La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Ticlopidina es un inhibidor de la agregación plaquetaria.⁽¹⁾

ClasificaciÓn

Pertenece a los inhibidores plaquetarios, derivado de la tienopiridina.⁽¹⁾

FarmacocinÉtica

Después de la administración oral de una dosis única de 250 mg, ticlopidina se absorbe rápidamente, presentando picos de los niveles plasmáticos en aproximadamente 2 horas después de la dosificación y se metaboliza extensamente. La absorción es mayor a 8004. La administración después de las comidas produce un incremento del 20% en la AUC de ticlopidina.^(1,2)

Ticlopidina tiene farmacocinéticas no lineales y el aclaramiento disminuye marcadamente con las dosis repetidas. En los voluntarios ancianos, la vida media aparente de ticlopidina después de una dosis de 250 mg es de aproximadamente 12,6 horas; con las dosis repetidas de 250 mg BID, la vida media de eliminación terminal asciende a los 4-5 días y los niveles constantes de ticlopidina en plasma se alcanzan después de aproximadamente 14 a 21 días.^(1,2)

Ticlopidina se liga en forma reversible (98%) a las proteínas plasmáticas, especialmente albúmina sérica y lipoproteínas. La unión a albúmina y lipoproteínas no es saturable sobre un rango amplio de concentración. Ticlopidina también se liga al ácido alfa-1 glicoproteína. A concentraciones alcanzadas con la dosis recomendada, solo el 15% o menos de ticlopidina plasmática se liga a esta proteína. Ticlopidina se metaboliza extensamente en el hígado; sólo cantidades trazas de fármaco intacto se detectan en la orina. Después de una dosis oral de ticlopidina, el 60% se elimina en la orina y el 23% por las heces. Aproximadamente un tercio de la dosis excretada en las heces es ticlopidina intacta, posiblemente excretada en la bilis. Ticlopidina es un componente menor en el plasma (5%) después de una dosis única, pero en un estado constante es el mayor componente (15%). Aproximadamente el 40% a 50% de los metabolitos circulantes en plasma se ligan en forma covalente a las proteínas plasmáticas, probablemente por acilación. El aclaramiento de ticlopidina disminuye con la edad. Los valores estables de ticlopidina en los pacientes ancianos (70 años de edad en promedio) son aproximadamente el doble de los de voluntarios más jóvenes.^(1,2)

PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA⁽¹⁾

Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en relación con la farmacocinética de ticlopidina en pacientes con cirrosis avanzada. El promedio de la concentración plasmática de ticlopidina en estos sujetos es ligeramente mayor a la observada en sujetos ancianos en otro estudio.

PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL⁽¹⁾

Los pacientes con insuficiencia renal leve (Acr 50-80 mL/min) o moderada (Acr 20-50 mL/min) al ser comparados con sujetos sanos (Acr 80-150 mL/min) demuestran incrementos en el AUC del 28% al 60%, respectivamente, y un aclaramiento plasmático disminuido en 37% y 52%, respectivamente. Además, se ha reportado una prolongación significativa en los tiempos de sangrado, solamente en los pacientes con insuficiencia renal moderada.

FARMACODINÁMICA⁽¹⁾

En voluntarios sanos mayores de 50 años, se ha detectado una inhibición sustancial (más del 50%) de la agregación plaquetaria inducida por ADP, la cual se produce 4 días después de la administración de ticlopidina 250 mg BID, y una inhibición de la agregación plaquetaria máxima (60% a 70%) después de 8 a 11 días. Las dosis menores causan menos inhibición plaquetaria y más retardada, en tanto que dosis superiores a 250 mg BID dan un pequeño efecto adicional sobre la agregación plaquetaria pero un incremento en la tasa de efectos adversos. La dosis de 250 mg BID es la única dosis evaluada en estudios clínicos controlados.

Después de descontinuar ticlopidina, el tiempo de sangrado y otras pruebas de función plaquetaria regresan a la normalidad después de más o menos 2 semanas, en la mayoría de pacientes.

Con la dosis terapéutica recomendada (250 mg BID), ticlopidina no posee acciones farmacológicas significativas diferentes a la inhibición de la función plaquetaria y la prolongación del tiempo de sangrado.

