Misoprostol

  Principio Activo

Para qué sirve Misoprostol

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

Contraindicaciones

Misoprostol no debe administrarse en mujeres embarazadas para reducir el riesgo de úlceras inducido por antiinflamatorios. Hipersensibilidad al misoprostol, a los análogos de las prostaglandinas.

Precauciones

Enfermedades cerebro vasculares o de arterias coronarias. Epilepsia (usar misoprostol únicamente si la epilepsia está controlada). Mujeres en trabajo de parto. En caso de embarazo suspender misoprostol. Tolerancia limitada en pacientes ancianos y enfermedades renales. Se administra misoprostol sólo en el segundo o tercer día después del periodo menstrual normal.

Interacciones

Antiácidos: El uso concomitante de antiácidos y misoprostol genera una disminución en la efectividad del misoprostol.
-Oxitocina: El misoprostol puede aumentar los efectos terapéuticos de la oxitocina. Se recomienda esperar de 6 a 12 horas del uso del gel antes de administrar la oxitocina.

Misoprostol

  Medicamentos

Para qué sirve Misoprostol , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

FARMACOLOGIA

MISOPROSTOL
La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Misoprostol es oxitócico, estimulante uterino, abortivo y gastroprotector.(1) []

ClasificaciÓn

Misoprostol pertenece a las prostaglandinas, análogo de PGE1 y es un protector de la mucosa gástrica y agente antiulceroso.(1,2,3,4)

FarmacocinÉtica

Misoprostol se absorbe extensamente y sufre una rápida de-esterificación a su ácido libre, el cual es responsable de su actividad clínica y, a diferencia del compuesto primario, es detectable en el plasma. La cadena lateral alfa sufre una beta oxidación y la cadena lateral beta, una oxidación omega seguida por la reducción de cetonas para producir análogos de la prostaglandina F.(1,4)

En individuos sanos, misoprostol se absorbe rápidamente después de la administración oral con un Tmax de 12 ± 3 minutos y una vida media terminal de 20 a 40 minutos.(1,2)

Existe una gran variabilidad de los niveles plasmáticos de misoprostol ácido entre y dentro de los estudios pero los valores promedio después de dosis únicas demuestran una relación lineal con la dosis sobre el rango de 200 a 400 µg. No se ha observado la acumulación de misoprostol ácido en los estudios de dosis múltiples; los niveles plasmáticos estables se alcanzan dentro de los 2 siguientes días. Misoprostol se liga en un 85% aproximadamente a las proteínas plasmáticas.(1,2)

Las máximas concentraciones plasmáticas disminuyen cuando se toma el fármaco con las comidas, y la disponibilidad total de misoprostol se reduce por el uso concomitante de antiácidos.(1)

Después de la administración oral de misoprostol, aproximadamente el 80% de la dosis es detectable en la orina. Un 15% de la dosis administrada es detectable en las heces. Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con grados variables de insuficiencia renal demostraron una Cmax con un T1/2 dos veces superior a la de los individuos sanos, lo mismo sucede con la AUC, pero no existe una correlación clara entre el grado de insuficiencia y la AUC. En los sujetos mayores de 64 años, la AUC se incrementa. No se recomienda reajustar las dosis en los pacientes ancianos o en los insuficientes renales, pero debe reducirse la dosis si no se tolera la dosis usual.(1,2)

Misoprostol no afecta a la funciones hepáticas relacionadas con citocromo P450, de acuerdo a los estudios realizados en animales.(1)

Los estudios de interacción entre misoprostol y varios fármacos antiinflamatorios no esteroidales demostraron que no existe efecto sobre la farmacocinética de ibuprofeno o diclofenaco, encontrándose que un incremento del 20% en la AUC de aspirina no es representativo.(1)

Los estudios farmacocinéticos también demostraron una ausencia de interacción con antipirina y propranolol. Misoprostol, después de una semana de tratamiento, no afecta a la farmacocinética de diazepam si se daban estos fármacos con dos horas de intervalo entre sí.(1)

Misoprostol se une a las proteínas plasmáticas en menos del 90% y es independiente de la concentración dentro del rango terapéutico.(1)

[]

Farmacodinamia

Misoprostol tiene propiedades antisecretorias (inhibiendo la secreción ácida gástrica) y protectoras (en animales) de la mucosa. Los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas, y un déficit de prostaglandinas en la mucosa gástrica produce una disminución del bicarbonato y la secreción mucosa, contribuyendo al daño de la mucosa secundario a los AINE. Misoprostol puede incrementar la producción de bicarbonato y secreción mucosa, pero en el hombre se ha demostrado este efecto con dosis de 200 µg. Dosis superiores a 200 µg son antisecretorias. Por lo tanto, no es posible decir si la capacidad de misoprostol para reducir el riesgo de úlcera gástrica es el resultado del efecto antisecretorio, su efecto protector de la mucosa, o de ambos.(1,2)

