Xigris Solucion Inyectable

Para qué sirve Xigris Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

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XIGRIS

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de la sepsis grave

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Drotrecogin ? (activada).

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Drotrecogin ? (activada) ….. 5 y 20 mg

Descripción: XIGRIS*, drotrecogin ? (activada), es una forma recombinante de proteína C activada humana (rhAPC). Drotrecogin ? (activada) es una proteasa de serina con la misma secuencia de aminoácidos de la proteína C activada derivada del plasma.

XIGRIS*, se proporciona como liofilizado para infusión intravenosa. Los frascos de XIGRIS* también contienen sucrosa, cloruro de sodio (un sistema amortiguador compuesto de ácido cítrico, citrato de sodio, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio), ácido clorhídrico, si es necesario, e hidróxido de sodio, si es necesario.

Indicaciones terapeuticas:

XIGRIS*, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis asociada con disfunción orgánica aguda (sepsis grave) con alto riesgo de muerte. El tratamiento con XIGRIS* reduce la mortalidad en pacientes con sepsis grave.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

La sepsis grave, definida como sepsis asociada con disfunción orgánica aguda, resulta de una respuesta inflamatoria generalizada y procoagulante ante una infección. Las respuestas inflamatoria y procoagulante ante la infección están estrechamente ligadas. Las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interleucina-1) son capaces de activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis mientras que la trombina procoagulante es capaz de estimular múltiples vías inflamatorias. La proteína C activada es un modulador importante de esta respuesta sistémica hacia la infección.

La proteína C activada ejerce su efecto antitrombótico al inhibir a los Factores Va y VIIIa. A concentraciones supra-terapéuticas, los datos in vitro indican que la proteína C activada tiene una actividad profibrinolítica indirecta por su capacidad para inhibir al inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1). Los datos in vitro indican que las concentraciones terapéuticas de proteína C activada ejercen un efecto antiinflamatorio al limitar la respuesta quimiotáctica de los leucocitos a las citoquinas inflamatorias, un proceso de inhibición mediado por el receptor de superficie a la proteína C activada en la célula del leucocito. Además, los datos in vitro utilizando dosis terapéuticas de proteína C activada muestran una reducción en las interacciones entre los leucocitos y el endotelio microvascular. Otras funciones de los leucocitos tales como la fagocitosis bacteriana no son afectadas.

Farmacodinamia: En dos estudios controlados con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis única de endotoxina intravenosa, XIGRIS* no inhibió la respuesta temprana de las citocinas (medida por factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) a la endotoxina. En un estudio, XIGRIS* previno el desarrollo de hipotensión inducida por endotoxina. En un estudio controlado con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis única de endotoxina intra-pulmonar, XIGRIS* no inhibió la respuesta temprana de las citocinas a la endotoxina, pero disminuyó la acumulación de neutrófilos en el espacio alveolar. XIGRIS* no redujo la elevación en los niveles de PAI-I inducida por endotoxinas en estos tres estudios controlados con placebo en sujetos sanos.

En los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis grave, XIGRIS* ejerció un efecto antitrombótico al limitar la generación de trombina y mejorar la coagulopatía asociada con la sepsis, como se demostró por una mejoría más rápida en los marcadores de coagulación y fibrinolisis. XIGRIS* causó una disminución más rápida en los niveles de los marcadores de trombosis, tales como dímero D, protrombina F1.2, y el complejo trombina/antitrombina y un incremento más rápido en los niveles de proteína C y de antitrombina. XIGRIS* también restauró el potencial fibrinolítico endógeno, como fue demostrado por una tendencia más rápida hacia la normalización en los niveles de plasminógeno y una disminución más rápida en los niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno. En forma adicional, los pacientes con sepsis grave tratados con XIGRIS* tuvieron una disminución más rápida en los niveles de interleucina-6, consistente con una reducción de la respuesta inflamatoria. XIGRIS* no tuvo efecto sobre los niveles de TNF, IL-1, IL-8, e IL-10 y fue comparable a placebo.