Farmacodinamia

Cuando se administra por vía oral, ticlopidina causa una inhibición, dependiente del tiempo y la dosis, de la agregación plaquetaria y la liberación de los constituyentes granulares plaquetarios, y prolonga el tiempo de sangrado. El fármaco intacto no tiene actividad significativa in vitro en las concentraciones correspondientes a in vivo; y, aunque el análisis de la orina y el plasma indica al menos 20 metabolitos, no se ha aislado ningún metabolito que tenga la misma actividad que ticlopidina.⁽¹⁾

Ticlopidina, después de la ingestión oral, interfiere con la función de la membrana plaquetaria al inhibir la unión plaqueta-fibrinógeno inducida por ADP y las subsiguientes interacciones plaqueta-plaqueta. El efecto sobre la función plaquetaria es irreversible de por vida para la plaqueta, demostrado por la inhibición persistente de la unión de fibrinógeno después de lavar las plaquetas ex vivo y por la inhibición de la agregación plaquetaria después de la resuspensión de las plaquetas en el medio tampón.^(1,3)

Indicaciones

• Prevención del accidente cerebro vascular
  Para reducir el riesgo de accidente cerebro vascular (ACV) trombótico (fatal o no fatal) en pacientes con antecedentes de ACV previos y en pacientes que han tenido ACV trombótico completo. Puesto que ticlopidina se asocia con discrasias que ponen en riesgo la vida del paciente, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), neutropenia / agranulocitosis y anemia aplásica, debe reservarse para los pacientes que son intolerantes o alérgicos a la terapia con ácido acetilsalicílico (ASA) o en quienes la terapia con ASA ha fracasado previamente.^(1,2)
• Prevención de la trombosis después de la colocación de stent
  Como adyuvante en la terapia con ASA para reducir la incidencia de trombosis subaguda por stent en los pacientes sometidos exitosamente a implantación coronaria de stent.^(1,2)

Situaciones especiales

Categoría B para su uso en el embarazo.⁽¹⁾

Los estudios teratológicos realizados en animales no han demostrado evidencia de un potencial teratogénico de ticlopidina. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados, controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta humana, se debe usar este fármaco durante el embarazo solo si es claramente necesario.⁽¹⁾

Los estudios realizados en ratas han demostrado que ticlopidina se excreta en la leche. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Puesto que muchos fármacos se excretan por la leche humana y poseen el potencial para generar reacciones adversas severas en los lactantes, se debe decidir entre descontinuar la lactancia o descontinuar el tratamiento, considerando la importancia del fármaco para la madre.⁽¹⁾

De acuerdo a los estudios realizados, ticlopidina no es tumorigénica ni mutagénica. Tampoco tiene efectos sobre la fertilidad masculina o femenina.⁽¹⁾

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ticlopidina en los pacientes pediátricos.⁽¹⁾

El aclaramiento de ticlopidina es algo menor en los pacientes ancianos y los niveles bajos se pueden incrementar. No se han observado diferencias significativas en la efectividad y seguridad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.⁽¹⁾

Contraindicaciones

Se contraindica el uso de ticlopidina en las siguientes condiciones:^(1,2)

Efectos secundarios

Las reacciones adversas son relativamente frecuentes. Más del 50% de pacientes reportan al menos una reacción adversa. Las más frecuentes involucran al tracto gastrointestinal. Las reacciones adversas son generalmente leves, pero un 21% de pacientes descontinúan la terapia principalmente por diarrea, rash, náusea, vómito, dolor gastrointestinal y neutropenia. La mayoría de los efectos adversos ocurren al inicio del tratamiento, pero podrían presentarse nuevos efectos varios meses después.^(1,3)

Precauciones

Ticlopidina puede causar reacciones hematológicas adversas que pueden causar la muerte, incluyendo/agranulocitosis, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y anemia aplásica.⁽¹⁾

MONITORIZACIÓN DEL ESTATUS CLÍNICO Y HEMATOLÓGICO:⁽¹⁾

Pueden ocurrir reacciones hematológicas severas varios días después de iniciar la terapia. La incidencia de PTT alcanza el pico después de 3 a 4 semanas de terapia y la neutropenia, a las 4 a 6 semanas aproximadamente. La incidencia de anemia aplásica alcanza un pico después de 4 a 8 semanas de terapia. La incidencia de reacciones hematológicas adversas declina posteriormente. Solo pocos casos de neutropenia, PTT o anemia aplásica debutan después de más de 3 meses de terapia.

