar la respuesta inflamatoria a infecciones indolentes u oportunistas, por lo que puede necesitar evaluación y tratamiento adicional.
ADVERTENCIAS: Ver Precauciones.
INFORMACIÓN O ADVERTENCIA SOBRE ALGÚN EXCIPIENTE: No aplicable.

REACCIONES ADVERSAS
Estudios clínicos: En estudios clínicos controlados hechos en todo el mundo, se administró CRIXIVAN* solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales (zidovudina, didanosina y/o lamivudina) y se encontró que es generalmente bien tolerado. CRIXIVAN* no altera el tipo, frecuencia o severidad de los efectos colaterales principales más conocidos asociados con el uso de zidovudina, didanosina o lamivudina.
La mayoría de las experiencias adversas reportadas con CRIXIVAN* fueron de una intensidad leve y no resultaron en la descontinuación del tratamiento. La descontinuación del tratamiento debido a cualquier experiencia clínica adversa ocurrió en un 5,1% de 196 pacientes tratados solo con CRIXIVAN*, 5,7% de 53 pacientes tratados con CRIXIVAN* en combinación con otros agentes antirretrovirales y en un 6,8 % de 74 pacientes tratados solos con otros agentes antirretrovirales.
Las experiencias clínicas adversas reportadas por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con la droga en ?5% de los pacientes, sin considerar la severidad, en tratamiento solo con CRIXIVAN* (n=196) fueron: astenia/fatiga, dolor abdominal, regurgitación ácida, diarrea, boca seca, dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, linfadenopatías, mareos, cefalea, hiperestesia, insomnio, piel seca, prurito, rash y alteración en el gusto. Muchas de las experiencias adversas más comunes fueron también identificadas como condiciones médicas comunes preexis­tentes o que ocurren frecuentemente en esta población.
Los eventos adversos que ocurren en menos del 2% de pacientes que reciben CRIXIVAN* en lo estudios Fase II/Fase III y considerado por lo menos posiblemente relacionado o de relación desconocida al tratamiento y de la intensidad por lo menos moderada son: Anorexia, tos, el aumento del apetito, fiebre, malestar, somnolencia.
En estudios clínicos con CRIXIVAN*, nefrolitiasis, incluyendo dolor en el flanco, con hematuria o sin ella (incluyendo hematuria microscópica), se ha reportado en aproximadamente 9,8% (252/2577) de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de CRIXIVAN*, comparado con 2,2% reportado en los grupos control. En general, estos eventos no se asociaron con disfunción renal y resolvieron con hidratación e interrupción temporal de la terapia (p. ej., 1-3 días). (Ver Precauciones: Nefrolitiasis y Dosis y vía de administración).
En los estudios clínicos con pacientes pediátricos de tres años o mayores, el perfil de efectos adversos fue similar al observado con los pacientes adultos, excepto por la mayor incidencia de nefrolitiasis; 24% (13/55) en pacientes pediátricos, tratados con CRIXIVAN* con la dosis recomendada de 500 mg/m2 cada ocho horas.
Experiencia poscomercialización: Las siguientes experiencias adversas adicionales se han reportado en la experiencia poscomercialización sin respecto a la causalidad: ? Cuerpo en general/sitio inespecífico: Distensión abdominal; redistribución/acumulación de la grasa corporal en áreas, tales como la nuca, los senos, el abdomen y el retroperitoneo.
? Sistema cardiovascular: Trastornos cardio­vasculares incluyendo infarto del miocardio y angina de pecho.
? Sistema digestivo: Anormalidad en la función hepática; disuria, hepatitis, incluyendo reportes raros de falla hepática (ver Precauciones), ictericia; pan­creatitis.
? Hematológico: Aumento en sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia; trombocitopenia; anemia incluyendo anemia hemolítica aguda (ver Precauciones).
? Endocrino/Metabólico: Diabetes mellitus de nuevo inicio o hiperglicemia o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente (ver Precauciones).
? Hipersensibilidad: Reacciones anafilactoideas; vasculitis.
? Sistema Nervioso/Psiquiátrico: Parestesia oral.
