Yasmin 24/4 Comprimidos

YASMIN 24/4

COMPRIMIDOS
Anticoncepción oral

BAYER PHARMA

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Denominacion generica:

Drospirenona y etinilestradiol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Comprimidos 24/4:

Cada comprimido de color contiene:

Drospirenona ………… 3,00 mg

Etinilestradios ……….. 0,02 mg
(como clatrato de tinilestradiol ?-ciclodextrina)

Excipiente, cbp ……… 1 comprimido

Cada comprimido blanco contiene:

Excipiente, cbp ……… 1 comprimido

Indicaciones terapeuticas:

Anticonceptivo oral, con efectos antimineralocorticoides y antiandrogéneticos también beneficiosos para mujeres que presentan retención de líquidos de origen hormonal y los síntomas resultantes.

Tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres que desean anticoncepción oral. Tratamiento de los síntomas del trastorno disfórico premenstrual (TDPM).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas: El efecto anticonceptivo de los AOC se basa en la interacción de diversos factores, el más importante de los cuales es la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical. Además de la protección contra el embarazo, los AOC tienen varias propiedades positivas que, junto con las propiedades negativas (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas), pueden ser útiles al optar por un método de control de la natalidad. El ciclo es más regular, la menstruación suele ser menos dolorosa y la hemorragia menos intensa. Esto último puede reducir la incidencia de déficit de hierro.

La drospirenona tiene propiedades beneficiosas además de la anticoncepción. La drospirenona tiene actividad antimineralocorticoide que puede prevenir la ganancia de peso y otros síntomas causados por la retención de líquidos.

Compensa la retención de sodio causada por los estrógenos, lo que da lugar a una muy buena tolerancia, y tiene efectos positivos sobre el síndrome premenstrual (SPM). YASMIN^®, con su menor intervalo libre de hormonas, se estudió en pacientes con el trastorno disfórico premenstrual (TDPM). El TDPM es una forma severa del SPM. En dos estudios de fase 3 controlados con placebo realizados con más de 500 pacientes, YASMIN^® mostró superioridad clínica para el alivio de los síntomas del TDPM. En combinación con etinilestradiol, la drospirenona exhibe un perfil lipídico favorable con aumento de la HDL. La drospirenona ejerce actividad antiandrogénica, lo que produce un efecto positivo sobre la piel y una reducción de las lesiones del acné y de la producción de sebo. Además, la drospirenona no contrarresta el aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol la cual es útil para la unión e inactivación de los andrógenos endógenos.

En dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo que estudiaron la eficacia y seguridad de YASMIN^® como terapia contra el acné en mujeres con acné vulgar moderado, YASMIN^® produjo efectos anti-acné clínica y estadísticamente significativos en todas la variables primarias de eficacia (lesiones inflamatorias, no inflamatorias, recuento total de lesiones y el número y porcentaje de sujetos con una evaluación igual a “limpio” o “ casi limpio” en la escala de evaluación global del investigador (ISGA, por sus siglas en inglés), así como en la mayoría de variables secundarias de eficacia.

La drospirenona carece de toda actividad androgénica, estrogénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide. Esto, junto con sus propiedades antimineralocorticoide y antiandrógena, le confiere un perfil bioquímico y farmacológico muy similar al de la hormona natural progesterona. Además, hay evidencia de un menor riesgo de cáncer de endometrio y de cáncer de ovario. Asimismo, se ha demostrado que los AOC de dosis más altas (0,05 mg de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes ováricos, benigna y embarazo ectópico. Está pendiente de confirmar si esto también aplica a los AOC de dosis bajas.

Propiedades farmacocinéticas:

Drospirenona:

Absorción: Administrada por vía oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi en su totalidad. Con una sola administración se alcanzan concentraciones máximas del fármaco en suero de aproximadamente 37 ng/ml al cabo de 1 a 2 horas aproximadamente. La biodisponibilidad está comprendida entre 76 y 85%. La ingestión de alimentos no influyó sobre la biodisponibilidad de la drospirenona en comparación con la ingestión del fármaco sobre el estómago vació.

Distribución: Tras la administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases que se caracterizan por vidas medias de 1,6 ± 0.7 y 27,0 ± 7,5 horas respectivamente. La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (corticoide binding globulin, CBG). Sólo de 3 a 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas del suero, el volumen de distribución aparente de la drospirenona es de 3,7 ± 1,2 lt./kg.