Los estudios in vitro han llevado a la identificación y caracterización de los receptores específicos de prostaglandinas. La unión a los receptores es saturable, reversible y estereoespecífica. Los sitios tienen una elevada afinidad por misoprostol, para su metabolito ácido, y para otras prostaglandinas tipo E, pero no para las prostaglandinas F o I y otros compuestos relacionados, tales como histamina o cimetidina. La afinidad de misoprostol por los receptores está correlacionada con un índice indirecto de la actividad antisecretora. Aparentemente, estos receptores específicos permiten que misoprostol, administrado junto con las comidas, sea efectivo tópicamente, a pesar de las bajas concentraciones séricas que se alcanzan.(1,2)

Misoprostol produce una disminución moderada de la concentración de pepsina en condiciones basales, pero no durante la estimulación con histamina.(1)

EFECTOS SOBRE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA(1)

Misoprostol, en un rango de 50 a 200 µg, inhibe la secreción ácida gástrica basal y nocturna, y la secreción ácida en respuesta a una variedad de estímulos, incluyendo las comidas, histamina, pentagastrina y café. La actividad del fármaco es evidente a los 30 minutos de su administración y persiste por al menos 3 horas. En general, los efectos de 50 µg son modestos y tienen una vida corta, y solo la dosis de 200 µg posee efectos sustanciales sobre la secreción nocturna o sobre la secreción estimulada por la comida o la histamina.

EFECTOS SOBRE EL ÚTERO(1,4)

Misoprostol puede inducir o incrementar las contracciones uterinas que pueden poner en riesgo el embarazo. La administración intravaginal además de provocar contracciones uterinas, provoca la maduración cervical para inducir la labor de parto, y, también, se utiliza para tratar la hemorragia severa postparto en presencia de atonía uterina. El mayor efecto adverso de la aplicación obstétrica de misoprostol es la hiperestimulación uterina que puede progresar a tetania uterina con una marcada alteración del flujo uteroplacentario, ruptura uterina (la cual requiere reparación quirúrgica, histerectomía y/o salpingo-ooforectomía), o embolia del líquido amniótico. La paciente puede presentar dolor pélvico, retención placentaria, sangrado genital severo, shock, bradicardia fetal y muerte materna y/o fetal.

Las prostaglandinas E y F ablandan el cuello uterino incrementando el contenido de proteoglicanos y modificando las propiedades biofísicas de las fibras colágenas.(3)

OTROS EFECTOS FARMACOLÓGICOS(1)

Misoprostol no produce efectos clínicamente significativos sobre los niveles séricos de prolactina, gonadotropinas, hormona tiroestimulante, hormona de crecimiento, tiroxina, cortisol, hormonas gastrointestinales (somatostatina, gastrina, polipéptico intestinal vasoactivo y motilina), creatinina o ácido úrico. Las dosis recomendadas de misoprostol no modifican funciones como vaciamiento gástrico, competencia inmunológica, agregación plaquetaria, función pulmonar o sistema cardiovascular.

Indicaciones

  • Profilaxis de úlcera gástrica asociada a AINE en pacientes con riesgo de úlcera gástrica inducida por AINE, con mayor posibilidad de presentar complicaciones secundarias a úlcera gástrica (por ejemplo, ancianos y pacientes con enfermedad debilitante concomitante, así como también aquellas personas con historia previa de úlcera gástrica). Misoprostol no ha demostrado que pueda reducir el riesgo de presentar úlcera duodenal en pacientes que reciben AINE. Se debe administrar misoprostol mientras dure la terapia con AINE.(1,3,4)
  • Indicaciones no aprobadas por la FDA:(1,3,4)
    – Tratamiento de úlceras gástricas y duodenales.
    – Por vía intravaginal, se lo administra como abortivo en mujeres con diagnóstico de muerte fetal intrauterina o por otras razones para terminar el embarazo.
    – Por vía intravaginal, se lo administra para inducir la labor de parto en mujeres sanas con embarazos a término.

Situaciones especiales

Categoría X para su uso en el embarazo. Misoprostol puede provocar abortos (algunas veces incompletos), muerte fetal, sangrado uterino, labor prematura o defectos congénitos (alteraciones esqueléticas, parálisis de los nervios craneales, malformaciones faciales y defectos de las extremidades).(1)

No se ha establecido el efecto de misoprostol sobre el crecimiento posterior, desarrollo y maduración del niño luego de haber administrado este fármaco a su madre para la maduración cervical o la inducción de labor.(1)

Puesto que el metabolito activo de misoprostol (misoprostol ácido) es excretado por la leche materna, no debe administrarse este fármaco durante la lactancia. La potencial excreción de misoprostol ácido puede causar diarrea significativa en los niños lactantes.(1)

Misoprostol puede generar efectos adversos sobre la fertilidad.(1)

Misoprostol no produce carcinogénesis ni mutagénesis.(1)

No se ha demostrado la efectividad ni la seguridad de misoprostol en pacientes pediátricos.