Estudios clínicos: La eficacia clínica de XIGRIS* fue estudiada en un estudio internacional de Fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de asignación aleatoria (PROWESS) 1, en el cual 1,690 pacientes con sepsis grave recibieron XIGRIS* (n = 850) o placebo (n = 840). Los pacientes recibieron XIGRIS* o placebo dentro de las 48 horas del inicio de la primera disfunción orgánica inducida por sepsis. La duración promedio de la disfunción orgánica antes del tratamiento fue de 18 horas. Los pacientes tratados con XIGRIS* mostraron una mejoría en la sobrevida a los 28 días en comparación con aquellos tratados con placebo. A los 28 días, las tasas globales de mortalidad fueron de 24.7% para el grupo tratado con XIGRIS* y 30.8% para el grupo tratado con placebo (p = 0.005). XIGRIS* redujo el riesgo de muerte en 19.4% y aumentó las probabilidades de sobrevida en 38.1%. Estos resultados indican que en el estudio PROWESS, se salvó 1 vida por cada 16 pacientes tratados con XIGRIS*.

Es estado de sobrevida fue evaluado en un estudio de seguimiento en los sobrevivientes del PROWESS. La mortalidad intra-hospitalaria fue significativamente menor en pacientes con XIGRIS* que en pacientes con placebo (29% vs. 35%; p = 0.023). La sobrevida a los 90 días fue significativamente mayor en pacientes con XIGRIS* que en pacientes con placebo (p = 0.048). Después de un periodo de seguimiento de hasta 30 meses, se observó menor mortalidad en los pacientes que habían sido tratados con XIGRIS* que en pacientes que habían sido tratados con placebo (p = 0.097).

En un estudio de fase 3b, abierto, de un solo brazo, realizado en varios países, (ENHANCE), 2,378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron XIGRIS*. Los criterios de inclusión fueron similares a aquellos empleados en el estudio PROWESS. Los pacientes recibieron XIGRIS* dentro de las 48 horas del inicio de la primera disfunción orgánica inducida por sepsis. La duración promedio de la disfunción orgánica antes del tratamiento fue de 25 horas. A los 28 días, la tasa de mortalidad fue de 25.3%. La tasa de mortalidad fue menor en los pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica comparados con aquellos tratados después de 24 horas, aun después del ajuste por las diferencias en la severidad de la enfermedad.

Farmacocinética: XIGRIS* y la proteína C activada endógena son inactivadas en plasma por inhibidores de proteasa endógenos, pero el mecanismo por medio del cual son depurados del plasma se desconoce. Las concentraciones plasmáticas de la proteína C Activada endógena en sujetos sanos y en pacientes con sepsis grave, están por lo general por abajo de los límites de detección y no influyen en forma significativa las propiedades farmacocinéticas de la proteína C activada humana, recombinante.

En sujetos sanos, más de 90% de la concentración plasmática en estado estable se alcanza dentro de las 2 horas después del inicio de una infusión intravenosa a velocidad constante de XIGRIS*. Después de terminada la infusión, la disminución en las concentraciones plasmáticas de proteína C activada es bifásica y está compuesta por una fase inicial rápida (t½ ?=13 minutos) y una segunda fase más lenta (t½ ?=1.6 horas). La vida media corta de 13 minutos es responsable aproximadamente de 80% del área bajo la curva de concentración plasmática y regula las concentraciones iniciales rápidas en plasma de proteína C activada hacia el estado estable. Las concentraciones en estado estable de proteína C activada son proporcionales a la velocidad de infusión dentro de los rangos de infusión de 12 a 48 µg/kg/hora.

