Zocor Tabletas

Para qué sirve Zocor Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

ZOCOR

TABLETAS
Tratamiento de las hiperlipoproteinemias

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Simvastatina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Las tabletas de ZOCOR®* contienen simvastatina, cuya descripción química es [1S-[1?,3?,7?,8?(2S*,4S*),8a?]]-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil2,2-dimetilbutanoato.

Su fórmula empírica es C25H38O5, tiene un peso molecular de 418.57, y su fórmula estructural es la siguiente:

La simvastatina es un polvo cristalino de color blanco, prácticamente insoluble en agua y libremente soluble en cloroformo, metanol y etanol.

Indicaciones terapeuticas:

Pacientes con cardiopatia coronaria o en alto riesgo de desarrollar cardiopatia coronaria: En los pacientes con alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia), por ejemplo, pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otras enfermedades vasculares cerebrales, enfermedad vascular periférica o con cardiopatía coronaria, ZOCOR®* está indicado para:

  • reducir el riesgo de muerte al reducir la mortalidad por cardiopatía coronaria;
  • reducir el riesgo de eventos vasculares mayores (compuestos por infarto del miocardio no fatal, mortalidad por cardiopatía coronaria, accidente vascular cerebral, o procedimientos de revascularización);
  • reducir el riesgo de eventos coronarios mayores (compuestos por infarto del miocardio no fatal o mortalidad por cardiopatía coronaria);
  • reducir el riesgo de accidente vascular cerebral;
  • reducir la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea);
  • reducir la necesidad de procedimientos de revascularización periférica y otros procedimientos de revascularización no coronaria;
  • reducir el riesgo de hospitalización por angina de pecho.

En pacientes con diabetes, ZOCOR®* reduce el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares periféricas (compuestas por procedimientos de revascularización periféricas, amputación de miembros inferiores o úlceras en las piernas).

En pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria, ZOCOR®* retarda la progresión de la aterosclerosis coronaria, incluyendo el desarrollo de nuevas lesiones y de oclusiones totales.

Pacientes con hiperlipidemia:

  • ZOCOR®* está indicado como complemento de la dieta para disminuir el colesterol total elevado, el colesterol de las LDL, los triglicéridos y las apolipoproteínas B (apo B) y para aumentar el colesterol de las HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica (tipo IIa de Fredrickson) o hiperlipidemia combinada (mixta) (tipo IIb de Fredrickson) cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas solas. ZOCOR®*, por lo tanto, disminuye las relaciones LDL/HDL y colesterol total/HDL.
  • ZOCOR®* está indicado en el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson).
  • ZOCOR®* está indicado en el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson).
  • ZOCOR®* también está indicado como complemento de la dieta y de otras medidas no farmacológicas en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica para disminuir el colesterol total elevado, el colesterol de las LDL y las apolipoproteínas B.

Niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica:ZOCOR®* esta indicado como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol de las LDL, los triglicéridos y los niveles de apolipoproteínas B en niños y niñas adolescentes, estas últimas con al menos un año después de la primera menstruación, 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es rápidamente convertida por hidrólisis en el ?-hidroxiácido correspondiente, L-654,969, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. Esta inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos del ?-hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de simvastatina.

En un estudio sobre el metabolismo de la simvastatina marcada con C14, se administraron 100 mg (20 µCi) del medicamento en cápsulas de 20 mg y se tomaron muestras de sangre, orina y heces. Se recuperó 13% de la radiactividad en la orina y 60% en las heces. Esta última porción representa los equivalentes del medicamento absorbido excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. Menos de 0.5% de la dosis administrada se recuperó de la orina en forma de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA. En el plasma, los inhibidores activos representaron 14% y los inhibidores totales 28% del área bajo la curva de radiactividad total, lo cual indica que la mayor parte de los compuestos presentes en el plasma eran inhibidores inactivos o débiles.

Tanto la simvastatina como el L-654,969 se unen en 95% a las proteínas plasmáticas humanas. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el L-654,969 y otros cuatro metabolitos activos. Se calculó la disponibilidad del L-654,969 para la circulación sistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina empleando una dosis intravenosa de referencia de L-654,969, y se encontró que era menos de 5% de la dosis oral. A semejanza de lo que ocurre en el perro, la simvastatina es bien absorbida y sufre una extensa extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis. Como consecuencia, la disponibilidad del medicamento activo para la circulación general es baja.

En estudios sobre la proporcionalidad de las concentraciones en los que se utilizaron dosis de 5, 10, 20, 60, 90 y 120 mg de simvastatina, al aumentar la dosis no hubo ninguna desviación importante de la relación lineal de las áreas bajo las curvas de concentración de los inhibidores en la circulación general. En comparación con la administración en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores no variaron cuando se administró la simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.

La farmacocinética de dosis únicas o múltiples de simvastatina mostró que la administración de dosis múltiples no ocasiona ninguna acumulación del medicamento. En todos los estudios farmacocinéticos mencionados, los inhibidores alcanzaron su concentración máxima en el plasma 1.3 a 2.4 horas después de la administración.

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

En un estudio con 12 voluntarios sanos, simvastatina a su dosis máxima de 80 mg no tuvo efectos en el metabolismo de los conocidos substratos del CIP3A4 midazolam y eritromicina. Esto indica que simvastatina no es un inhibidor del CIP3A4 y que, por ello, no se espera que afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos que son metabolizados por el CIP3A4.