? Piel y apéndices cutáneos: Sarpullido, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson, hiperpigmentación, alopecia, urticaria; uñas encarnadas y/o paroniquia.
? Sistema urogenital: Nefrolitiasis, generalmente sin disfunción renal; sin embargo, ha habido reportes de nefrolitiasis con disfunción renal, incluyendo falla renal aguda (ver Precauciones); pielonefritis; insuficiencia renal; leucocituria, cristaluria; nefritis intersticial, a veces con depósitos de cristales de indinavir; en algunos pacientes la nefritis intersticial no desapareció después de haber suspendido la terapia con CRIXIVAN*.
Hallazgos de pruebas de laboratorio: Las experiencias adversas de laboratorio seleccionadas más frecuentemente (incidencia ³5%) consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con la droga en el grupo tratado solo con CRIXIVAN*, fueron cambios en la TSGP, la TSGO, la bilirrubina sérica indi­recta, la bilirrubina sérica total y las proteínas urinarias. Solamente un 1% de los pacientes disconti­nuaron el tratamiento debido a estas experiencias adversas de laboratorio cuando eran tratados solo con CRIXIVAN* o en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bili­rrubina total ?2,5 mg/dL) reportada predominantemente como bilirrubina indirecta elevada y raramente asociada con elevaciones en la TSGP, la TSGO, o la fosfatasa alcalina, ha ocurrido en pacientes tratados solo con CRIXIVAN* o en combinación con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con CRIXIVAN* sin reducción de la dosis y los valores de la bilirrubina disminuyeron gradualmente.
En los estudios clínicos con CRIXIVAN* se observó piuria asintomática de etiología desconocida en 10,9% (6/55) de los pacientes pediátricos de tres años de edad o mayores que recibieron la dosis recomendada de CRIXIVAN* de 500 mg/m2 cada ocho horas. Algunos de esos eventos se asociaron con aumento leve en creatinina sérica.
Experiencia poscomercialización: Las siguientes experiencias adversas adicionales de laboratorio han sido reportadas: Aumento en los triglicéridos séricos; aumento en el colesterol sérico.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
No es recomendable el uso de CRIXIVAN* en combinación con lovastatina o simvastatina. Se debe tomar precaución al usar inhibidores de la proteasa, incluyendo CRIXIVAN*, en combinación con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados por la vía CYP3A4 (p. ej., atorvastatina o cerivasta­tina). El riesgo de miopatía incluyendo rabdomio­lisis puede aumentar cuando inhibidores de la proteasa, como CRIXIVAN*, se usan en combinación con estos medicamentos.
No se recomienda el uso concomitante de CRIXIVAN* con la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o con productos que la contengan. La administración conjunta de CRIXIVAN* con hierba de San Juan ha mostrado disminuir sustan­cialmente las concentraciones de indinavir y puede llevar a la pérdida de respuesta virológica y a la posible resistencia del virus a CRIXIVAN* o a los inhibidores de proteasa.
Pacientes con condiciones coexistentes: Han habido reportes de sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, fue necesario adicionar factor VIII. En muchos de los casos reportados, se continuó o reinició el tratamiento con los inhibidores de la proteasa. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos episodios (Reacciones adversas: Experiencia poscomercialización).
Pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis: En estos pacientes la dosis de CRIXIVAN* debería disminuirse debido a una disminución en el metabolismo de CRIXIVAN*.
Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. CRIXIVAN* deberá ser usado en el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que substancialmente se han observado pocas exposiciones de anteparto en un estudio pequeño de pacientes embarazadas infectadas con VIH, y la información limitada en estas poblaciones de pacientes, el uso de indinavir no se recomienda en mujeres embarazadas infectadas con VIH.
Efectos noteratogénicos: En el mono Rhesus, la administración de indinavir a los neonatos causó una exacerbación leve de la hiperbilirrubinemia fisiológica transitoria observada en esta especie después del nacimiento. La administración de indinavir a las monas Rhesus embarazadas durante el tercer trimestre no causó una exacerbación similar en los neonatos; sin embargo, solamente ocurrió transferencia placentaria limitada de indinavir.