Contraindicaciones(1)

  • No se debe administrar misoprostol a mujeres embarazadas.
  • No se debe administrar misoprostol a pacientes con historia de alergia a las prostaglandinas.

Efectos secundarios(1,4)

  • Gastrointestinales: diarrea (dosis dependiente) y dolor abdominal. Se debe tener especial precaución con los pacientes portadores de enfermedad intestinal inflamatoria y con aquellos pueden complicarse por episodios de deshidratación. La incidencia de diarrea puede disminuir si se administra misoprostol después de las comidas y antes de acostarse.
  • Ginecológicos: sangrado ocasional, calambres, hipermenorrea, desórdenes menstruales y dismenorrea. El sangrado vaginal postmenopáusico puede relacionarse con la administración de misoprostol.
  • El mayor efecto adverso de la aplicación obstétrica de misoprostol es la hiperestimulación uterina que puede progresar a tetania uterina con una marcada alteración del flujo uteroplacentario, ruptura uterina (la cual requiere reparación quirúrgica, histerectomía y/o salpingo-ooforectomía), o embolia del líquido amniótico. La paciente puede presentar dolor pélvico, retención placentaria, sangrado genital severo, shock, bradicardia fetal y muerte materna y/o fetal.
    Existe un riesgo incrementado para presentar taquisistolia uterina, ruptura uterina, salida de meconio, tinte meconial en el líquido amniótico, parto por cesárea debido a hiperestimulación uterina por el uso de altas dosis de misoprostol. El riesgo de ruptura uterina puede incrementarse conforme progresa el tiempo de embarazo o por antecedentes de cirugía uterina previa, incluyendo cesárea. La multiparidad también parece ser un factor de riesgo para ruptura uterina. []
  • Otros efectos adversos: Incidencia mayor al 1%: náusea, flatulencia, cefalea, dispepsia, vómito y estreñimiento.
  • Efectos adversos sin relación causal:
    – Cuerpo en general: dolor inespecífico, astenia, fatiga, fiebre, rigidez, alteraciones del peso, mastalgia.
    – Piel: rash, dermatitis, alopecia, palidez.
    – Órganos de los sentidos: disgeusia, trastornos visuales, conjuntivitis, hipoacusia, tinitus, otalgia.
    – Respiratorios: infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, broncoespasmo, disnea, neumonía, epistaxis.
    – Cardiovasculares: dolor precordial, edema, diaforesis, hipotensión, hipertensión, arritmia, flebitis, incremento en los valores de las enzimas cardiacas, síncope.
    – Gastrointestinales: sangrado gastrointestinal, inflamación / infección gastrointestinal, trastornos rectales, función hepatobiliar anormal, gingivitis, reflujo, disfagia, incremento de la amilasa.
    – Hipersensibilidad: anafilaxia.
    – Metabólicos: glucosuria, gota, incremento de nitrógeno, incremento de la fosfatasa alcalina.
    – Genitourinarios: poliuria, disuria, hematuria, infección del tracto urinario.
    – Sistema Nervioso / Psiquiatría: ansiedad, alteraciones del apetito, depresión, somnolencia, mareo, polidipsia, impotencia, pérdida de la libido, diaforesis, neuropatía, neurosis, confusión.
    – Musculoesquelético: artralgia, mialgia, calambres musculares, rigidez, dolor lumbar.
    Sangre / coagulación: anemia, fórmula diferencial anormal, trombocitopenia, púrpura, velocidad de eritrosedimentación elevada.

Precauciones(1)

  • La administración de misoprostol a las mujeres embarazadas puede provocar abortos, partos prematuros o defectos congénitos. También se ha reportado ruptura uterina cuando se ha utilizado misoprostol para inducir la labor de parto o provocar un aborto después de las ocho semanas.
  • Se debe advertir a las pacientes sobre la propiedad abortiva de misoprostol, para que no lo administren o recomienden a otras mujeres.
  • Se debe administrar misoprostol a las mujeres en edad fértil si:(1)
    – Tiene una prueba sérica de embarazo negativa al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento.
    – Es capaz de cumplir con un adecuado método anticonceptivo.
    – Ha recibido toda la información verbal y escrita sobre los peligros de misoprostol, el riesgo de una posible falla en la contracepción, y el daño que puede ocasionar a otras mujeres en edad fértil si toman este fármaco por error.
    – Si iniciaran la terapia con misoprostol solo en el segundo o tercer día del próximo periodo menstrual normal.

Interacciones(1)

Misoprostol no interfiere con los efectos beneficiosos de aspirina sobre signos y síntomas de artritis reumatoidea. Misoprostol no ejerce efectos clínicamente significativos sobre la absorción, niveles sanguíneos o efectos antiplaquetarios de las dosis terapéuticas de aspirina.