Aunque el mecanismo no esta completamente entendido, la ciclosporina ha demostrado aumentar el ABC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El incremento en el ABC del ácido de simvastatina es presumiblemente debido, en parte, a la inhibición del CIP3A4.

No se conocen las vías específicas del metabolismo del ácido fusídico en el hígado. Sin embargo, se sospecha una interacción entre el ácido fusídico y los inhibidores de la reductasa de la HMG CoA que son metabolizados por el CYP 3A4.

El riesgo de miopatía se incrementa con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma. Los potentes inhibidores de CIP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA e incrementar el riesgo de miopatía (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis, y Interacciones medicamentosas).

Farmacodinamia:ZOCOR®* es un inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. Sin embargo, a dosis terapéuticas ZOCOR®* no bloquea completamente a la enzima, por lo que sí se producen las cantidades biológicamente necesarias de mevalonato. Dado que la conversión de HMG-CoA en mevalonato es un paso temprano en el proceso de biosíntesis del colesterol, no es de esperarse que el tratamiento con ZOCOR®* cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos. Además, la HMG-CoA se vuelve a transformar rápidamente en acetil-CoA, que participa en muchos procesos biosintéticos del organismo.

Aunque el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroides, no se ha observado ningún efecto clínico de la simvastatina sobre la esteroidogénesis. La simvastatina no aumentó la litogenicidad biliar, por lo que no es de esperarse que aumente la frecuencia de cálculos biliares.

Contraindicaciones:

  • Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.
  • Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.
  • Embarazo y lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Precauciones generales:

Miopatía/rabdomiólisis:La simvastatina, como otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, ocasionalmente causa miopatía, la cual se manifiesta como dolor muscular, hiperestesia o debilidad asociados con aumento de la cinasa de la creatina (más de diez veces el límite superior normal [LSN]). La miopatía algunas veces se presenta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y rara vez han ocurrido fallecimientos. El riesgo de miopatía puede incrementar con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa por administrar al mismo tiempo simvastatina con:

Potentes inhibidores de la CIP3A4 por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV o nefazodona; particularmente con dosis altas de simvastatina (ver más adelante Interacciones medicamentosas, Interacciones con el CIP3A4; Farmacologia clinica, Farmacocinética).

Otros medicamentos:Gemfibrozil u otros fibratos (excepto fenofibrato), particularmente con dosis altas de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, Interacciones con reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos). No hay evidencia de que el riesgo de miopatía exceda la suma del riesgo individual de cada agente cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato.

Ciclosporina o danazol particularmente con dosis altas de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, otras interacciones: Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos).

Amiodarona y verapamil con dosis altas de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, Otras interacciones). En un estudio clínico en proceso, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que reciben simvastatina 80 mg y amiodarona.

Diltiazem: Los pacientes con tratamiento concomitante con diltiazem y simvastatina 80 mg tienen un ligero aumento del riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía es aproximadamente 1% en esos pacientes. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía en pacientes que tomaron simvastatina 40 mg y diltiazem fue similar al de aquéllos que tomaron simvastatina 40 mg sin diltiazem (ver Interacciones medicamentosas, Interacciones con otros medicamentos).

Acido fusídico: El riesgo de miopatía puede incrementarse cuando se usa el ácido fusídico en forma concomitante con simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, Interacciones con otros medicamentos y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Niacina (? 1 g/día): Ver Interacciones medicamentosas, Interacciones con fármacos reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis. En una base de datos de estudios clínicos en los cuales 41,050 pacientes fueron tratados con ZOCOR®* y con 24,747 de estos pacientes (aproximadamente 60%) que recibieron tratamiento por lo menos durante 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.02, 0.08 y 0.53% con las dosis de 20, 40, y 80 mg/día respectivamente. En estos estudios clínicos, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y algunos productos medicinales que provocaban interacciones fueron excluidos.

En consecuencia:

  • La administración concomitante de simvastatina con potentes inhibidores del CIP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV o nefazodona) debe evitarse. Si no se puede evitar el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, o telitromicina se debe suspender la administración de simvastatina durante el tiempo que dure ese tratamiento. El uso concomitante de dosis de otros medicamentos considerados como potentes inhibidores de la CIP3A4 debe evitarse a menos que el beneficio clínico del tratamiento combinado justifique el riesgo.
  • En pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina, danazol, gemfibrozil, u otros fibratos (excepto fenofibrato), la dosis de simvastatina no debe exceder a 10 mg diarios. Debe evitarse la combinación de simvastatina con gemfibrozil, a menos que el beneficio de modificar los lípidos justifique el aumento del riesgo al combinar este medicamento. Los beneficios del uso de simvastatina en pacientes recibiendo otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente valorados contra los riesgos de estas combinaciones de medicamentos. Se debe tener precaución cuando se prescriba fenofibrato o niacina (? 1 g/día) con simvastatina, ya que esos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos. Añadir fibratos al tratamiento con simvastatina, regularmente no procura reducciones adicionales en el C-LDL, pero sí contribuye a mayores reducciones de los TG y a aumentos mayores del C-HDL. En estudios pequeños, de corta duración y vigilados cuidadosamente, la combinación de fibratos o niacina con simvastatina no ha producido miopatía.
  • En pacientes que reciben tratamiento concomitante con amiodarona o verapamil la dosis de simvastatina no debe exceder a 20 mg diarios. Debe evitarse la combinación de dosis mayores de 20 mg de simvastatina con amiodarona o verapamil, a menos que el beneficio clínico justifique aumentar el riesgo de miopatía.
  • Los pacientes que reciben ácido fusídico y simvastatina deben ser vigilados estrechamente. Se puede considerar la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.
  • Todos los pacientes que inician tratamiento con simvastatina, o a quienes se les aumenta la dosis, deben ser advertidos sobre el riesgo de miopatía e indicarles que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad musculares inexplicables. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse si se diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de esos síntomas y/o aumentos de los niveles de cinasa de la creatina mayores de 10 el LSN indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando los pacientes suspendieron enseguida el tratamiento, se resolvieron los síntomas musculares y los niveles de cinasa de la creatina. Puede considerarse determinar periódicamente los niveles de cinasa de la creatina en pacientes que inician o a quienes se les aumenta la dosis de simvastatina, aunque ello no asegura que se prevenga el desarrollo de miopatía.
  • Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis con el tratamiento con simvastatina han tenido historial médico complicado, incluyendo insuficiencia renal usualmente secundaria a diabetes mellitus de larga evolución. Tales pacientes requieren una vigilancia estrecha. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente pocos días antes de una cirugía mayor electiva y cuando cualquier cirugía o condición médica mayor acontezca.

    Efectos hepaticos:En los estudios clínicos, unos cuantos de los pacientes adultos que recibieron simvastatina presentaron aumentos marcados y persistentes de las transaminasas séricas (hasta más del triple del límite superior de los valores normales). Cuando se interrumpió o se suspendió la administración del medicamento, generalmente las concentraciones de las transaminasas disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento. Los aumentos de las transaminasas no se asociaron con ictericia ni ningún otro síntoma o signo. No hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Algunos de esos pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático (PFH) anormales antes del tratamiento con simvastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol.

    En el estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina (ver Información complementaria, Farmacología clínica) el número de pacientes con más de un aumento de las transaminasas tres veces superior al valor límite normal, no fue significativamente diferente entre los grupos de simvastatina y de placebo (14 [0.7%] vs. 12 [0.6%]). La frecuencia de un solo aumento de la alanina aminotransferasa tres veces superior al límite de lo normal fue significativamente mayor en el grupo de simvastatina en el primer año del estudio (20 vs. 8, p = 0.023), pero no lo fue posteriormente. Ocho pacientes descontinuaron el tratamiento en el grupo con simvastatina (n = 2,221) debido a aumentos en las transaminasas y cinco en el grupo del placebo (n = 2,223). De los 1,986 pacientes que tenían pruebas normales de la función hepática al inicio del 4S, que tuvo una duración promedio de 5.4 años, solamente ocho (0.4%) pacientes que recibieron simvastatina presentaron aumentos consecutivos en la función hepática mayores a tres veces el límite superior normal o descontinuaron el tratamiento debido a aumentos en las transaminasas. En este estudio, todos los pacientes recibieron una dosis inicial de 20 mg de simvastatina; la dosis fue ajustada a 40 mg en 37% de estos pacientes.

    En dos estudios clínicos controlados con 1,105 pacientes la incidencia a seis meses de aumentos persistentes de las transaminasas hepáticas, que se consideró relacionada con el medicamento, fueron 0.7 y 1.8% para las dosis de 40 y 80 mg, respectivamente.

    En el estudio HPS (ver Información complementaria, Farmacología clínica), en el cual 20,536 pacientes fueron distribuidos al azar para recibir ZOCOR®* 40 mg/día o placebo, la incidencia de aumento de las transaminasas (más de 3 veces el límite superior normal confirmado en pruebas repetidas) fue de 0.21% (n= 21) en los pacientes tratados con ZOCOR®* y 0.09% (n= 9) en los pacientes tratados con placebo.

    Se recomienda realizar pruebas del funcionamiento hepático en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y sucesivamente cuando esté clínicamente indicado. Cuando la dosis se ajusta a 80 mg debe realizarse a los pacientes una prueba adicional antes del ajuste, 3 meses después de ajustar la dosis a 80 mg y periódicamente (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año. Se debe prestar especial atención a los que presenten aumentos de las transaminasas séricas; en estos últimos, se debe repetir la medición de las transaminasas poco tiempo después y con más frecuencia durante el tratamiento. Si las transaminasas siguen aumentando, y en particular si llegan al triple del límite superior de sus valores normales y el aumento es persistente, se debe suspender la administración del medicamento.

    ZOCOR®* debe ser empleado con precaución en pacientes que consumen mucho alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos inexplicables de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de simvastatina.

    Como ha sucedido con otros agentes reductores de los lípidos, durante el tratamiento con simvastatina se han observado aumentos moderados (a menos del triple del límite superior de los valores normales) de las transaminasas séricas. Esos aumentos aparecieron poco después de iniciar el tratamiento con simvastatina, a menudo fueron pasajeros, no se acompañaron de ningún síntoma y no hicieron necesario interrumpir el tratamiento.

    Evaluaciones oftalmológicas:En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino aumente al paso del tiempo como resultado del envejecimiento. Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de la simvastatina sobre el cristalino humano.

