La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
IntroducciÓn
La isotretinoína es un retinoide de uso oral, isómero del ácido 13-cis retinoico
(ácido (2Z, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(2, 6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2, 4, 6,
8-nonatetraenoico), un producto natural derivado de la vitamina A. Como todos los retinoides, la
isotretinoína es un regulador de la reproducción, proliferación y diferenciación celular. A
diferencia de la vitamina A, la isotretinoína no es convertida en rodopsina. La isotretinoína se
utiliza en el tratamiento del acné quístico recalcitrante y otros desórdenes de la
queratinización.
ClasificaciÓn
Retinoide. Antiacnéico, antirosácea y estabilizador de la queratinización
sistémico.
FarmacocinÉtica
La isotretinoína se absorbe en el tracto gastrointestinal siendo considerable la
variación interindividual en la biodisponibilidad. Después de la administración oral de 80 mg de
isotretinoína en ayunas a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 167 a
459 ng/mL alcanzándose en unas 3,2 horas. Las mismas dosis en pacientes con acné ocasionaron unas
concentraciones plasmáticas máximas de 98 a 535 ng/ml (promedio 262 ng/ml) en una media de 2,9
horas. La biodisponibilidad de la isotretinoína se incrementa de 1½ a 2 veces más cuando se ingiere
con alimentos. Uno de los principales metabolitos, la 4-oxo-isotretinoína está presente en
concentraciones plasmáticas máximas después de 6 horas de una dosis única, permaneciendo constante
después de 7 días. La vida media de eliminación de la isotretinoína es de 7 a 37 horas. Este fármaco
atraviesa la barrera placentaria.
El fármaco se une a las proteínas plasmáticas casi exclusivamente a la albúmina (99,9%). La vida
media de eliminación en voluntarios sanos después de una dosis de 80 mg es de 10 a 20 horas, siendo
de hasta 90 horas en los pacientes con acné.
Los principales metabolitos de la isotretinoína detectados en sangre y orina son la
4-oxo-isotretinoína y la 4-hidroxi-isotretinoína, mientras que otros glucurónidos conjugados se
detectan en la bilis. La vida media de la 4-oxo isotretinoína es de 29 horas (11 a 50 horas), siendo
su metabolismo predominantemente hepático. La concentración sérica de la 4-oxo isotretinoína
generalmente fue superior a la de la isotretinoína después de 6 horas.
El transporte de isotretinoína en plasma ocurre a través de la unión con la albúmina. La
concentración epidérmica es bastante baja y no se ha encontrado una acumulación progresiva en suero,
epidermis o tejido celular subcutáneo. Al descontinuar el tratamiento, la isotretinoína desaparece
del suero y piel en 2 a 4 semanas.
Estudios in vitro indican las isoformas primarias del P450 involucrados en el metabolismo de la
isotretinoína son 2C8, 2C9, 3A4, y 2B6. La isotretinoína y sus metabolitos son posteriormente
metabolizados en productos conjugados los cuales son entonces excretados en la orina y las
heces.
No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre pacientes pediátricos y adultos.
Farmacodinamia
El mecanismo de acción definitivo de la isotretinoína es desconocido. Los
retinoides son mediadores intracrinos y paracrinos de la diferenciación celular interviniendo en la
reproducción, proliferación y apoptosis al fijarse a los receptores nucleares retinoicos. Existen
dos tipos de receptores retinoicos, los RXR (receptores para retinoides X) y RAR (receptores para
ácido retinoico). Cada uno de ellos, se divide además en α, β y γ. Todos estos receptores son
estructuralmente parecidos pero muestran diferentes afinidades hacia los distintos tipos de
retinoides, difiriendo también su distribución en el organismo, lo que explica la multiplicidad de
procesos fisiológicos en los que interviene.