En pacientes con sepsis grave, la infusión de XIGRIS* de 12 a 30 µg/kg/hora rápidamente produce concentraciones plasmáticas en estado estable que fueron proporcionales a la velocidad de infusión. En el estudio de Fase 3, la farmacocinética de proteína C activada humana, recombinante, fue evaluada en 342 pacientes con sepsis grave, administrada como infusión continua de 96 horas a 24 µg/kg/hora. La farmacocinética de la proteína C activada humana, recombinante, se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática en estado estable dentro de las 2 horas después del inicio de la infusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada a las 2 horas después de la terminación de la infusión estuvieron por abajo del límite inferior de cuantificación (< 10 ng/ml), lo que sugiere una rápida eliminación de la proteína C activada recombinante de la circulación sistémica.

Información adicional sobre inmunogenicidad: En estudios clínicos de sepsis grave en pacientes adultos, la frecuencia de anticuerpos IgA/IgG/IgM anti-proteína C activada humana o anticuerpos neutralizantes fue baja y fue similar entre los pacientes tratados con XIGRIS* y los pacientes que recibieron placebo. No se observó ninguna aparente correlación entre el desarrollo de anticuerpos y eventos adversos. No hubo evidencia de que los anticuerpos detectados representaran una respuesta inmune específica al tratamiento con XIGRIS*.

Las muestras disponibles de 6 pacientes adultos con sepsis grave que habían recibido un tratamiento previo con XIGRIS* fueron evaluados subsiguientemente y todos fueron negativos para anticuerpos contra proteína C activada humana (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Contraindicaciones:

XIGRIS* tiene el potencial de incrementar el riesgo de sangrado. XIGRIS* está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas:

  • Hemorragia interna activa.
  • Accidente vascular cerebral reciente (en los 3 meses previos).
  • Cirugía intracraneana o intraespinal reciente (en los 2 meses previos), o trauma craneal severo que requirió de hospitalización.
  • Pacientes traumatizados con incremento en el riesgo de hemorragia que ponga en peligro la vida.
  • Pacientes con catéter epidural.
  • Pacientes con neoplasia, masa intracraneal o evidencia de hernia cerebral.
  • XIGRIS* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la proteína C activada, humana, recombinante o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales:

Sangrado: En las siguientes condiciones, el riesgo de la administración de XIGRIS* se debe de evaluar contra los beneficios potenciales:

  • Tratamiento concomitante con heparina > 15 unidades internacionales/kg/hora.
  • Cuenta de plaquetas < 30,000 x 106/lt.
  • Sangrado gastrointestinal reciente (en las 6 semanas previas).
  • Administración reciente (en los 3 días previos) de terapia trombolítica.
  • Administración reciente (en los 7 días previos) de anticoagulantes orales o inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa.
  • Administración reciente (en los 7 días previos) de aspirina > 650 mg/día u otros inhibidores plaquetarios.
  • Accidente vascular cerebral reciente (en los 3 meses previos).
  • Pacientes con malformación arteriovenosa intracraneal o aneurisma.
  • Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis.
  • Enfermedad hepática crónica grave.

Cualquier otra condición en la que el sangrado constituya un riesgo significativo o sea particularmente difícil de manejar debido a su localización.

En procedimientos con un riesgo inherente de sangrado, XIGRIS* deberá suspenderse desde 2 horas antes del inicio de dicho procedimiento. Una vez que se ha alcanzado una hemostasia adecuada, se puede reconsiderar el reinicio de XIGRIS* 12 horas después de un procedimiento invasivo mayor o cirugía. XIGRIS* puede reiniciarse de inmediato después de procedimientos menos invasivos no complicados.

Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican una coagulopatía incontrolada o que se agrava, que pudiera incrementar en forma significativa el riesgo de sangrado, los beneficios de continuar la infusión de XIGRIS* deberán ser evaluados contra el riesgo potencial que represente para el paciente el incremento del riesgo de sangrado.

En caso de que ocurra sangrado clínico importante, la infusión de XIGRIS* debe suspenderse de inmediato. Se debe de evaluar cuidadosamente el continuar utilizando otros agentes que afecten el sistema de coagulación. Una vez que se ha alcanzado una hemostasia adecuada, la continuación del tratamiento con XIGRIS* puede ser reconsiderado.