Misoprostol no posee efecto clinicamente significativo sobre la farmacocinética de diclofenaco o ibuprofeno.

La coadministración de misoprostol y antiácidos que contengan magnesio puede incrementar la incidencia de diarrea.

Sobredosis, toxicidad y tratamient

No se ha determinado la dosis tóxica de misoprostol en humanos. Se puede tolerar hasta una dosis acumulada diaria de 1600 µg, presentando únicamente malestar gastrointestinal.

En los animales, los efectos tóxicos agudos son diarrea, lesiones gastrointestinales, necrosis cardiaca focalizada, necrosis hepática, necrosis tubular renal, atrofia testicular, dificultad respiratoria y depresión del sistema nervioso central. Los signos clínicos que indican sobredosificación son sedación, tremor, convulsiones, disnea, dolor abdominal, diarrea, fiebre, palpitaciones, hipotensión o bradicardia. Los síntomas deben tratarse con terapia de soporte.

Se desconoce si misoprostol ácido es dialisable. Sin embargo, puesto que misoprostol se metaboliza como un ácido graso, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento apropiado para la sobredosis.

ConservaciÓn

Mantener a temperaturas inferiores a 25°C (77°F), en área seca.(1)

PosologÍa

PARA REDUCIR EL RIESGO DE ÚLCERAS GÁSTRICAS INDUCIDAS POR AINE(1,2,4)

La dosis recomendada para adultos es 200 µg cuatro veces al día con las comidas. Si no se tolera esta dosis, se puede administrar dosis 100 µg. La última dosis debe tomarse antes de acostarse.

INSUFICIENCIA RENAL(1)

No es indicación de rutina reajustar las dosis de misoprostol en los pacientes portadores de insuficiencia renal, sin embargo, se puede reducir la dosis usual (200 µg) si no es bien tolerada.

Comerciales

MISOPROSTOL

FDA:1988

IESS:No pertenece

MSP:Nopertenece
Nombre
Comercial
Presentación
Componente(s)
Concentración
Casa
Farmacéutica
Cytotec
Tabletas MISOPROSTOL 200µg Pharmacia

BibliografÍa

  1. MDConsult. Drug Information.Misoprostol [web en línea] 2002 [visitado el 05 de septiembre de 2003]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/31268470/1/1820/top?sid=206993673

  2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 2026-2028.

  3. Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 362, 367-369, 1176.

  4. Hardman J, Limbird L, Molinoff P, Ruddon R, Goodman Gilman A. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9na ed. México DF. McGraw-Hill Interamericana; 1996. pp. 654, 668, 978-979, 1008-1009.
Definiciones médicas / Glosario
  1. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.