    Empleo en niños:La seguridad y la eficacia de simvastatina se ha evaluado en estudios clínicos controlados en pacientes niños y niñas adolescentes, estas últimas con por lo menos un año después de la primera menstruación, de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Los pacientes tratados con simvastatinatuvieron un perfil de eventos adversos similar al de los pacientes que fueron tratados con placebo. Las dosis mayores de 40 mg no fueron estudiadas en esta población. En este estudio controlado limitado, no hubo efectos detectables en el crecimiento o madurez sexual de los nilños y niñas adolescentes, o cualquier efecto en la duración del ciclo menstrual en las niñas. (Ver Dosificación y administración; Efectos secundarios; Farmacología clínica en la Información Complementaria). Se debe de aconsejar a las mujeres adolescentes de los métodos anticonceptivos apropiados mientras se encuentren con tratamiento con simvastatina. (Ver Contraindicaciones; Precauciones generales; Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). La simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años de edad, ni en niñas que no han tenido su primera menstruación.

    Empleo en personas de edad avanzada:En los pacientes mayores de 65 años que recibieron simvastatina en los estudios clínicos controlados, la eficacia de ZOCOR®*, determinada por la disminución del colesterol total y del colesterol de LDL, fue similar a la observada en el resto de los pacientes, y no se apreció ningún aumento de la frecuencia de las reacciones adversas clínicas o de laboratorio.


  • Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

    Embarazo:ZOCOR®* está contraindicado durante el embarazo.

    No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas, ni se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido reportes excepcionales de anormalidades congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos de mujeres que recibieron ZOCOR®* u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado durante el primer trimestre del embarazo, la incidencia de anormalidades congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para arrojar un incremento de anormalidades congénitas 2.5 veces o más que la incidencia observada en general.

    Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anormalidades congénitas en hijos de pacientes que tomaron ZOCOR®* u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento con ZOCOR®* puede reducir los niveles fetales de mevalonato que son precursores de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y, la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre los riesgos a largo plazo asociados con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, ZOCOR®* no debe ser administrado a mujeres que estén embarazadas, que intenten embarazarse o que se sospeche que lo estén. Se debe suspender el tratamiento con ZOCOR®* durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver Contraindicaciones)

    Madres lactantes:No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos son excretados con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía, y debido al riesgo de reacciones adversas graves, las madres que estén tomando ZOCOR®* no deben amamantar (ver Contraindicaciones).

    Reacciones secundarias y adversas:

    ZOCOR®* es generalmente bien tolerado; la mayor parte de los efectos colaterales observados han sido leves y pasajeros. En los estudios clínicos controlados, menos de 2% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento a causa de efectos colaterales atribuibles a ZOCOR®*.

    En los estudios clínicos controlados anteriores a la salida de ZOCOR®* al mercado, los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1% o mayor y fueron considerados por el investigador como posible, probable o claramente relacionados con el medicamento fueron dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia. Otros efectos colaterales, que ocurrieron en 0.5 a 0.9% de los pacientes, fueron astenia y cefalea.

    En raros casos se ha observado miopatía.

    Durante la duración promedio de 5 años del estudio HPS (ver Información complementaria, Farmacología clínica) que incluyó 20,536 pacientes tratados con ZOCOR®* 40 mg/día (n= 10,269) o con placebo (n= 10,267), el perfil de seguridad fue comparable en los pacientes que recibieron ZOCOR®* o placebo. En este mega estudio, solamente se registraron efectos adversos serios y abandonos debido a cualquier efecto adverso. Los porcentajes de abandono por efectos adversos fueron comparables (4.8% en los pacientes tratados con ZOCOR®* comparado con 5.1% en los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue menor de 0.1% en los pacientes tratados con ZOCOR®*. Aumento de las transaminasas (más de 3 veces el límite superior normal en pruebas repetidas) ocurrió en 0.21% (n= 21) de los pacientes tratados con ZOCOR®* comparado con 0.09% (n= 9) de los pacientes tratados con placebo.

    En el estudio 4S (ver Información complementaria, Farmacología clínica) sobre 4,444 pacientes, los perfiles de seguridad y tolerabilidad fueron similares en los grupos tratados con 20 a 40 mg diarios de ZOCOR®* (n = 2,221) o con el placebo (n = 2,223) durante un tiempo medio de 5.4 años.

    En ensayos clínicos no controlados o desde la salida del producto al mercado se han reportado los siguientes efectos colaterales adicionales: Náusea, diarrea, erupción cutánea, dispepsia, prurito, alopecia, mareo, calambres musculares, mialgia, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, vómito y anemia. Ha habido raros casos de rabdomiólisis y de hepatitis/ictericia. Se ha observado raramente un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunos de los siguientes trastornos: Edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiosistis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

    Niños (edades de 10 a 17 años):En un estudio que incluyó niños de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n=175), la seguridad y el perfil de tolerabilidad del grupo tratado con ZOCOR®* fue generalmente similar al del grupo tratado con placebo (ver Precauciones generales, Empleo en niños; Farmacología clínica en la Información Complementaria).

    Interacciones medicamentosas y de otro genero:

    Interacciones con el CIP3A4:La simvastatina es metabolizada por el CIP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria en el CIP3A4; por ello, no es de esperar que se afecten las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por el CIP3A4. Los potentes inhibidores del CIP3A4 que se mencionan a continuación incrementan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de la simvastatina.

    Ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis, y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos.

    • Itraconazol.
    • Ketoconazol.
    • Eritromicina.
    • Claritromicina.
    • Talitromicina.
    • Inhibidores de la proteasa del HIV.
    • Nefazodona.

    Interacciones con reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos:El riesgo de miopatía también se incrementa con los siguientes medicamentos reductores de lípidos, que no son potentes inhibidores del CIP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

    Ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis.

    • Gemfibrozil.
    • Otros fibratos (excepto fenofibrato).
    • No hay evidencia de que el riesgo de miopatía exceda a la suma del riesgo individual de cada fármaco cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato.
    • Niacina (ácido nicotínico) (? 1 g/día).

    Interacciones con otros medicamentos:

    Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol particularmente con dosis altas de simvastatina (ver Precauciones, Miopatía/rabdomiólisis; Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos).

    Amiodarona o verapamil: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de amiodarona o verapamil con dosis altas de simvastatina (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

    Diltiazem: Los pacientes tratados concomitantemente con diltiazem y simvastatina 80 mg tienen un riesgo ligeramente mayor de miopatía (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

    Acido fusídico: El riesgo de miopatía puede incrementarse en pacientes tratados concomitantemente con ácido fusídico y simvastatina (ver Miopatía/rabdomiólisis en Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

    Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CIP3A4 y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados por el CIP3A4. El efecto de un consumo regular (un vaso diario de 250 ml) es mínimo (13% de aumento de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma medida por el tiempo de concentración debajo del área bajo la curva) y no tiene relevancia clínica. Sin embargo, cantidades mucho mayores (más de 1 litro al día) deben evitarse porque incrementan significativamente los niveles de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA durante el tratamiento con simvastatina (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

    Derivados cumarinicos: En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina a dosis de 20 a 40 mg diarios potenció ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: El tiempo de protombina, reportado como Rango Internacional de Normalización (RIN), aumento respecto a sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en el estudio con voluntarios y en el estudio con pacientes hipercolesterolémicos, respectivamente. En los pacientes que estén tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de empezar a administrar simvastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurar que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de simvastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no estaban tomando anticoagulantes el tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.

    Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

    Se han observado con poca frecuencia aumentos marcados y persistentes de las transaminasas séricas. También se han reportado aumentos de la fosfatasa alcalina y de la ?-glutamil-transpeptidasa. Las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático han sido generalmente leves y pasajeras.

    Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

    Toxicologia animal:

    Toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal. Sin embargo, en ratas una dosis oral de 60 mg/kg/día del metabolito activo farmacológicamente hidroxiácido de la simvastatina disminuyó el peso corporal de la madre y aumentó la incidencia de resorciones fetales y malformaciones del esqueleto en comparación con los controles. Estudios realizados subsecuentemente con dosis de hasta 60 mg/kg/día de este metabolito mostraron que esas malformaciones del esqueleto fueron consecuencia de una toxicidad en la madre (lesiones del estómago anterior asociadas con pérdida de peso de la madre) peculiar de los roedores, y que fue muy poco probable que hayan sido debidas a efectos directos en el desarrollo del feto. Aunque no se han hecho estudios con simvastatina, el tratamiento de ratas embarazadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina con dosis hasta 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces la dosis terapéutica recomendada respecto al área de superficie corporal en mg/m2) redujo en el plasma los niveles fetales de mevalonato.

    Toxicologia genetica y carcinogenicidad: Tanto la simvastatina como el correspondiente ácido abierto L-654,969 han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo, que incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento, y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre la simvastatina o el L-654,969 y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo.

    En los estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró ningún indicio de tumores relacionados con el tratamiento en ningún tejido. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en seres humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p?0.05) en la frecuencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.

    Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Estos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el perro).

    Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la frecuencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en seres humanos).

    Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en seres humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la frecuencia de neoplasias hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en seres humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinogenicidad. También se observó un aumento de la frecuencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esta especie animal, sin ninguna implicación para el ser humano.

    Dosis y via de administracion:

    El rango de dosis de ZOCOR®* es de 5 a 80 mg al día, administrados en una sola dosis en la noche. Si se requiere, el ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos no menores de 4 semanas, con una dosis diaria máxima de 80 mg al día por la noche.

    Pacientes en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria o con cardiopatía coronaria existente:La dosificación inicial usual de ZOCOR®* es de 40 mg al día administrados en una sola dosis por la noche en pacientes con cardiopatía coronaria o en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria (por ejemplo, pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otras enfermedades vasculares cerebrales, enfermedad vascular periférica o con cardiopatía coronaria) tengan o no hiperlipidemia. El tratamiento con ZOCOR®* se puede iniciar simultáneamente a un programa de dieta y ejercicio.

    Pacientes con hiperlipidemia (que no están dentro de las categorías de riesgo del apartado anterior): Antes de iniciar el tratamiento con ZOCOR se debe poner al paciente bajo una dieta estándar para disminuir el colesterol, y se debe continuar esa dieta durante todo el tratamiento.

    La dosificación inicial usual es de 20 mg diarios, administrados en una sola dosis por la noche. Los pacientes que requieran una reducción mayor en el colesterol de LDL (más de 45%) pueden iniciarse con 40 mg al día administrados en una sola dosis por la noche. En los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada, el tratamiento se puede iniciar con 10 mg diarios de ZOCOR®*. Los ajustes de la dosificación, si son necesarios, se deben hacer como se indicó antes.

    Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:Con base a los resultados de los estudios clínicos controlados, la dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche u 80 mg diarios divididos en tres dosis de 20, 20 y 40 mg por la noche. En estos pacientes, ZOCOR®* debe ser utilizado como complemento de otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si esos tratamientos no están disponibles.

    Tratamiento concomitante:ZOCOR®* es eficaz solo o en combinación con secuestradores de ácidos biliares.

    En pacientes que estén recibiendo al mismo tiempo que ZOCOR®* ciclosporina, danazol, gemfibrozil u otros fibratos (excepto fenofibrato), la dosis de ZOCOR®* no debe exceder de 10 mg diarios. En pacientes que están tomando al mismo tiempo que ZOCOR®* amiodarona o verapamil, la dosis de ZOCOR®* no debe exceder de 20 mg diarios (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas).

    Dosificación en la insuficiencia renal:Como ZOCOR®* no es excretado por vía renal en proporción significativa, no debe ser necesario modificar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada.

    En pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10 mg diarios se deben considerar cuidadosamente y, si se juzgan necesarias, se deben administrar con precaución (ver Farmacocinetica y farmacodinamia).

    Dosificación en niños (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día por la tarde. El rango de dosis recomendado es de 10 a 40 mg/día; la dosis máxima recomendada es 40 mg/día. Las dosis deben de individualizarse de acuerdo con la meta recomendada del tratamiento (ver Farmacología clínica en la Información Complementaria).

    MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

    Se han reportado unos cuantos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Se deben aplicar medidas generales.

    Presentaciones:

    Caja con 10 ó 20 tabletas de 10, 20, 40 u 80 mg.

    Recomendaciones sobre almacenamiento:

    Consérvese a menos de 30°C. Evítese la exposición momentánea a temperaturas mayores de 50°C.

    Leyendas de proteccion:

    Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. IPC-ZCR-T-042007.

    Información complementaria:ZOCOR®* (simvastatina, MSD) es un agente reductor de los lípidos, derivado sintético de un producto de fermentación del Aspergillus terreus.

    Una vez absorbido por vía oral, ZOCOR®*, que es una lactona inactiva, es transformado por hidrólisis en el ?-hidroxiácido correspondiente. Este último es un metabolito principal y un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza un paso temprano y limitante de la rapidez en la biosíntesis del colesterol. Estudios clínicos muestran que ZOCOR®* es sumamente eficaz para reducir las concentraciones plamáticas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos (TG) y colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y para incrementar las concentraciones del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en las formas familiar heterocigótica y no familiar de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado es la anormalidad más importante y la dieta no ha sido suficiente. La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seis semanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Al suspender la administración de ZOCOR®*, las concentraciones de lípidos y colesterol han vuelto a sus valores anteriores al tratamiento.

    Farmacología clínica:

    Estudios clínicos: Se ha comprobado que ZOCOR®* reduce las concentraciones de colesterol de las LDL, tanto las normales como las elevadas. Las LDL se forman a partir de las VLDL y son catabolizadas principalmente por medio de los receptores LDL de gran afinidad. El mecanismo por el que ZOCOR®* disminuye las LDL puede incluir tanto una disminución de la concentración de colesterol de las VLDL como la inducción de receptores LDL, dando por resultado una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del colesterol de las LDL. También la apolipoproteína B disminuye considerablemente durante el tratamiento con ZOCOR®*. Como cada partícula de LDL contiene una molécula de apolipoproteína B, y ésta es muy escasa en otras lipoproteínas, lo anterior sugiere fuertemente que ZOCOR®* no sólo causa una pérdida de colesterol de las LDL, sino que también disminuye las LDL circulantes. Además, ZOCOR®* aumenta el colesterol de las HDL y disminuye los triglicéridos del plasma. Como resultado de estos cambios, disminuyen las relaciones colesterol total/colesterol de HDL y colesterol de LDL/colesterol de HDL.

    La participación del colesterol de las LDL en la aterogénesis ha quedado bien documentada en estudios clínicos y patológicos y en muchos experimentos en animales. Los estudios epidemiológicos han demostrado que las concentraciones altas de colesterol total, de colesterol de las LDL y de la apo B son factores de riesgo de cardiopatía coronaria, mientras que las concentraciones altas de colesterol de las HDL y de apo A-I se han asociado con disminución de riesgo.

