La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Letrozol es de administración oral. Se trata de un inhibidor no esteroidal de la aromatasa (inhibidor de la síntesis de los estrógenos).^(1,3)

ClasificaciÓn

Pertenece a los antineoplásicos tipo modificador hormonal; es un inhibidor de la aromatasa.⁽¹⁾

FarmacocinÉtica

Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal y la absorción no se ve alterada por la ingesta de alimentos. Se metaboliza lentamente hacia un metabolito inactivo cuyo conjugado glucurónido se excreta renalmente, representando la principal ruta de aclaramiento. Aproximadamente el 90% de letrozol puede recuperarse en la orina. La vida media de excreción terminal de letrozol es de aproximadamente 2 días y la concentración plasmática estable después de dosis diarias de 2,5 mg se alcanza en 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio son de 1,5 a 2 veces más elevadas que las pronosticadas a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una ligera no-linealidad en la farmacocinética de letrozol durante la administración diaria de 2,5 mg. Estos niveles de equilibrio se mantienen sobre periodos extendidos, sin embargo, no ocurre una acumulación continua de letrozol. Letrozol se une en bajo porcentaje a las proteínas y posee un gran volumen de distribución (aproximadamente 1,9 L/kg).^(1,2)

El metabolismo hacia el metabolito carbinol (4,4´-metanol-bisbenzonitrilo), farmacológicamente inactivo, y la excreción renal del conjugado glucurónico de este metabolito es la principal vía de aclaramiento del letrozol. Al menos el 75% del fármaco se elimina como glucurónido del metabolito carbinol, un 9% pertenece a dos metabolitos no identificados y 6% a letrozol sin cambios.

En los microsomas humanos con actividad específica de isozima CYP, letrozol se metaboliza por CYP3A4 a metabolito carbinol, en tanto que CYP2A6 forma este metabolito y su análogo cetona. En los microsomas hepáticos humanos, letrozol inhibe poderosamente a CYP2A6 y en forma moderada a CYP2C19.

POBLACIONES ESPECIALES⁽²⁾

No se han observado cambios farmacocinéticos en los diferentes grupos de edad. No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas entre las poblaciones de adultos y niños. No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas según la raza.

INSUFICIENCIA RENAL^(1,2)

No se ha observado efecto de la función renal sobre la farmacocinética de letrozol con una dosis única de 2,5 mg.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA^(1,2)

En un estudio realizado en sujetos con diferentes grados de insuficiencia hepática no metastática (por ejemplo, cirrosis, clasificación A y B de Child-Pugh), los valores promedio del AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada fueron 37% más elevados que en los sujetos normales, pero dentro del rango observado en sujetos sin insuficiencia. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática severa (clasificación C de Child-Pugh).

Farmacodinamia

El crecimiento de algunos tipos de cáncer está estimulado o mantenido por estrógenos. El tratamiento del cáncer de mama, en el cual se piensa que puede generar una respuesta hormonal (por ejemplo, receptor positivo de estrógenos y/o progesterona o receptor desconocido), ha incluido una variedad de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógeno (ooforectomía, adrenalectomía, hipofisectomía) o inhibir los efectos estrogénicos (antiestrógenos y agentes progestacionales). Estas intervenciones llevan a una disminución de la masa tumoral o a un enlentecimiento de la progresión del crecimiento del tumor en algunas mujeres.⁽¹⁾

En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos adrenales (primariamente androstenediona y testosterona) en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógeno en los tejidos periféricos y en el mismo tejido cancerígeno puede, por tanto, alcanzarse mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.^(1,2)

Letrozol es un inhibidor competitivo no esteroidal del sistema enzimático aromatasa; inhibe la conversión de andrógenos a estrógenos. En hembras adultas portadoras y no portadoras de tumor, letrozol es tan efectivo como la ooforectomía para reducir el peso del útero, elevando la LH sérica y causando la involución de los tumores dependientes de estrógenos. En contraste con la ooforectomía, el tratamiento con letrozol no produce un incremento del FSH sérico. Letrozol inhibe selectivamente la esteroidogénesis gonadal pero no tiene efecto significativo sobre la síntesis mineralocorticoide o glucocorticoide adrenal.