MISOPROSTOL

  Articulos
1de 40

MISOPROSTOLMisoprostol 25
mcg
Misoprostol 200 mcg
2de 40ÍNDICE1MEDICAMENTOS OBJETO DE LA
SOLICTUD …………………………………………………………………………..
3
1.1MISOPROSTOL25MCG
COMPRIMIDOS VAGINALES
……………………………………………………………………………
3
1.2MISOPROSTOL200MCG
COMPRIMIDOS VAGINALES
………………………………………………………………………….
3
2INTRODUCCIÓN
…………………………………………………………………………………………………………………… 4
3FARMACOLOGÍA ………………………………………………………………………………………………………………….. 53.1F ARMACODINAMIA ………………………………………………………………………………………………………………………… 53.2F ARMACOCINÉTICA ………………………………………………………………………………………………………………………… 64EFICACIA …………………………………………………………………………………………………………………………… 104.1MISOPROSTOL25MCG…………………………………………………………………………………………………………….. 104.1.1Ensayos clínicos controlados …………………………………………………………………………………………………………….. 144.1.2Ensayos clínicos no controlados ………………………………………………………………………………………………………. 184.1.3Revisiones y metaanálisis …………………………………………………………………………………………………………………… 184.1.4Conclusiones ……………………………………………………………………………………. ¡Error! Marcador no definido.4.2MISOPROSTOL200MCG…………………………………………………………………………………………………………… 284.2.1Ensayos clínicos controlados …………………………………………………………………………………………………………….. 294.2.2Ensayos clínicos no controlados ………………………………………………………………………………………………………. 334.2.3Conclusiones ……………………………………………………………………………………. ¡Error! Marcador no definido.5REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS …………………………………………………………………………………………. 35
3de 401 MEDICAMENTOS OBJETO DE LA SOLICTUD1.1
MISOPROSTOL 25 mcg comprimidos vaginales
Denominación común
internacional (DCI) :
MisoprostolDosis:25 microgramosForma farmacéutica:Comprimidos
vaginales
Vía:VaginalPresentación comercial
disponible:
Envase con 8 comprimidos vaginalesTitular de la Autorización de Comercialización:Bial
Industrial Farmacéutica S.A.
Indicaciones
aprobadas:
Misoprostol 25 es un agente uterotónico,
análogo
sintético de la PGE1 que está indicado en
la
maduración cervical e inducción del parto atérmino, especialmente en casos de cuello uterinoinmaduro, siempre que no existancontraindicaciones
fetales o maternales.
Categoría de uso del
medicamento:
Uso hospitalarioPVL:25,00 €PVP:37,53 €PVP
IVA:
39,03 €1.2
MISOPROSTOL 200 mcg comprimidos vaginales
Denominación común
internacional (DCI) :
MisoprostolDosis:200 microgramosForma farmacéutica:Comprimidos
vaginales
Vía:VaginalPresentación comercial
disponible:
Envase con 4 comprimidos vaginalesTitular de la Autorización de Comercialización:Bial
Industrial Farmacéutica S.A.
Indicaciones
aprobadas:
Misoprostol 200 es un análogo sintético de
la
PGE1 y está indicado para la dilatación del
cérvix
de útero no grávido previa a una histeroscopia
u
otros procedimientos ginecológicos querequieran acceder a la cavidad uterina.Categoría de uso
del medicamento:
Uso hospitalarioPVL:15,00 €PVP:22,52 €PVP
IVA:
23,42 €
4de 402 INTRODUCCIÓNEl misoprostol es un análogo
de la prostaglandina E1, que no ha estado registrado ni autorizado para su
uso en indicaciones ginecológicas y obstétricas en España, hasta fecha reciente. Sin embargo, a
pesar de
esta ausencia de aprobación, se ha utilizado ampliamente para la
inducción del parto, el tratamiento del
tercer estadio del trabajo de
parto, así como para la dilatación previa a procedimientos diagnósticos o
terapéuticos en úteros no grávidos.Las prostaglandinas
pertenecientes a los grupos E y F son los compuestos químicos orgánicos de mayor
relevancia en la gestación, parto y puerperio. Al contrario de lo que ocurre con la oxitocina,
cuyos
receptores miometriales requieren fenómenos de inducción que sólo
ocurren tardíamente en la
gestación, los receptores de las
prostaglandinas están presentes en todo tejido miometrial tanto fuera de
la gestación como en cualquier momento cronológico de la misma, siendo esta circunstancia la
que
permite su uso a lo largo de todo el embarazo y fuera de
él.
Los cambios cervicales que se producen en la maduración fisiológica
del cérvix, pueden reproducirse
mediante el empleo de derivados
prostaglandínicos, como es el caso del misoprostol, mediando los
siguientes efectos en el cérvix: disolución del colágeno, incremento de los
glucosaminoglicanos,
incremento en la actividad de los fibroblastos y
aumento de la sensibilidad miometrial a la oxitocina.
Como consecuencia
de estos mecanismos, se produce la maduración cervical, dilatación y
reblandecimiento del cuello uterino.El
misoprostol se empleó por primera vez para la inducción del parto en el tercer trimestre de la
gestación
en casos de fetos muertos. Con posterioridad, diversos estudios
publicados han señalado que el
misoprostol es un agente eficaz
para la maduración cervical en la inducción del parto en gestantes a
término. Desde el primer ensayo en 1992, se han publicado múltiples ensayos clínicos que en
la
actualidad incluyen a más de 7500 gestantes que señalan la eficacia y
seguridad del misoprostol. Además
se han publicado varios
metaanálisis adicionales como parte de la base de datos Cochrane de revisiones
sistemáticas. El que se hayan publicado más de un centenar de ensayos clínicos en esta última
década,
donde se utiliza el misoprotol como agente inductor de parto a
término, pone de manifiesto el interés
que este tema ha suscitado en
estos últimos años.
Con independencia del uso de misoprostol en
embarazo, sus propiedades también permiten su utilización