Metabolismo: La drospirenona se metaboliza extensamente después de su administración oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. La drospirenona se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 3A4. y ha mostrado capacidad para inhibir esta enzima y el citocromo P450 1ª1, el citocromo P450 2C9 y el citocromo P450 2C19 in vitro.

Eliminación: La tasa de depuración metabólica en el suero es de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirenona solo se excreta en cantidades mínimas en forma inalterada. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por las heces y orina en una proporción de 1,2 a 1,4. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

Condiciones en estado de equilibrio: Durante un ciclo de tratamiento se obtienen concentraciones séricas máximas de drospirenona en estado de equilibrio de aproximadamente 60 ng/ml entre ellos los días 7 y 14 de tratamiento. Los niveles séricos drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 2 a 3 como consecuencia de la relación de la vida media terminal y el intervalo de dosificación. Más allá de los ciclos de tratamiento se observó acumulación de los niveles de drospirenona entre los ciclos 1 y 6 pero posteriormente no se observó acumulación adicional.

Poblaciones especiales:

Efectos por compromiso renal: Los niveles séricos de drospirenona en estadote equilibrio en mujeres con compromiso leve de la función renal (depuración de creatinina CL de 50 a 80 ml/min) son comparables a aquellos de mujeres con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). Los niveles séricos de drospirenona fueron en promedio 37% mayores en mujeres con compromiso moderado de la función renal (CLcr 30 a 50 ml/min), en comparación con aquellos obtenidos en mujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue bien tolerado por todos los grupos. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones séricas de potasio.

Efectos por compromiso hepático: En mujeres con compromiso moderado de la función hepática (Child-Pugh B), los perfiles medios séricos de concentración-tiempo de drospirenona fueron comparables con aquellos de mujeres con función hepática normal durante las fases de absorción/distribución, con valores similares Cmáx.. La reducción de las concentraciones séricas de drospirenona durante la fase de disposición terminal fue aproximadamente 1.8 veces mayor en voluntarias con compromiso moderado de la función hepática, en comparación con voluntarias con función hepática normal. Se observó una disminución aproximada de 50% en la depuración oral aparente (CL/f) en voluntarias con compromiso hepático moderado, en comparación con aquellas voluntarias con función hepática normal. La disminución observada en la depuración de la drospirenona en voluntarias con compromiso moderado de la función hepática, en comparación con las voluntarias sanas, no se reflejó en una diferencia aparente en las concentraciones séricas de potasio entre los 2 grupos de voluntarias. Aun en presencia de diabetes y de tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer a la paciente a hiperkalemia), no se observó un aumento de las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del rango normal. Se puede concluir que la drospirenona es bien tolerada en pacientes con compromiso hepático leve o moderado (Child-Pugh B).

Grupos étnicos: Se estudió el efecto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradios tras la administración oral única y repetida a mujeres jóvenes y sanas, tanto caucásicas como japonesas. Los resultados mostraron y caucásicas no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol.

Etinilestradiol:

Absorción: El etinilestradiol se absorbe rápidamente y completamente tras su administración oral. Se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadamente 88 a 100 pg/ml después de 1 a 2 horas tras una administración oral única. La biodisponibilidad absoluta como consecuencia de la conjugación pre-sistémica y el metabolismo de primer paso es de 60% aproximadamente en 25% de los sujetos estudiados, mientras que no se observó ningún cambio en los demás.

Distribución: Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en 2 fases. La fase de distribución terminal se caracteriza por una vida media de aproximadamente 24 horas. El etinilestradiol se une en gran medida pero no forma inespecífica a la albúmina sérica (aproximadamente 98,5) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. Se determinó un volumen de distribución aparente de aproximadamente 5 lt./kg.

Metabolismo: El etinilestradiol es sometido a conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, pero principalmente mediante hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucorónidos y sulfatos. Se ha reportado una tasa de depuración de aproximadamente 5 ml/min/kg.

Eliminación: El etinilestradiol no se elimina de manera significativa en forma intacta; la proporción de eliminación urinaria: billar de los metabolitos del etinilestradiol es de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado de equilibrio: Las condiciones correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento los niveles séricos de etinilestradiol se acumulan en un factor aproximadamente 1,4 a 2, 1.