Ha ocurrido hiperbilirrubinemia tanto en sujetos sanos como en pacientes infectados con VIH-1 tratados con diferentes niveles de dosificación de CRIXIVAN* y se han asociado raramente con aumento en las transaminasas séricas. Sin embargo, debido a un potencial teórico del compuesto para exacerbar la hiperbilirrubinemia transitoria observada en neonatos humanos, debe considerarse cuidadosamente el uso de CRIXIVAN* en mujeres embarazadas al momento del parto.
Mujeres en periodo de lactancia: No se sabe si CRIXIVAN* se excreta por la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana y debido al potencial de las reacciones adversas con CRIXIVAN* en los infantes amamantados, debería instruirse a las madres que discontinúen la lactancia si están recibiendo CRIXIVAN*.
Uso pediátrico: El régimen óptimo de dosificación para el uso de indinavir en pacientes pediátricos no ha sido establecido. Una dosis de 500 mg/m2 cada ocho horas ha sido estudiada en estudios no controlados de 70 niños, de 3 a 18 años. Los perfiles farmacocinéticos de indinavir a esta dosis no fueron comparables a perfiles previamente observados en adultos recibiendo la dosis recomendada. Aunque la supresión viral fue observada en algunos de los 32 niños que fueron seguidos en este régimen por 24 semanas, un índice mayor substancialmente de nefrolitiasis fue reportado cuando fue comparado con datos históricos de adultos. Los médicos consideran que el uso de indinavir en pacientes pediátricos sin otras opciones de inhibidores de proteasa deben ser considerados los datos limitados disponibles en esta población y el riesgo aumentado de nefrolitiasis.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida.

TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS: Han habido reportes de sobredosis en humanos con CRIXI­VAN*. Los síntomas más comúnmente reportados fueron gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea) y renales (p. ej., nefrolitia­sis, dolor en el flanco, hematuria).
No se sabe si CRIXIVAN* es dializable por el peritoneo o por hemodiálisis.

“DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de CRIXIVAN* es de 800 mg (usualmente administrada en dos cápsulas de 400 mg) oralmente cada 8 horas. La terapia con CRIXIVAN* debe iniciarse a la dosis recomendada de 2,4 g/día. La dosis es la misma cuando se usa CRIXIVAN* solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. CRIXIVAN* deberá ser usado: ? En combinación con agentes antirretrovirales aprobados (inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa reversa) para el tratamiento de los pacientes adultos con la infección por VIH-1. ? Como monoterapia para los pacientes adultos en los cuales el tratamiento con inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa reversa es considerado clínicamente inapropiado. Como CRIXIVAN* debe tomarse en intervalos de 8 horas, se debería desarrollar un plan conveniente para el paciente. Para una absorción óptima, CRIXIVAN* debería ser administrado sin las comidas pero con agua 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Alternativamente, CRIXIVAN* puede ser administrado con otros líquidos tales como leche descremada, jugo, café o una comida ligera, por ejemplo tostadas secas con jalea, jugo de manzana y café con leche descremada y azúcar u hojuelas de maiz, leche descremada y azúcar. Para asegurar una hidratación adecuada, es recomendado que el paciente tome por lo menos 1.5 litros (48 onzas aproximadamente) de líquidos durante el curso de las 24 horas. Tratamiento concomitante: Rifabutina: Se recomienda reducir la dosis de rifabutina a la mitad de la dosis recomendada (consulte la información para prescribir rifabutina del fabricante) y es recomendado un aumento de la dosis de CRIXIVAN* a 1000 mg (tres cápsulas de 333 mg) cada 8 horas cuando CRIXIVAN* y rifabutina son coadministrados. Ketoconazol: Debe considerarse una reducción de la dosis de CRIXIVAN* a 600 mg cada 8 horas cuando se administre ketoconazol concomitantemente. Itraconazol: Se recomienda que se reduzca la dosis de CRIXIVAN* a 600 mg cada 8 horas cuando se administran concomitantemente 200 mg de itraconazol, dos veces por día. Delavirdina: Se debe considerar la reducción de la dosis de CRIXIVAN* a 600 mg cada 8 horas cuando se administran 400 mg de delavirdina, tres veces por día. Efavirenz: Se recomienda que la dosis de CRIXIVAN* se eleve a 1000 mg cada 8 horas cuando se administra efavirenz concurrentemente. Insuficiencia hepática por cirrosis: La dosis de CRIXIVAN* deberá reducirse a 600 mg cada 8 horas en pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis leve a moderada. Nefrolitiasis: Además de una hidratación adecuada, el manejo médico en los pacientes con uno o másepisodios de nefrolitiasis puede incluir una interrupción temporal de la terapia (por ej., 1-3 días) durante el episodio agudo de la nefrolitiasis o descontinuación de la terapia.”