en la
dilatación del cérvix en úteros no grávidos. Así, el misoprostol forma parte del uso cotidiano
de
muchos ginecólogos, en indicaciones que tienen que ver con el acceso a
la cavidad intrauterina, actuando
como coadyuvante para la maduración
cervical previa al procedimiento de histeroscopia, para facilitar la
dilatación cervical y de este modo, permitir una buena entrada del histeroscopio en la cavidad
uterina de
la paciente.
5de 403 FARMACOLOGÍA3.1
Farmacodinamia
El misoprostol es un análogo sintético de la
prostaglandina E1. Además de poseer numerosos efectos
como protector
gástrico, al igual que otras prostaglandinas, el misoprostol muestra diversos efectos
sobre
otros tejidos.Está
constituido por partes equivalentes de dos isómeros en equilibrio. Difiere estructuralmente de
la
PGE1por la presencia del grupo éster metílico en el C1, un grupo metilo en el C6 y un grupo hidroxilo
en
el C16 en lugar de en C15. Teniendo en cuenta que la mayor parte de la
degradación de las
prostaglandinas se produce por la 15
hidroxilprostaglandina deshidrogenada, que actúa sobre el grupo
hidroxilo, los procesos de metilación de las prostaglandinas permiten bloquear la acción de esta
enzima y
obtener compuestos estables y más duraderos. Las prostaglandinas
sintéticas son más potentes que las
de síntesis biológica natural, tienen
menos efectos adversos, la duración de la acción terapéutica es mayor
y
resisten algo mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso1.
Sus efectos sobre el músculo y cuello uterino han posibilitado su aplicación en obstetricia, al
actuar
mediante receptores EP2 – EP3. En el músculo uterino inhibe el
secuestro de calcio por la ATP asa
dependiente del calcio en el retículo
endoplásmico y de esta forma aumenta la concentración de calcio
citosólico; un proceso que lleva a la activación de la linasa de cadena ligera de la miosina, a
la
fosforilación de la miosina y a la interacción de la miosina y la
actina. Consecuentemente, el misoprostol
aumenta la frecuencia y
la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras
se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del
contenido
uterino. En varios estudios se demostró que el
misoprostol puede ser un estimulante miometrial efectivo
del útero
grávido, que se une de manera selectiva a los receptores de los prostanoides
EP-2/EP-32.
Respecto al cuello uterino, el mismo está
constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo,
siendo este
último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los
glucosaminoglica nos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de
las
prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato
mantienen su predominio durante la
gestación, de modo tal que
proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al
término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan
las
de otro, el ácido hialurónico, que reblandece y edematiza el cérvix.
También se plantea que estas
prostaglandinas, al final del embarazo,
activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las
fibras
colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones
del
misoprostol justifican su condición de prostaglandina más
usada y aceptada en la práctica. Tiene como
PG E1 una acción 10 veces más
potente sobre el cuello que la PG E2
3-4Se han estudiado varias vías de administración del misoprostol: oral (ingestión), vaginal
(inserción en la
vagina como comprimido o gel), rectal (inserción en el
recto como comprimido), oral, bucal o sublingual
(el comprimido en la
mejilla o bajo la lengua, respectivamente)5.
Un estudio
acerca de la contractilidad uterina mostró que tras la administración vaginal el tono
uterino
inicia su elevación a los 21 minutos y alcanza su máximo a los 46
minutos. Todas las embarazadas
desarrollaron contracciones uterinas, que
aumentaron de intensidad progresivamente durante todo el
periodo de
observación, esto es, durante las siguientes cuatro horas6.
Es lógico suponer que el efecto farmacológico del medicamento depende de la concentración
plasmática,
por ello, el intervalo de administración con el uso vaginal,
teóricamente debería ser mayor a 4 horas. Así,
la dosis debería ser
repetida con intervalos de 6 horas, y no cada 3 ó 4 horas como ocurre en algunos
6de 40estudios publicados, basándose en la evidencia de la persistencia de niveles séricos elevados de
los
metabolitos del misoprostol en el suero materno, después de la
administración vaginal, hasta este
periodo.La administración vaginal además de actuar a nivel sistémico, posee mecanismos de acción locales.
En un
estudio reciente, se demuestra que 400 ?g de misoprostol
administrados por vía oral actúan de forma
más rápida y con un incremento
inicial más pronunciado sobre el tono uterino, que la misma dosis
administrada por vía vaginal. Sin embargo, ésta última mantiene el efecto por más tiempo.
Una
explicación puede ser que la estimulación prolongada del miometrio,
debido a la absorción más lenta de
misoprostol por vía vaginal, es
capaz de superar el llamado bloqueo de la progesterona, que impide la
actividad regular del miometrio. Los datos clínicos apoyan la conclusión de que la administración
vaginal
de misoprostol tiene una capacidad única para inducir una
estimulación de la contractilidad uterina de
larga