La isotretinoína actúa con preferencia sobre los receptores RAR y sus efectos sobre el acné y otras
condiciones dermatológicas serias se debe a que actúa sobre los cuatro factores patogénicos
principales:
-
Supresión sebácea: la isotretinoína es un agente efectivo en la reducción del volumen de la
secreción grasa (más del 90%) a través de la disminución de las glándulas sebáceas basales,
evitando la producción de sebo y la diferenciación de las glándulas sebáceas in vivo. En
consecuencia se produce una disminución de los ésteres de cera y del escualeno y un incremento
de los niveles de colesterol. Además, la isotretinoína disminuye la fracción de triglicéridos,
así como de esteroles libres y de las ceramidas totales, mismas que se encuentran incrementadas
en la composición de los lípidos presentes en los comedones. Estudios in vitro han mostrado los
efectos directos de la isotretinoína en la proliferación, síntesis de lípidos y diferenciación
de las glándulas sebáceas humanas, así como reducción del volumen de la glándula.
-
Inhibición de la hiperqueratinización intraductual: la isotretinoína inhibe la proliferación de
los queratinocitos foliculares y altera su diferenciación terminal hacia epitelios no
queratinizados con reducción de los tonofilamentos. Se produce una disminución de la cohesión de
las células del estrato córneo, con alteración de la función de barrera, y un incremento de la
pérdida de agua transepidérmica, causando el efecto queratolítico de los retinoides.
-
Inhibición del crecimiento de Propionibacterium acnes: aunque la isotretinoína no tiene un efecto
bactericida directo contra P. acnes; sin embargo, su efecto inhibitorio sobre la producción de
sebo le permite actuar en el microambiente folicular e indirectamente inhibe el crecimiento y la
diferenciación de este microorganismo.
-
Propiedades antiinflamatorias: la isotretinoína es un potente inhibidor del leucotrieno B4 y de
la colagenasa, los cuales inducen la migración de las células polimorfonucleares en la piel. La
isotretinoína inhibe la producción de óxido nítrico y el factor de necrosis tumoral por los
queratinocitos humanos.
Indicaciones
La isotretinoína se reserva para el tratamiento del acné nodular severo,
(considerando acné severo a las lesiones de por lo menos 5 mm de diámetro supurativas o
hemorrágicas), que es resistente a la mayoría de tratamientos conservadores como cremas, agentes
desecantes y antibióticos tópicos u orales.
Se acepta su uso en la folliculitis por gram negativos, la rosácea severa, la
hidradenitis supurativa y los desórdenes de la queratinización como la ictiosis lamelar, la
queratosis folicullaris (enfermedad de Darier), el queratoderma palmoplantar y la pitiriasis rubra
pilaris. La remisión completa o la mejoría prolongada se observa en muchos pacientes después de un
curso de 15 a 20 semanas con isotretinoína.
Debido a sus serios efectos adversos, la isotretinoína no se acepta en el
tratamiento del acné leve o moderado.
Situaciones especiales
La isotretinoína se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo y
está absolutamente contraindicada en el mismo. Aunque no siempre la exposición a la tretinoína
produce defectos, existe un alto riesgo de que se produzcan malformaciones. El tratamiento con
isotretinoína no se debe iniciar en mujeres en edad fértil hasta que se tengan pruebas de embarazo
negativas y al menos hasta el mes siguiente de establecer medidas anticonceptivas apropiadas. Estas
medidas no se deberán retirar hasta un mes después de descontinuar el tratamiento con
isotretinoína
Si el embarazo ocurre a pesar de los métodos anticonceptivos, durante el tratamiento con
isotretinoína o durante el mes posterior al tratamiento, hay un elevado riesgo de daños fetales
serios como: anormalidades del sistema nervioso central (hidrocefalia, microcefalia, malformación
cerebelar), anormalidades del oído (microtia, anotia, hipoplasia o ausencia de canales auditivos
externos), anormalidades cardiovasculares (anormalidades del conus o troncus arteriosus: tetralogía
de Fallot, transposición de grandes vasos, etc.) y anormalidades del timo.
La donación de sangre por sujetos
tratados con isotretinoína debe evitarse por el riesgo de que fuera trasfundida a una mujer
embarazada.
Se desconoce si la isotretinoína se excreta en la leche humana. La vitamina A, estructuralmente
similar, si se excreta en ella. Debido a las reacciones adversas que puede producir sobre el
lactante, la lactancia está contraindicada si la madre se encuentra bajo tratamiento con este
fármaco.