Letrozol inhibe la enzima aromatasa por unión competitiva a la heme de la subunidad citocromo P450 de la enzima, resultando en una reducción de la biosíntesis estrogénica en todos los tejidos. El tratamiento de las mujeres con letrozol disminuye significativamente los niveles de estrona sérica, estradiol y estrona sulfato y no ha demostrado una alteración significativa de la síntesis corticosteroidea adrenal, la síntesis de aldosterona o la síntesis de las hormonas tiroideas.⁽¹⁾

En las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 a 5 mg de letrozol suprimen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y estrona sulfato en un 75% a 95% de la línea basal con una supresión máxima lograda a los 2-3 días. La supresión se relaciona directamente con la dosis; la supresión de estrógeno se mantiene a lo largo del tratamiento en las pacientes tratadas con 0,5 mg o más de letrozol.

Letrozol es muy específico en su inhibición de la actividad de la aromatasa. No existe alteración de la esteroidogénesis adrenal. No se han encontrado cambios, con relevancia clínica, en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona, ACTH o en la actividad de la renina plasmática entre las pacientes postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de 0,1 a 0,5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 a 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 y 5 mg no indica ninguna atenuación en la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesaria la suplementación con glucocorticoide o mineralocorticoide.

No se han observado cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres postmenopáusicas sanas después de dosis únicas de letrozol (0,1; 0,5 y 2,5 mg) o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 a 5 mg. Esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógeno no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se alteran por letrozol, así como no se altera la función tiroidea, según se ha comprobado por las mediciones de los niveles de TSH, T4 y captación de T3.^(1,2)

Indicaciones(1)

• Carcinoma de mama

Letrozol está indicado en el tratamiento de primera línea de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama, con receptor hormonal positivo o receptor hormonal no conocido, localmente avanzado o cáncer metastático de mama. Letrozol también está indicado para el tratamiento de cáncer avanzado de mama en mujeres postmenopáusicas con progresión de la enfermedad después de terapia antiestrogénica.

INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA^(1,2)

Los oncólogos usan actualmente letrozol para prevenir la recurrencia del cáncer de mama en estadio temprano y prevenir un nuevo cáncer de mama, en base a estudios realizados con anastrozol.

Situaciones especiales

Categoría D para su uso en el embarazo.⁽¹⁾

Letrozol causa daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En los estudios realizados en animales, la administración de letrozol durante la organogénesis causa embriotoxicidad y fetotoxicidad, con mortalidad intrauterina, incremento de la resorción, incremento de abortos postimplantación, disminución en el número de fetos vivos, además de anormalidades fetales que incluyen ausencia y acortamiento de la papila renal, dilatación del uréter, edema y osificación incompleta del cráneo frontal y metatarsianos. Es teratogénico en ratas. Causa cráneo fetal en cúpula, fusión vertebral cervical/centro del cuerpo vertebral, osificación incompleta del cráneo, esternón y extremidades delanteras y posteriores.⁽¹⁾

No existen estudios realizados en mujeres embarazadas. Letrozol está indicado para mujeres postmenopáusicas. Si existe exposición a letrozol durante el embarazo, se debe advertir a la paciente con respecto al potencial riesgo para el feto y el potencial riesgo de pérdida del embarazo.

Se desconoce si letrozol se excreta por la leche humana. Puesto que muchos fármacos se excretan por la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra letrozol a una mujer en etapa de lactancia.⁽¹⁾

En los estudios realizados en animales, se ha observado un incremento, relacionado con la dosis, de tumores benignos de estroma ovárico. La incidencia de adenoma hepatocelular combinado y carcinoma presentó una tendencia significativa en hembras. En otros estudios se ha observado hiperplasia ovárica.⁽¹⁾

Letrozol no mostró actividad mutagénica en las pruebas in vitro, pero sí mostró un potencial clastogénico en las mismas pruebas. En las pruebas in vivo, en ratas, no hubo el mismo potencial.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de letrozol sobre la fertilidad. Sin embargo, las dosis repetidas causan inactividad sexual en las hembras y atrofia del tracto reproductivo en machos y hembras (en ratones, ratas y perros).