duración6. El misoprostol es también absorbido por vía rectal y se acompaña de niveles
máximos
menores y más tardíos que con la vía
oral7.
Las cuestiones clínicas relacionadas con su uso para
la inducción del parto se han cubierto con
detenimiento en las revisiones
asociadas del misoprostol por vía oral8 y vaginal9 para la inducción
del
parto.3.2
Farmacocinética
La biodisponibilidad sistémica del
misoprostol, en función de la vía de administración, puede ser mayor o
menor, ya que algunas vías de administración evitan el efecto de primer paso hepático, responsable
de la
disminución de la biodisponibilidad.El misoprostol se absorbe rápida y casi completamente tras su administración oral, con
una
biodisponibilidad del 88% en sujetos sanos, pero solo una pequeña
fracción queda en el plasma en su
forma
inalterada.
Tras la administración de una dosis única por vía oral, el
tiempo para que el ácido de misoprostol, alcance
la concentración
plasmática máxima (Tmax) es de 12 ± 3 minutos y posteriormente se elimina
rápidamente con una semivida de eliminación (t ½) de aproximadamente 20 a 30 minutos,
resultando
una duración del efecto de algo más de 3
horas.
La biodisponibilidad del misoprostol por vía vaginal, es
tres veces mayor que por vía oral. Después de la
administración vaginal,
la concentración plasmática del misoprostol se eleva gradualmente, alcanzando el
pico máximo entre 60 y 120 minutos, y declina lentamente llegando hasta el 61% del nivel máximo a
los
240 minutos después de la administración6,9-10.Como se
puede observar en la figura 1, los niveles plasmáticos permanecen relativamente estables por
lo
menos hasta seis horas después de su administración. Además, cuando se
humedecen los comprimidos
de misoprostol utilizando la vía
vaginal, los niveles séricos permanecen más elevados al menos hasta seis
horas después de la administración9, lo que sugiere que la absorción esté aumentada
en esta situación,
pero todavía no está claro si este hecho tiene una
implicación clínica significativa (Fig. 1).
7de 40Figura 1. Farmacocinética del misoprostol. Tomado de Zieman
1997
Esta última observación esta de acuerdo con la experiencia variable
de la disolución de los comprimidos
en diferentes mujeres que reciben
misoprostol por vía vaginal7,11. Es probable que esta observación
empírica sea el resultado de la costumbre de algunos clínicos de humedecer las píldoras antes de
su
introducción en la vagina. Dado que hasta la actualidad, las píldoras
de misoprostol para administración
oral se debían disolver en el
pH ácido del estómago, la solubilidad del dichos comprimidos administrados
vaginalmente debería ser mejor investigada. Este detalle únicamente debe ser considerado, cuando
se
utilicen por vía vaginal productos comerciales de misoprostol
desarrollados originalmente para su uso
oral, lo que hasta el momento
representaba la mayor parte de las situaciones12.
Tabla
1
. Comparación del perfil farmacocinético de la administración oral y vaginal
VariableVaginal (n =
10)
Oral (n = 10)pCmax (pg /mL)165 ± 86277 ± 1240,03Tmax (min)80 ± 2734 ± 17< 0.001AUC0-240 min503,3 ± 296,7273,3 ± 110,00,033AUC0-360 min956,7 ± 541,7300,0 ± 103,30,029Una de las ventajas de la vía vaginal en relación a
la vía oral es que se evita el efecto de primer paso a
través del hígado,
evitando así que parte del misoprostol sea inmediatamente metabolizado en el
sistema
porta. Esta puede ser una de las razones por la cual los niveles
plasmáticos de estas vías permanecen más
elevados a los 240 minutos con
respecto a las vías oral y sublingual.
Una vez el fármaco llega a nivel
sistémico, independientemente de la vía de administración y absorción,
su
comportamiento en cuanto a procesos de distribución, metabolismo y excreción es similar.
El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) muestran una relación lineal
con
respecto a dosis únicas por vía oral cuando éstas se hallan en un
rango de entre 200 y 400 ?g. En estudios
realizados con dosis múltiples
de misoprostol (400 ?g dos veces al día) no se ha observado acumulación
del ácido de misoprostol y se alcanzan concentraciones plasmáticas estables (Cee) de 690
pg/mL en un
plazo de dos días.No se disponen de muchos datos que caractericen la distribución del misoprostol en humanos,
aunque
en ratas lo hace ampliamente. Se une fuertemente a proteínas
plasmáticas, con valores entorno al 80 –
90% y presenta un volumen de
distribución de 858 L. La unión de fármacos a proteínas plasmáticas es
independiente a la concentración plasmática de misoprostol o de sus metabolitos, cuando se
administra a
8de 40dosis terapéuticas. Esto hace que su administración no se vea afectada con la edad del paciente o
con la
administración concomitante de otros fármacos que se unan
fuertemente a proteínas plasmáticas13.
El misoprostol
es sometido a un extenso metabolismo durante la primera circulación para formar su
principal metabolito activo, el ácido misoprostoico, el cual es posteriormente metabolizado en los
tejidos
corporales. Se elimina fundamentalmente por metabolismo, y
posterior excreción en orina (73%),
apareciendo en ésta en forma de
metabolitos fundamentalmente, con menos del 1% en forma inalterada.
Se
han encontrado pequeñas cantidades en heces (15%), probablemente por eliminación biliar.
En
estudios realizados con personas sanas se vio que, tras la