Contraindicaciones:

• No se deben emplear anticonceptivos orales combinados (AOC) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas por primera vez durante su empleo.
• Presencia o antecedentes de episodios trombóticos/tromboembólicas arteriales o venosos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio= o de un accidente cerebrovascular.
• Presencia o antecedentes de pródromos de una trombosis (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, angina de pecho).
• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.
• Diabetes mellitas con compromiso vascular.
• La presencia de un factor de riesgo grave o de múltiples factores de riesgo de trombosis arterial o venosa también puede constituir una contraindicación (ver Precauciones generales).
• Presencia o antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia importante.
• Presencia o antecedentes de enfermedad hepática severa en tanto que los valores de la función hepática no hayan retornado a la normalidad.
• Insuficiencia renal severa o insuficiencia renal aguda.
• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Neoplasias conocidas o sospechadas, influidas por los esteroides sexuales (por ejemplo, de los órganos genitales o de las mamás).
• Hemorragia vaginal sin diagnosticar.
• Embarazo conocido o sospecha del mismo.
• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales:

Advertencias: Si está presente alguna de las situaciones o de los factores de riesgo que se mencionan a continuación, hay que evaluar la relación riesgo/beneficio del uso de AOC para cada mujer en particular y discutirlo con ella antes de que decida empezar a usarlos. En caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidiera si se debe interrumpir el empleo de AOC.

Trastornos circulatorios: Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos eventos ocurren raramente. Durante el empleo de todos los AOC, puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de presentar tromboembolismo venoso es más alto durante el primer año en el cual la mujer emplea un AOC. La incidencia aproximada de TEV en usuarias de AOC con estrógenos a dosis bajas (< 0,05 mg de etinilestradiol) es de hasta 4 por 10,000 mujeres-año, frente a 0,5-3 por 10,000 mujeres-año en las mujeres no usuarias de AOC. La incidencia de TEV asociada al embarazo es de 6 por 10,000 mujeres embarazada-año. Se han comunicado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo, en venas y arteria hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No existe un consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia al empleo de AOC. Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicas venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular pueden ser: dolor y/o inflamación en una sola pierna; dolor torácico intenso súbito, el cual se puede irradiar al brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de inicio repentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial o completa; diplopia; alteraciones del habla o afasia; vértigo colapso con o sin convulsiones focales; debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un lado o una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen “agudo”.

El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicas venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta con los siguientes factores:

• Edad;
• Tabaquismo (con un consumo importante y mayor edad el riesgo aumenta más, especialmente en mujeres mayores de 35 años);

Antecedentes familiares positivos (por ejemplo, tromboembolismo venoso o arterial en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar la decisión de usar cualquier AOC:

• Obesidad (índice de masa corporal mayor de 30 kg/m²);
• Dislipoproteinemia;
• Hipertensión;
• Migraña;
• Valvulopatía cardiaca;
• Fibrilación auricular

Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad.

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el tromboembolismo venoso. Es preciso tener un cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (ver Precauciones o restricciones durante el embarazo o lactancia).

Otras entidades médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: Diabetes mellitas, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes. Un aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC. Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen la resistencia a la proteína C activada (PCA), la hiperhomocisteinemia, la deficiencia de antitrombina III, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúdico). Al considerar la relación riesgo/beneficio, el médico debe tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una enfermedad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado al embrazo es mayor que el asociado al uso de AOC de dosis bajas (< 0,05 mg de etinilestradiol).

Tumores: El factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer cervical lo constituye la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos han señalado que el empleo a largo plazo de AOC, puede contribuir adicionalmente a este aumento del riesgo, pero sigue debatiéndose hasta qué punto este hallazgo es atribuible a factores de confusión, por ejemplo, tamizaje cervical y conducto sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera. Según un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR=1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mamá es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relación con el riego total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencia sobre casualidad. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico de cáncer de mama más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama que se diagnostican en mujeres que han utilizado AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado. En usuarias de AOC se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático e el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Otras entidades: En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico la ingestión de drospirenona no mostró efecto sobre la concentración de potasio sérico en pacientes con alteración renal leve o moderada. Sólo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes cuyo nivel de potasio sérico antes del tratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia, y que además utilicen fármacos ahorradores de potasio. Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC. Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. El efecto antimineralocorticoide de la drospirenona puede contrarrestar el aumento de la presión arterial inducido por el etinilestradiol observado en mujeres normotensas que emplean otros anticonceptivos orales combinados. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC, para tratar la hipertensión. Cuando lo considere apropiado, puede reiniciar el AOC, si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores de presión normales. Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC; ictericia y/o prurito relacionado con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico-urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC. Aunque los AOC, pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC, de dosis bajas (que contengan