USO PEDIÁTRICO

No se han establecido la seguridad y eficacia de letrozol en pacientes pediátricos.

USO GERIÁTRICO^(1,2)

La edad promedio de las pacientes en el estudio que comparó letrozol 2,5 mg/día con tamoxifeno 20 mg/día como terapia de primera línea fue de 65 años. Aproximadamente 1/3 de las pacientes fueron ≥ 70 años de edad. Con letrozol, el tiempo para la regresión del tumor y el índice de respuesta del tumor fue mejor en las pacientes ≥ 70 años que en las pacientes < 70 años de edad.

Contraindicaciones

Letrozol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a letrozol o a cualquiera de sus excipientes.⁽¹⁾

Efectos secundarios

Letrozol fue generalmente bien tolerado en todos los estudios donde se utilizó como terapia de primera línea y segunda línea para el cáncer de mama, y los índices de reacciones adversas fueron similares en ambos tipos de estudios.

TERAPIA DE PRIMERA LÍNEA PARA EL CÁNCER DE MAMA^(1,2)

Los eventos adversos reportados con más frecuencia en este tipo de tratamiento fueron dolor óseo, oleadas de calor, dolor dorso lumbar, náusea, artralgia y disnea.

Los efectos son similares a los observados con la terapia con tamoxifeno:

EFECTOS GENERALES: fatiga, dolor precordial, edema periférico, dolor de localización inespecífica, astenia, pérdida de peso.

ALTERACIONES VASCULARES: oleadas de calor, hipertensión.

ALTERACIONES GASTROINTESTINALES: náusea, estreñimiento, diarrea, vómito.

INFECCIONES: influenza, infección del tracto urinario inespecífica.

LESIONES, ENVENENAMIENTO Y COMPLICACIONES EN LOS PROCEDIMIENTOS: linfedema postmastectomía.

METABOLISMO Y ALTERACIONES NUTRICIONALES: anorexia.

ALTERACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS Y DEL TEJIDO CONECTIVO: dolor óseo, dolor dorsolumbar, artralgia, dolor de las extremidades.

ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO: cefalea no específica.

ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS: insomnio.

ALTERACIONES DEL SISTEMA REPRODUCTIVO Y MAMAS: mastalgia.

ALTERACIONES RESPIRATORIAS, TORÁCICAS Y MEDIASTINALES: disnea, tos, dolor de la pared torácica.

Otras alteraciones, menos frecuentes, incluyen eventos tromboembólicos periféricos (trombosis venosa, tromboflebitis, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar). Los eventos cardiovasculares incluyen angina, infarto de miocardio, isquemia miocárdica y enfermedad coronaria. En los eventos cerebrovasculares están los ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares trombóticos o hemorrágicos y presentación de hemiparesias.

TERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA PARA EL CÁNCER DE MAMA^(1,2)

Letrozol han sido bien tolerado en los estudios controlados realizados. Hubo pocos eventos tromboembólicos con letrozol en comparación con megestrol acetato. También hubo menor incidencia de sangrado vaginal. La mayoría de los eventos adversos son leves a moderados en cuanto a severidad, y a veces no pueden distinguirse de las consecuencias de la enfermedad metastática secundaria al cáncer de mama, de los efectos de la deprivación estrogénica o de una enfermedad intercurrente.

EFECTOS SISTÉMICOS: fatiga, dolor precordial, edema periférico, astenia, pérdida de peso.

EFECTOS CARDIOVASCULARES: hipertensión.

EFECTOS DIGESTIVOS: náusea, vómito, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, anorexia, dispepsia.