    Cardiopatía coronaria: En el Estudio Escandinavo de la Supervivencia con simvastatina (4S) se determinó el efecto del tratamiento con ZOCOR®* sobre la mortalidad total en 4,444 pacientes con cardiopatía coronaria y colesterol total inicial de 212 a 309 mg/dl (5.5 a 8.0 mmol/lt.). En ese estudio multicéntrico doble ciego, con distribución al azar y controlado con placebo se trató a pacientes con angina de pecho o un infarto del miocardio (IM) previo con dieta y tratamiento estándar más 20 a 40 mg diarios de ZOCOR®* (n = 2,221) o un placebo (n = 2,223), durante un tiempo medio de 5.4 años. En el transcurso del estudio el tratamiento con ZOCOR®* disminuyó en promedio 25% el colesterol total, 35% el colesterol de LDL y 10% los triglicéridos, y aumentó 8% el colesterol de HDL. ZOCOR®* disminuyó 30% el riesgo de muerte (figura 1) (182 muertes en el grupo de ZOCOR®* y 256 en el grupo del placebo, p = 0.0003) y 42% el riesgo de muerte por cardiopatía coronaria (111 y 189 casos, respectivamente, p=0.00001). También disminuyó 34% el riesgo de sufrir trastornos coronarios mayores (muerte por cardiopatía coronaria e IMs silenciosos no mortales comprobados en el hospital) (431 pacientes con uno o más trastornos, en comparación con 622 en el grupo del placebo, p < 0.00001) (figura 2), y redujo 37% el riesgo de sufrir un IM no mortal comprobado en el hospital. ZOCOR®* redujo el riesgo de necesitar una operación de revascularización del miocardio (injerto de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en 37% (252 pacientes, y 383 con el placebo, p < 0.00001). Además, ZOCOR®* redujo significativamente el riesgo de trastornos cerebrovasculares fatales y no fatales (accidente vascular cerebral y ataques isquémicos transitorios) en 28% (p=0.033, 75 pacientes vs. 102 pacientes). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos en la mortalidad no cardiovascular. ZOCOR®* disminuyó el riesgo de trastornos coronarios mayores en grado similar en todo el rango de valores iniciales de colesterol total y colesterol de LDL. El riesgo de muerte disminuyó 27% en los pacientes de 60 años o mayores y 37% en los menores de esa edad (p < 0.01 en ambos casos). Debido a que sólo hubo 53 muertes de pacientes del sexo femenino, no fue posible determinar adecuadamente el efecto de ZOCOR®* sobre la mortalidad en mujeres. Sin embargo, en éstas ZOCOR®* disminuyó 34% el riesgo de sufrir trastornos coronarios mayores (60 mujeres con uno o más trastornos, en comparación con 91 en el grupo del placebo, p = 0.012). En pacientes con diabetes mellitus el riesgo de trastornos coronarios mayores fue reducido en 55%, p = 0.002 (24 pacientes versus 44 pacientes).

    Cardiopatía coronaria o alto riesgo para desarrollar cardiopatía: El estudio de Protección del Corazón (HPS) fue un estudio grande, multicéntrico, con distribución al azar, controlado con placebo, doble ciego, con duración promedio de 5 años, realizado en 20,536 pacientes (10,269 con ZOCOR®* 40 mg y 10,267 con placebo). Los pacientes tenían 40 a 80 años de edad (97% eran de origen caucásico) y tenían alto riesgo de desarrollar un evento de cardiopatía coronaria (es decir, eran pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otra enfermedad vascular cerebral, enfermedad vascular periférica, o cardiopatía coronaria). Los niveles de colesterol LDL fueron determinados usando un método directo y las muestras se tomaron sin considerar si se habían consumido alimentos (estos resultados son menores en 5% respecto a muestras obtenidas en ayuno). Al inicio, 3,421 pacientes (17%) tenían valores de colesterol LDL menores a 100 mg/dl; 7,068 pacientes (34%) tenían valores de LDL entre 100 y 130 mg/dl y; 10,047 pacientes (49%) tenían niveles de LDL mayores de 130 mg/dl.

    Los resultados del estudio HPS mostraron que ZOCOR®* 40 mg/día redujo significativamente lo siguiente: Mortalidad total y mortalidad por cardiopatía coronaria; eventos coronarios mayores (objetivo compuesto por infarto del miocardio no fatal o muerte por cardiopatía coronaria); accidentes vasculares cerebrales; procedimientos de revascularización (coronarios, periféricos y otros no coronarios); hospitalizaciones por angina; y eventos vasculares mayores, un objetivo compuesto que incluye eventos coronarios mayores, accidente vascular cerebral, o procedimientos de revascularización (ver Tabla 1). Reducciones de riesgo de aproximadamente un cuarto fueron observadas en eventos vasculares mayores, eventos coronarios mayores y accidente vascular cerebral. Estas reducciones se consideran subestimadas debido al hecho de que 33% de los pacientes en el análisis de intención de tratar no cumplieron el protocolo del estudio (es decir, pacientes del grupo placebo tomaron estatina o pacientes del grupo ZOCOR®* no tomaron el medicamento del estudio). Así, se espera que, tomado consistentemente por cinco años, ZOCOR®* reducirá el riesgo de esos eventos en al menos un tercio.

    Tabla 1. Resumen de Reducciones de Riesgo en el Estudio HPS

    Objetivo

    ZOCOR®
    (N=10,269)

    Placebo
    (N=10,267)

    Reducción relativa de riesgo (%)
    (IC 95%)

    Valor P

    Primario
    Mortalidad
    Mortalidad por cardiopatía coronaria

    1,328
    587

    1,507
    707

    13 (6-19)
    18 (8-26)

    p=0.0003
    P=0.0005

    Secundario
    Eventos vasculares mayores*, **
    Eventos coronarios mayores*, ***
    Accidente vascular cerebral

    2,033
    898
    444

    2,585
    1,212
    585

    24 (19-28)
    27 (21-33)
    25 (15-34)

    p<0.0001
    p<0.0001
    p<0.0001< p="">

    Terciarios (principales)
    Revascularización coronaria
    Revascularización periférica y revascularización no coronaria
    Hospitalización por angina

    513
    450
    1,030

    725
    532
    1,224

    30 (22-38)
    16 (5-26)
    16 (10-24)

    p <0.0001
    p=0.006
    p<0.00001< p="">

    * Ver Figura 3 (resultados según características iniciales).