Contraindicaciones
La isotretinoína está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la
tretinoína, acitretina o a otros retinoides incluyendo la vitamina A.
Efectos secundarios
Los efectos adversos que se observan con mayor frecuencia se relacionan al área
mucocutánea; la mayoría de efectos adversos son reversibles luego de la suspensión del
tratamiento:
-
Queilitis persistente: caracterizada por sequedad e irritación de la piel, especialmente de la
cara; irritación de la conjuntiva que puede conducir a blefaroconjuntivitis o en raros casos a
queratitis, depósitos en el cristalino y la córnea habitualmente reversibles. Se puede evitar la
irritación conjuntival con la aplicación de lágrimas artificiales. La intolerancia a las lentes
de contacto puede hacer necesario el uso de lentes de marco durante el tratamiento.
-
La sequedad de la mucosa en la bucal y faríngea puede ir acompañada de afonía y problemas
nasales, pueden presentarse epistaxis. Se han reportado casos de resequedad vaginal.
-
Un ataque de acné vulgaris puede ocurrir al principio del tratamiento y durar unas pocas
semanas.
-
Otras reacciones menos frecuentes de la piel y la membrana mucosa incluyen: exantema, prurito,
eritema, nódulos y vasculitis; una elevada sensibilidad al sol; alopecia o cambio de la textura
del cabello (cabello más fino), ambos moderados y normalmente reversibles al retirar la
isotretinoína; irritación del conducto ureteral, hematuria; cambio en la flora bacteriana de la
piel, con riesgo de infección local o generalizada, particularmente de Stafilococcus aureus;
lesiones granulomatosas causadas por Stafilococcus aureus en las uñas o el mismo acné; distrofia
de las uñas. Se han descrito igualmente infecciones por herpes (eczema
herpeticum)
-
Estos efectos adversos normalmente desaparecen cuando se suspende el tratamiento; si es
necesario, debe emplearse conjuntamente un tratamiento sintomático apropiado.
-
Casos especiales: Se han registrado casos raros de «Acne fulminans». Los quistes se convierten
rápidamente en lesiones inflamadas y supurantes, luego en úlceras necróticas, generalmente
acompañadas por reacciones sistémicas (fiebre, artralgia, dolor), generalmente dejando
cicatrices. Debe suspenderse el tratamiento e iniciarse corticoterapia.
-
Otros efectos indeseables incluyen sudores, astenia, mialgia y artralgia que pueden dar lugar a
una disminución del movimiento. Inflamación intestinal que muy raramente puede dar lugar a
hemorragias rectales menores e ileo-colitis. Tambien se incluyen fotofobia y disminución de la
visión nocturna y dificultades de audición asociadas con ciertas frecuencias.
-
A las dosis recomendadas, los síntomas asociados con hipertensión intracraneal benigna
[Pseudotumor cerebri] (dolor de cabeza, náusea, molestias visuales) son muy poco
frecuentes.
-
Se han comunicado algunos casos con trastornos neuropsicológicos (desórdenes de comportamiento,
depresión, convulsiones, intentos de suicidio) asociados al tratamiento de isotretinoína
-
Se han comunicado casos de cierre precoz de la epífisis en niños, calcificación de los ligamentos
e hiperostosis en los adultos han en pacientes tratados por serios desórdenes de queratinización
con altas dosis durante largos periodos. Debido al riesgo de que ocurran tales cambios en los
huesos, debería llevarse a cabo una cuidadosa evaluación del beneficio frente al riesgo para
cada paciente, y el tratamiento con isotretinoína se debería reservar para pacientes con acné
grave.
-
Se ha detectado un aumento transitorio y reversible en los niveles de transaminasas séricas y en
casos excepcionales hepatitis, así como hipertrigliceridemia y aumento del colesterol sérico,
disminución de la HDL, en dosis elevadas y en pacientes de alto riesgo (antecedente familiar de
hiperlipidemias, diabetes, obesidad o
alcoholismo). Si los niveles de triglicéridos pudieran originar pancreatitis, el tratamiento
debe interrumpirse.
-
Se han descrito casos excepcionales de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia o
trombosis, aumento del nivel de velocidad de sedimentación globular, hiperuricemia.