administración por vía oral de misoprostol
radiomarcado, la
semivida biológica media de los metabolitos era de 1,5 horas en la primera fase de
distribución, la cual correspondía principalmente a los metabolitos orgánicos del fármaco. La
t
½de la
fase
terminal de distribución fue de 144 a 177 horas, y correspondía
mayoritariamente al agua radiactiva
13-14.Se han realizado estudios de absorción, metabolismo y
excreción en ratas, ratones, perros, monos y en
humanos utilizando
misoprostol radio-marcado. Tras comparar los datos obtenidos se llega a la
conclusión de que el perro y el hombre poseen un perfil farmacocinético similar ya que los
parámetros
más importantes estudiados fueron muy
parecidos13.
Factores
intrínsecos
Algunas de las propiedades farmacocinéticas del
misoprostol pueden ser afectadas por factores tales
como la edad y
algunas disfunciones orgánicas.
Como se ha descrito con anterioridad, el
misoprostol administrado por vía oral es rápida y extensamente
metabolizado principalmente en el hígado mediante el efecto de primer paso, donde tras sufrir
una
desesterificación es convertido en misoprostol ácido, que es
el principal metabolito activo. Misoprostol no
induce ni inhibe el
sistema enzimático responsable del metabolismo de la mayoría de los medicamentos
(citocromo P-450 hepático) y tampoco afecta al flujo sanguíneo hepático13,15.Así, por
ejemplo, los pacientes con hepatopatías de leve a moderadas, deben ajustar las dosis de
misoprostol ya que los valores de AUC y de Cmax pueden llegar a ser casi el doble que en
pacientes
sanos16.Debido a que el misoprostol se excreta mayoritariamente por la orina, la función renal es
un factor de
gran importancia. En la bibliografía se describen casos de
cómo afecta la edad en el perfil farmacocinético
del misoprostol.
Así, en pacientes mayores de 64 años se ha podido comprobar un aumento del AUC ya
que, por naturaleza, su función renal se encuentra algo reducida y consecuentemente también
su
semivida de eliminación, disminuyendo del mismo modo el volumen de
distribución (Vd). Sin embargo, la
concentración máxima (Cmax) no
experimenta diferencias clínicamente significativas.
Por otro lado,
estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada revelaron un aumento de la semivida biológica (t1/2), Cmax y AUC con respecto a sujetos
sanos.
En cuanto a pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave,
con un aclaramiento de creatinina
(CLcr) entre 0,5 – 37 mL/minuto, se ha
podido observar un aumento de casi el doble de la semivida
biológica de
eliminación, de la Cmax y del AUC, comparados con individuos sanos. No obstante, no se
pudo apreciar una correlación clara entre el AUC y el grado de insuficiencia
renal17.
También se ha realizado algún estudio acerca de la
influencia de la utilización del misoprostol como
agente inductor
del parto en pacientes asmáticos, observando que su uso es seguro cuando se utiliza en
personas asmáticas18, ya que el misoprostol no sólo no tiene actividad
broncoconstrictiva sino que
produce un leve efecto
broncodilatador19.
9de 40A pesar de la gran cantidad de bibliografía que detalla la eficacia del misoprostol vaginal
para la
maduración cervical, existen escasas referencias a los distintos
factores que pueden influir en dicha
eficacia. Uno de estos factores es
el que se refiere al pH vaginal y al papel que puede tener en la
disolución y absorción del misoprostol.Existen
referencias bibliográficas que aluden al hecho de que el pH vaginal puede modificar la
farmacocinética del misoprostol administrado por esta vía. Así Gunalp et al. compararon la
eficacia de una
misma dosis de misoprostol (50 ?g / 4h) cuando el
pH vaginal previo era superior o inferior a 5 y
encontraron que el
intervalo hasta el parto o necesidad de conducción oxitócica era más bajo en mujeres
con pH vaginal ácido20.Sin embargo, Ramsey
realizó un estudio observacional doble ciego con 37 mujeres embarazadas a
término de similar diseño, y no encontró una asociación significativa entre el pH vaginal inferior
o igual a
4,5 y un pH superior a éste, con cambios en el índice de
Bishop, diferencias en la edad de las gestantes, el
grado de paridad de
éstas, el estado de gestación ni siquiera con el intervalo de tiempo necesario para
lograr el trabajo de parto21.Singh et al.
también llevaron a cabo un estudio doble ciego en 120 mujeres embarazadas de 6 a 12
semanas, para comparar la influencia del pH en la disolución y de este modo en la absorción y
eficacia de
los comprimidos de misoprostol cuando éste es
administrado por vía vaginal. Para ello, disolvió un
comprimido de 200 ?g
en ácido acético con un pH de 2 (el pH vaginal en condiciones normales varia de 3
a 5) y otro de igual cantidad lo disolvió en agua, administrándolas de forma aleatoria a
mujeres
embarazadas. Tras implantarlos en la cavidad vaginal, a las 4
horas observaron que las diferencias en el
grado de dilatación cervical
no eran estadísticamente significativas para ambos grupos22.
Otro estudio realizado por Chandra et al. también estudió el efecto del pH vaginal sobre el
trabajo de
parto inducido con misoprostol, y una vez más, vieron
que no había cambios significativos en el tiempo
necesario hasta lograr
el trabajo de parto 23.
10de 404 EFICACIA4.1 MISOPROSTOL 25
mcg

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