    ** Compuesto por infarto del miocardio no fatal, mortalidad por cardiopatía coronaria. Accidente vascular cerebral o procedimientos de revascularización.

    *** Compuesto por infarto del miocardio no fatal o mortalidad por cardiopatía coronaria.

    ZOCOR®* también redujo el riesgo de complicaciones macrovasculares periféricas de la diabetes, un objetivo compuesto que incluye procedimientos de revascularización periférica, amputación de miembros inferiores o úlceras en piernas en 21% (2 a 36% IC de 95%,p=0.0293).

    Los efectos de ZOCOR®* en los eventos vasculares mayores y en los eventos coronarios mayores fueron similares en todos los subgrupos de pacientes (ver Figura 3).

    Figura 3. Efectos benéficos del tratamiento con ZOCOR®* en eventos mayores
    de origen vascular o coronario en el estudio HPS

    N= Número de pacientes en cada grupo. Todos los subgrupos fueron definidos desde el inicio. La incidencia con placebo es el porcentaje de pacientes en el grupo de placebo que tuvieron uno o más eventos vasculares o coronarios mayores durante el estudio. Los triángulos invertidos son puntos estimados de la incidencia de riesgo en el grupo de ZOCOR®*, con el intervalo de confianza de 95% representado por la línea vertical continua. Si el punto estimado se encuentra a la izquierda de la línea continua, el resultado observado fue mejor en los pacientes asignados a tratamiento activo con ZOCOR®*. Por el contrario, si se encuentra a la derecha de la línea continua, el resultado observado fue mejor en los pacientes asignados a placebo. El área de cada triángulo es proporcional al número de pacientes con ese objetivo relativo. La línea vertical punteada representa el punto estimado del riesgo relativo en toda la población del estudio. RR(%) representa la reducción de riesgo, es decir, (1-incidencia de riesgo) x 100%.

    La reducción de riesgo proporcionada por ZOCOR®* tanto en eventos vasculares mayores como en eventos coronarios mayores fue evidente y consistente a lo largo de todas las características iniciales, tal como se muestra en la Figura 3. Además, estas reducciones fueron evidentes y consistentes independientemente de hipertensión tratada previamente, niveles iniciales de creatinina de hasta 2.3 mg/dl, niveles de apolipoproteína A-1 y apolipoproteína B, consumo de medicamentos cardiovasculares al inicio (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los canales del calcio), tabaquismo, consumo de alcohol u obesidad.

    Estudios angiográficos: El Estudio Anti-Ateroma Multicéntrico utilizó angiografía coronaria cuantitativa para determinar el efecto del tratamiento con ZOCOR®* sobre la aterosclerosis coronaria en hombres y mujeres hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria. En ese ensayo clínico controlado, doble ciego y con distribución al azar, 404 pacientes con concentraciones de colesterol total de 212 a 308 mg/dl (5.5 a 8.0 mmol/lt.) y un promedio inicial de colesterol de LDL de 170 mg/dl (4.4 mmol/lt.) recibieron tratamiento convencional más 20 mg diarios de ZOCOR®* o un placebo. Los angiogramas se evaluaron inicialmente y después de dos y de cuatro años de tratamiento. En total, 347 pacientes tuvieron el angiograma inicial y por lo menos un angiograma de seguimiento. En los pacientes que recibieron el placebo las lesiones ateroscleróticas de las coronarias siguieron empeorando a un ritmo casi constante. En contraste, ZOCOR®* retardó significativamente la progresión de las lesiones evaluada en el angiograma final según el promedio de cambio en cada paciente de los diámetros mínimo (p = 0.005) y medio (p = 0.026) de la luz arterial (puntos finales coprimarios que indicaban, respectivamente, la enfermedad focal y la enfermedad difusa) y del porcentaje de estenosis del diámetro (p = 0.003). ZOCOR®* también disminuyó significativamente la proporción de pacientes con lesiones nuevas (13% con ZOCOR®* y 24% con el placebo, p = 0.009) o con nuevas oclusiones totales (5% y 11% respectivamente, p = 0.04). Las gráficas que siguen muestran el promedio de cambio por paciente de los diámetros medio y mínimo de la luz arterial en el subgrupo de 274 pacientes que tuvieron proyecciones angiográficas comparables al iniciar el estudio y a los dos y cuatro años de tratamiento (figuras 4 y 5).

    Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (tipos IIa y IIb de Fredrickson): En la Tabla 2 se muestran los resultados de estudios que describen la respuesta de los pacientes con hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) a las dosis de simvastatina.

    Tabla 2. Respuesta a la dosis en pacientes
    con hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
    (cambio porcentual promedio desde el inicio hasta después de las semanas 6 a 24)

    Tratamiento

    Colesterol total

    Colesterol LDL

    Colesterol HDL

    Triglic&#

    Definiciones médicas / Glosario
    1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
    2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
    3. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
    4. OBESIDAD, Se define como un peso que supera en un 20% al peso normal estadístico basado en niveles normales en los que se relaciona el peso con la altura, el tamaño y la edad.
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