Precauciones
La isotretinoína sólo debe ser prescrita por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento
de acné nodular recalcitrante y con experiencia en el uso de retinoides sistémicos.
Se deben tomar precauciones cuando la isotretinoína se administra a pacientes con hiperlipidemia o
con condiciones que los predisponen a desarrollar elevados niveles de triglicéridos tales como
obesidad, alcoholismo, diabetes mellitus o hipercolesterolemia. Antes de iniciar un tratamiento con
isotretinoína, se deberán determinar los niveles de triglicéridos en todos los pacientes, y luego
cada dos semanas hasta conocer la respuesta trigliceridémica. Una vez estabilizados los lípidos, el
perfil lipídico en plasma se debe determinar cada mes. Si los triglicéridos no pueden ser
controlados o aparecen síntomas de pancreatitis, se debe descontinuar la isotretinoína. Es
igualmente posible una hepatitis inducida o
favorecida por la isotretinoína. Si las enzimas hepáticas no se normalizasen durante el curso del
tratamiento o al reducir la dosis, o si se sospecha hepatitis, el fármaco debe descontinuarse
inmediatamente.
La isotretinoína se ha asociado a enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo ileítis regional. La
isotretinoína puede exacerbar los síntomas digestivos y se debe administrar con cautela a los
pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria
La isotretinoína se debe utilizar con precaución en pacientes psicóticos. En algunos pacientes se ha
reportado depresión y psicosis y -ocasionalmente- ideación o intento de suicidio. En ocasiones, el
retiro de la isotretinoína no es suficiente en estos pacientes y se debe instaurar un tratamiento
específico.
La isotretinoína puede reducir la visión nocturna por lo que los pacientes que conducen u operan
maquinaria de riesgo por las noches deben ser adecuadamente advertidos. Este fármaco puede ocasionar
durante y después del tratamiento intolerancia a las lentes de contacto que deberán ser sustituidos
por lentes convencionales. Todos los problemas oftalmológicos deben ser cuidadosamente evaluados
durante el tratamiento con isotretinoína, y si de detectaran complicaciones visuales, se debe
retirar el fármaco y referir el paciente a un oftalmólogo.
También se ha observado un deterioro de la agudeza auditiva que puede mantenerse después de
descontinuar la isotretinoína. Los pacientes que experimenten tinnitus y pérdida de audición deben
descontinuar el tratamiento y ser vigilados posteriormente.
Los pacientes deben evitar exposiciones prolongadas al sol durante el tratamiento con isotretinoína,
utilizando protectores solares y prendas adecuadas si deben estar al sol durante mucho tiempo.
Durante el tratamiento con isotretinoína y al menos durante los 6 meses siguientes a su suspensión,
se deben evitar la depilación con cera y otros procedimientos que puedan afectar la superficie de la
piel (dermabrasión, tratamientos con láser, etc.) con objeto de evitar la formación de
cicatrices.
-
Se debe evitar el uso concomitante de la isotretinoína y otras fuentes de vitamina A (p.ej.,
otros retinoides o suplementos vitamínicos que contengan vitamina A) debido a que esta vitamina
puede potenciar los efectos tóxicos de la isotretinoína.
-
El uso de la isotretinoína con fármacos o productos que desequen la piel como el peróxido de
benzoilo, el resorcinol, los jabones abrasivos o medicinales y los productos que contengan
alcohol puede aumentar los efectos desecantes propios de la isotretinoína.
-
El consumo de alcohol puede potenciar los efectos hipertrigliceridémicos de la isotretinoína, por
lo que la determinación del perfil lipídico se debe postoner al menos 36 horas después de la
ingesta alcohólica.
-
Los retinoides, incluyendo la isotretinoína aumentan los efectos fotosensibilizantes de los
fármacos utilizados en la terapia fotodinámica.