No se pueden predecir fidedignamente las reacciones hematológicas adversas mediante la identificación demográfica o las características clínicas. Durante los 3 primeros meses de tratamiento, los pacientes que reciben ticlopidina deben, por tanto, ser monitorizados hematológica y clínicamente para identificar cualquier evidencia de neutropenia o PTT. Si se observa alguna evidencia, se debe descontinuar inmediatamente el fármaco.

REACCIONES HEMATOLÓGICAS ADVERSAS: NEUTROPENIA⁽¹⁾

Puede ocurrir súbitamente neutropenia. La valoración de la medula ósea muestra típicamente una reducción de los precursores de los leucocitos. Después de descontinuar ticlopidina, el contaje de neutrófilos se eleva a >1200/mm³ en 1-3 semanas.

TROMBOCITOPENIA⁽¹⁾

Rara vez puede ocurrir trombocitopenia sola o junto a neutropenia.

PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA⁽¹⁾

PTT se caracteriza por trombocitopenia, anemia microangiopática hemolítica (esquistocitos [eritrocitos fragmentados] observados en la muestra de sangre periférica), hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. Los signos y síntomas pueden ocurrir en cualquier orden, en particular, los síntomas clínicos preceden a los hallazgos de laboratorio en horas o días. Con un tratamiento inmediato (generalmente incluyendo plasmaféresis), 70% a 80% de los pacientes sobreviven con pocas o ninguna secuela. Puesto que las transfusiones de plaquetas aceleran la trombosis en los pacientes con PTT en tratamiento con ticlopidina, se deben evitar en lo posible.

ANEMIA APLÁSICA⁽¹⁾

La anemia aplástica se caracteriza por anemia, trombocitopenia y neutropenia, todas juntas, con una valoración de la médula ósea que demuestra disminución en los precursores de los glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas. Los pacientes presentan signos o síntomas sugestivos de infección, en asociación con bajos contajes de glóbulos blancos y plaquetas. El tratamiento inmediato, que incluye el uso de fármacos que estimulan a la médula ósea, puede minimizar la mortalidad asociada con anemia aplásica.

MONITORIZACIÓN DE LAS REACCIONES HEMATOLÓGICAS ADVERSAS⁽¹⁾

El monitoreo debe instaurarse antes de iniciar el tratamiento y continuar hasta el tercer mes de tratamiento, con evaluaciones cada dos semanas. Puesto que ticlopidina posee una vida media plasmática prolongada, los pacientes que descontinúan el tratamiento durante el periodo del tercer mes deben permanecer monitorizados por dos semanas más después de interrumpir el tratamiento. Se requiere de una monitorización más frecuente y posterior a los tres meses de tratamiento solo en los pacientes con signos clínicos (por ejemplo, signos o síntomas sugestivos de infección) o signos de laboratorio (por ejemplo, un contaje de neutrófilos inferior al 70% del contaje basal, disminución del hematocrito o contaje de plaquetas) que sugieran reacciones adversas hematológicas incipientes.

Clínicamente, la fiebre sugiere neutropenia, PTT o anemia aplásica; se piensa en una TPP ante la presencia de astenia, palidez, petequias o púrpura, coluria (causada por sangrado, pigmentos biliares o hemoglobina) o ictericia, o cambios neurológicos. Se debe advertir a los pacientes para que descontinúen la ticlopidina y contacten inmediatamente a su médico cuando se suceda cualquiera de los enunciados citados.

La monitorización por laboratorio debe incluir una formula hemática completa, con atención especial en el contaje absoluto de neutrófilos (leucocitos x % neutrófilos), contaje plaquetario y la apariencia de la muestra de sangre periférica. Ticlopidina se asocia ocasionalmente con trombocitopenia no relacionada con PTT o anemia aplásica. Cualquier reducción aguda e inexplicable en los valores de hemoglobina o contaje plaquetario requiere mayor investigación para diagnosticar PTT, y la presencia de esquistocitos (glóbulos rojos fragmentados) en la muestra se debe tratar como evidencia presuntiva de PTT. Una disminución simultánea en el contaje de plaquetas y de leucocitos debe investigarse inmediatamente para diagnosticar anemia aplásica. Si hay signos de laboratorio para PTT, o si el contaje de neutrófilos confirmado es de 1200/mm³, se debe descontinuar inmediatamente la terapia con ticlopidina.