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Adultos: La dosificación recomendada de CRIXIVAN* es de 800 mg (usualmente dos cápsulas de 400 mg) por vía oral cada ocho horas. El tratamiento con CRIXIVAN* se debe iniciar con la dosificación recomendada
de 2,4 g al día.
Pacientes pediátricos: El régimen óptimo de dosificación para el uso de indinavir en pacientes pediátricos no ha sido establecido.
CRIXIVAN* deberá ser usado: ? En combinación con agentes antirretrovirales aprobados (inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa reversa) para el tratamiento de los pacientes adultos con la infección por VIH-1.
Como CRIXIVAN* debe tomarse en intervalos de 8 horas, se debería desarrollar un plan conveniente para el paciente. Para una absorción óptima, CRIXIVAN* debería ser administrado sin las comidas, pero con agua, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Alternativamente, CRIXIVAN* puede ser administrado con otros líquidos, tales como leche descremada, jugo, café o una comida ligera, por ejemplo tostadas secas con jalea, jugo de manzana y café con leche descremada y azúcar u hojuelas de maíz, leche descremada y azúcar.
Para asegurar una hidratación adecuada, es recomendado que el paciente tome por lo menos 1,5 litros (48 onzas, aproximadamente) de líquidos durante el curso de las 24 horas.
También se recomienda que los niños que pesen menos de 20 kg beban al menos 75 ml/kg/día y que los niños que pesen de 20 a 40 kg beban al menos 50 ml/kg/día.
Además de hidratación adecuada, el manejo médico de pacientes que hayan tenido uno o más episodios de nefrolitiasis puede incluir el interrumpir temporalmente (p. ej., 1-3 días) el tratamiento durante el episodio agudo de nefrolitiasis o suspender el tratamiento.
Tratamiento concomitante: ? Rifabutina: Se recomienda reducir la dosis de rifabutina a la mitad de la dosis recomendada (consulte la información para prescribir rifabutina del fabricante).
? Ketoconazol: La reducción de la dosis de CRIXIVAN* a 600 mg se debe considerar cada 8 horas cuando al administrar ketoconazol concurrentemente.
? Itraconazol: La reducción de la dosis de CRIXIVAN* a 600 mg se recomienda cada 8 horas al administrar itraconazol 200 mg dos veces por día concurrentemente.
? Delavirdina: La reducción de la dosis de CRIXIVAN* a 600 mg se debe considerar cada 8 horas al administrar de lavirdina 400 mg tres veces por día.
? Efavirenz: El aumento de la dosis de CRIXIVAN* a 1000 mg se recomienda cada 8 horas al administrar efavirenz concurrente­mente.
? Pacientes con condiciones coexistentes: Insuficiencia hepática debido a cirrosis: La dosis de CRIXIVAN* debe ser reducida a 600 mg cada 8 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, debido a cirrosis.

ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30 °C. Protéjase de la luz y la humedad.
Consérvese el frasco bien tapado. El frasco contiene un desecante, no ingerible. Consérvese dentro del envase.

PRESENTACIONES QUE SE COMERCIALIZARÁN: CRIXIVAN* está disponible en: Frascos x 50, 60, 80, 90, 100, 120, 150, 160, 180 y 200 cápsulas de 400 mg.
Importado por: MERCK SHARP & DOHME PERÚ S.R.L.
Av. República de Panamá 3956,
Surquillo – Telf.: 411-5100
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