EFECTOS MUSCULOESQUELÉTICOS: dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor dorsolumbar, dolor en las extremidades, artralgia.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO: cefalea, somnolencia, mareo.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA RESPIRATORIO: disnea, tos.

EFECTOS SOBRE PIEL Y FANERAS: oleadas de calor, rash (rash eritematoso, rash maculopapular, rash psoriasiforme, rash vesicular), prurito.

INFECCIONES: infección viral.

ALTERACIONES EN PRUEBAS DE LABORATORIO: hipercolesterolemia.

Otros eventos secundarios, pero menos frecuentes, incluyen hipercalcemia, predisposición a fracturas, depresión, ansiedad, derrame pleural, alopecia, diaforesis y vértigo.

Precauciones

Puesto que se ha observado fatiga y mareo con el uso de letrozol, se debe advertir de estos efectos a las pacientes para tengan precaución cuando manejan o utilizan maquinaria.

PRUEBAS DE LABORATORIO^(1,2)

No se ha reportado ningún efecto evidente de letrozol sobre pruebas hematológicas o químicas sanguíneas. En algunas pacientes se han observado disminuciones moderadas en los contajes leucocitarios, de significancia clínica incierta, con dosis de 2,5 mg. Esta depresión era temporal en aproximadamente la mitad de aquellas afectadas. Se ha reportado que dos pacientes presentaron trombocitopenia, aunque no está clara la relación con letrozol.

Los incrementos en SGOT, SGPT y gama GT ≥ 5 veces por encima del límite superior del valor normal y en bilirrubina ≥ 1,5 veces por encima del límite superior del valor normal se asocian con más frecuencia con enfermedad metastática del hígado.

Interacciones

No existe experiencia clínica en relación con el uso de letrozol en combinación con otros agentes anticancerígenos.

No se han observado interacciones farmacológicas.

Sobredosis, toxicidad y tratamient

Se han reportado pocos casos de sobredosis con letrozol, reportándose dosis tan altas como 62,5 mg o 25 tabletas. En estos casos no se han reportado efectos adversos serios. Sin embargo, puede inducirse el vómito si la paciente está alerta. En general, se debe administrar cuidado de soporte y monitoreo frecuente de los signos vitales.⁽¹⁾

En las pruebas de letalidad realizadas en animales, la mortalidad ha estado asociada con una reducción de la actividad motora, ataxia y disnea. La muerte generalmente estuvo precedida de hipotensión y arritmias.

ConservaciÓn

Almacenar a 25°C (77°F).⁽¹⁾

PosologÍa

PACIENTES ADULTAS Y ANCIANAS^(1,2)

La dosis recomendada de letrozol es una tableta de 2,5 mg administrados una vez al día, independientemente de los alimentos. El tratamiento con letrozol debe continuar mientras es evidente la progresión del tumor. No se requieren reajustes de las dosis en pacientes ancianas. Las pacientes tratadas con letrozol no requieren terapia de reemplazo con glucocorticoide o mineralocorticoide.

INSUFICIENCIA RENAL^(1,2)

No se requieren reajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal si el aclaramiento de creatinina es ≥ 10 mL/min.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA^(1,2)

Aunque las concentraciones sanguíneas de letrozol se incrementan modestamente en las pacientes con insuficiencia hepática moderada secundaria a cirrosis, no se recomienda un reajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia severa de la función hepática. Puesto que letrozol se elimina casi exclusivamente mediante metabolismo hepático, se debe dosificar con precaución a las pacientes con insuficiencia severa de la función hepática.

Comerciales

LETROZOL

FDA:1997

IESS: No pertenece

MSP:Nopertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Femara	Comprimidos	LETROZOL	2,5 mg	Novartis

BibliografÍa

1. MDConsult. Drug Information.Letrozole [web en línea] 2004 [visitado el 28 de mayo de 2004]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/38071910-2/1/3330/top?sid=274680432
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Massachusetts. Micromedex, Inc. 2004.
   
   
3. Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 779.
   
   
4. Florez J. Farmacología humana. 3ra ed. Barcelona. Masson S.A.; 1998.