OTROS EFECTOS HEMATOLÓGICOS⁽¹⁾

Se han reportado casos raros de agranulocitosis, pancitopenia o leucemia en la experiencia comercial, siendo algunos de éstos fatales. Todas las formas de reacciones adversas hematológicas son potencialmente fatales.

ELEVACIÓN DEL COLESTEROL⁽¹⁾

Ticlopidina causa un incremento en el colesterol sérico y los triglicéridos. Los niveles séricos de colesterol total se incrementan en un 8% al 10% durante el primer mes de terapia y persisten en ese nivel. Los índices de subfracciones de lipoproteínas no se alteran.

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES⁽¹⁾

No se ha establecido la tolerancia y seguridad de la coadministración de ticlopidina con heparina, anticoagulantes orales o agentes fibrinolíticos. Si un paciente pasa de una terapia anticoagulante o fibrinolítica a ticlopidina, se debe descontinuar el fármaco previo antes de administrar ticlopidina.

PRECAUCIONES GENERALES⁽¹⁾

Ticlopidina debe utilizarse con precaución en los pacientes con riesgo de sangrado importante por trauma, cirugía o condiciones patológicas. Si se desea eliminar los efectos antiplaquetarios de ticlopidina antes de una cirugía electiva, se debe descontinuar el fármaco 10 a 14 días antes de la cirugía. Varios estudios controlados han encontrado un incremento en la pérdida hemática en los pacientes sometidos a cirugía durante el tratamiento con ticlopidina.

El tiempo prolongado de sangrado se normaliza dos horas después de la administración de 20 mg de metilprednisolona IV. También pueden utilizarse transfusiones de plaquetas para revertir el efecto de ticlopidina sobre el sangrado. Puesto que las transfusiones plaquetarias aceleran la trombosis en los pacientes con PTT y ticlopidina, se deben evitar, en lo posible.

SANGRADO GASTROINTESTINAL⁽¹⁾

Ticlopidina prolonga el tiempo de sangrado gastrointestinal. Este fármaco debe administrarse con precaución en los pacientes que tienen lesiones con propensión a sangrado (tales como úlceras). Deben utilizarse con precaución los fármacos que causan este tipo de lesiones en los pacientes que reciben ticlopidina.

USO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA⁽¹⁾

Puesto que ticlopidina se metaboliza en el hígado, la dosificación de ticlopidina u otros fármacos metabolizados en el hígado requiere reajustes sobre el inicio o terminación de la terapia concomitante. Por la experiencia limitada en los pacientes con patología hepática severa, que presentan diátesis hemorrágica, no se recomienda el uso de ticlopidina en esta población de pacientes.

USO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL⁽¹⁾

Existe experiencia limitada en los pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes puede ocurrir disminución del aclaramiento de creatinina, incremento en los valores del AUC y tiempos de sangrado prolongados. No existe experiencia con los reajustes de las dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa. Sin embargo, en este grupo de pacientes, es necesario reducir la dosis de ticlopidina o descontinuarla si se presentan problemas hemorrágicos o hematopoyéticos.

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE⁽¹⁾

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de una disminución en el número de glóbulos blancos (neutropenia) o plaquetas (trombocitopenia) por el tratamiento con ticlopidina, especialmente durante los tres primeros meses de tratamiento y que la neutropenia, si es severa, puede causar un riesgo de infección. Se les debe advertir sobre la importancia de realizar pruebas de laboratorio para detectar neutropenia o trombocitopenia. También se les debe informar sobre la importancia de contactar a su médico si presentan cualquier indicio de infección, como por ejemplo fiebre, escalofrío u odinea, puesto que cualquiera de estos síntomas y signos es indicativo de neutropenia. La trombocitopenia es parte de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Deben reportarse inmediatamente los signos y síntomas de PTT, tales como fiebre, astenia, dislalia, convulsiones, escleras ictéricas, piel ictérica, coluria o hematuria, palidez o petequias.