-
De igual forma, se recomienda precaución al administrar isotretinoína con fármacos que
potencialmente puedan inducir fotosensibilización (quinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas,
tetraciclinas y diuréticos tiazídicos)
-
Debe evitarse el uso concomitante de isotretinoína y tetraciclinas por haberse descrito
ocasionalmente pseudotumor cerebri (hipertensión intracraneal benigna)
Sobredosis, toxicidad y tratamient
Para disminuir la absorción puede considerarse el lavado gástrico durante las
primeras 2 horas tras la ingestión. Debe monitorearse la presión intracraneana. Las mujeres en edad
fértil deberán realizarse una prueba de embarazo al momento de la sobredosis y un mes después de
ella. Si positiva deberán discutirse los riesgos de malformaciones y lesiones en el feto; si
negativa deberán utilizarse dos métodos anticonceptivos hasta un mes después de la sobredosis de
isotretinoína.
ConservaciÓn
Almacenar a temperaturas entre 15 °C y 30 °C, en un recipiente resistente a la luz
y la humedad.
PosologÍa
Tratamiento del acné recalcitrante:
-
Adultos y adolescentes: 0,5 a 1 mg/kg/día administrados en dos dosis durante 15 a 20 semanas o
hasta que los quistes se hayan reducido en un 70% si ocurriera en menos de este tiempo. Los
pacientes cuya enfermedad es muy grave o se manifiesta primariamente en el tronco pueden
necesitar dosis de hasta 2 mg/kg/día divididos en 2 dosis. Las dosis pueden ser ajustadas en
función de la respuesta del paciente. Si fuera necesario reanudar el tratamiento, esperar al
menos 8 semanas antes de comenzar un nuevo ciclo. Las dosis máximas recomendadas son de 2
mg/kg/día
-
Niños: no se ha establecido la seguridad de la isotretinoína
Tratamiento de los desórdenes de la queratinización (queratosis folicular, ictiosis
lamelar y pitiriasis rubra pilaris):
-
Adultos y adolescentes: Se han utilizado dosis de hasta 4 mg/kg/día. Las dosis más adecuadas se
determinarán en función de la enfermedad y de su gravedad.
-
Niños: no se ha establecido la seguridad de este fármaco
Pacientes con insuficiencia renal:
Pacientes ancianos:
- No se ha evidenciado un efecto de la edad sobre las dosis de la isotretinoína.
Comerciales
|
ISOTRETINOÍNA
|
|
FDA:1982
|
|
IESS: No pertenece
|
|
MSP: No pertenece
|
Nombre
Comercial
|
Presentación
|
Componente(s)
|
Concentración
|
Casa
Farmacéutica
|
|
Isoface
|
Cápsulas
|
ISOTRETINOÍNA
|
10 mg
|
Interpharm
|
| 20
mg |
|
Retacnyl
|
Crema
|
ISOTRETINOÍNA
|
0,025% x 30 g
|
Galderma
|
| 0,05% x 30 g |
|
Roaccutan
|
Cápsulas
|
ISOTRETINOÍNA
|
10 mg
|
Roche
|
| 20 mg |
BIBLIOGRAFÍA
- Drug Information for the Healt Care Professional. USP DI, 24th edition
(2004). Isotretinoin pp. 1796 – 1801
- Feldman S, Careccia RE, Barham KL, Hancox J. Diagnosis
and Treatment of Acne. American Family Physician, (2004) Vol. 69 Issue 9, p2123-1232
- Cooper,
Alan J. Treatment of acne with isotretinoin: Recommendations based on Australian experience.
Australasian Journal of Dermatology, (2003) Vol. 44 Issue 2, p97-106
- Goulden, V: Guidelines
for the Management of Acne Vulgaris in Adolescents. Pediatric Drugs, (2003), Vol. 5 Issue 5,
p301-314
- Ng, CH, Schweitzer I. The association between depression and isotretinoin use in
acne. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, (2003), Vol. 37 Issue 1,
p78-85
- Amichai, B; Grunwald, M H.Isotretinoin in dermatology. Journal of Dermatological
Treatment, (2000), Vol. 11 Issue 4, p219-241
- MDConsult Drug
Information.Isotretinoin [web en línea] 2005 [visitado el 12 de mayo de 2005]. Disponible en
Internet desde:
https://home.mdconsult.com/das/drug/view/47184144-2/1/1595/top?sid=366662637
|