Se debe advertir a los pacientes que toma más tiempo del usual para detener el sangrado cuando están en tratamiento con ticlopidina, y que deben reportar a su médico cualquier sangrado inusual. Los pacientes deben informar a su médico y odontólogo que están recibiendo ticlopidina, antes de programar una cirugía o antes de recibir cualquier fármaco nuevo.

Se les debe decir a los pacientes que deben reportar inmediatamente los efectos colaterales de ticlopidina, tales como diarrea severa o persistente, rash cutáneo o sangrado subcutáneo, o cualquier signo de colestasis, como por ejemplo piel o escleras ictéricas, coluria o acolia.

Se debe advertir a los pacientes que ticlopidina debe administrarse con la comida o inmediatamente después de comer, para minimizar el malestar gastrointestinal.

PRUEBAS FUNCIONALES HEPÁTICAS⁽¹⁾

La terapia con ticlopina se ha asociado con elevaciones de la fosfatasa alcalina, bilirrubinas y transaminasas, que ocurren generalmente 1 a 4 meses después de iniciar la terapia. No se han observados incrementos progresivos en los pacientes monitorizados en los estudios clínicos, pero la mayoría de pacientes con estas alteraciones han descontinuado la terapia. Ocasionalmente, los pacientes han desarrollado elevaciones menores de bilirrubinas.

En los estudios realizados durante la comercialización del fármaco, se han observados pocos casos con elevaciones en las transaminasas y bilirrubinas de > 10x por encima de los límites normales superiores. En base a estos estudios y a la experiencia clínica, se deben hacer pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST y GGT, aunque no exista evidencia de una alteración hepática subyacente, especialmente durante los primeros 4 meses de tratamiento.

INTERACCIÓN CON LOS ALIMENTOS⁽¹⁾

La biodisponibilidad oral de ticlopidina se incrementa en 20% cuando se administra después de la comida. Se recomienda la administración de ticlopidina para maximizar la tolerancia gastrointestinal.

Interacciones

Las dosis terapéuticas de ticlopidina causan un 30% de incremento en la vida media plasmática de antipirina y causan efectos análogos en fármacos de metabolismo similar. Por tanto, la dosis de fármacos metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas con bajos índices terapéuticos o que se administran a pacientes con insuficiencia hepática, requieren reajustes para mantener niveles sanguíneos terapéuticos óptimos cuando se inicia o finaliza una terapia concomitante con ticlopidina. Los estudios de interacciones farmacológicas específicas han encontrado los siguientes resultados:⁽¹⁾

Sobredosis, toxicidad y tratamien

Se ha reportado un caso de sobredosis deliberada, en el que el paciente ingirió 6000 mg de ticlopidina. La única alteración que se presentó fue el incremento en el tiempo de sangrado y SGPT incrementado. No se requirió ninguna terapia especial y el paciente se recuperó sin secuelas.⁽¹⁾

Las dosis orales de ticlopidina de 1600 mg/kg y 500 mg/kg resultaron letales en ratas y ratones, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hemorragia gastrointestinal, convulsiones, hipotermia, disnea, pérdida del equilibrio y disbasia.⁽¹⁾

ConservaciÓn

Mantener a temperaturas inferiores a 15°C a 30°C (59°F a 86°F).⁽¹⁾

PosologÍa

ACCIDENTE CEREBRO VASCULAR^(1,3)

La dosis recomendada de ticlopidina es 250 mg BID, administrados con las comidas.

COLOCACIÓN DE STENT ARTERIAL CORONARIO⁽¹⁾

La dosis recomendada de ticlopidina es 250 mg BID, administrados con la comida, junto con dosis antiplaquetarias de ASA por hasta 30 días de terapia, después de la implantación exitosa del stent.

Comerciales

TICLOPIDINA

FDA:1991

IESS:Si pertenece

MSP:Sipertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Ticlid	Grageas	TICLOPINA	250 mg	Sanofi Synthelabo
Ticlopidina Genfar	Tabletas	TICLOPINA	250 mg	Genfar
Ticlosyn	Tabletas	TICLOPINA	250 mg	Synthesis

BibliografÍa

1. MDConsult. Drug Information.Ticlopidine Hydrochloride [web en línea] 2004 [visitado el 18 de marzo de 2004]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/35895893-2/1/3063/top?sid=252385133
   
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 2818-2822.
   
   
3. Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 646, 651.