La heparina profiláctica no debe ser suspendida a menos que se considere médicamente necesario.

En un estudio aleatorio de heparina profiláctica versus placebo en 1935 pacientes adultos con sepsis grave tratados con drotrecogin ? (activada), la suspensión de la heparina basal se asoció con un incremento en la mortalidad y el riesgo de eventos adversos graves, incluyendo eventos trombóticos cardiacos, gastrointestinales y venosos. Por lo tanto, antes de iniciar o durante el tratamiento con XIGRIS*, la heparina profiláctica no debe ser suspendida a menos que se considere médicamente necesario (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Inmunogenicidad: En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos contra proteína C activada fue poco frecuente (< 1%) después de un sólo curso de tratamiento. Esos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de la proteína C activada sobre el ensayo de APTT. No se detectó formación de anticuerpos contra proteína C en sujetos sanos, aún después de la administración repetida hasta en 6 ocasiones (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente: En cada uno de los dos estudios aleatorios, controlados con placebo, PROWESS y ADDRESS (estudio aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo, en pacientes adultos con sepsis grave y pocas posibilidades de muerte; por ejemplo, pacientes con APACHE II < 25 o con una sola falla orgánica inducida por sepsis), los análisis posteriores mostraron que la mortalidad a los 28 días y la mortalidad intrahospitalaria fueron más altas en pacientes tratados con drotrecogin ? (activada) en comparación con placebo, en el subgrupo de pacientes con disfunción orgánica de un solo órgano y cirugía reciente.

En el estudio PROWESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente fue 10/49 y 8/49 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo, respectivamente (p=0.60*). La mortalidad intrahospitalaria fue 14/48 y 8/47 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo respectivamente (p=0.16*).

En el estudio ADDRESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días para pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente fue 67/323 y 44/313 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo, respectivamente (p=0.03*). La mortalidad intrahospitalaria fue 76/325 y 62/314 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo, respectivamente (p=0.26*). Para todos los pacientes reclutados en el estudio ADDRESS (N=2640), la tasa global de mortalidad a los 28 días fue de 18.5% en pacientes con drotrecogin ? (activada) y de 17.0% en pacientes con placebo (p=0.34). La mortalidad intrahospitalaria fue 20.6% en pacientes con drotrecogin ? (activada) y 20.5% en pacientes con placebo (p=0.98).

* Prueba de Chi cuadrada sin ajuste para comparaciones múltiples.

Pacientes pediátricos: Los datos de 477 pacientes de un estudio clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de drotrecogin ? (activada) en pacientes pediátricos.

Este estudio fue detenido por futilidad después de un análisis interino planeado que mostró que era poco probable que drotrecogin ? (activada) mostrara superioridad contra placebo en el parámetro de evaluación principal “Tiempo para Alcanzar la Resolución Completa de la Falla Orgánica” a los 14 días. La mortalidad global a los 28 días fue similar entre los grupos tratados con drotrecogin ? (activada) y placebo.

Hubo una mayor tasa de sangrado a nivel de sistema nervioso central (SNC) en el grupo de drotrecogin ? (activada) versus el grupo placebo. Durante el periodo de infusión (días de estudio 0 a 6) el número de pacientes que presentaron sangrado del SNC con drotrecogin ? (activada) fue de 5 versus 1 en la población general (placebo), ocurriendo 4 de esos 5 eventos en pacientes menores de 60 días de edad o con peso menor a 3 kg. Eventos de sangrado del SNC fatales, eventos de sangrado graves (durante el periodo de infusión y durante el periodo de estudio de 28 días), eventos adversos graves, y amputaciones mayores fueron similares entre los grupos de drotrecogin ? (activada) y el grupo placebo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se han realizado estudios de reproducción en animales con XIGRIS*. No se sabe si XIGRIS* puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. XIGRIS* debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es evidente que se requiere.

No se sabe si XIGRIS* se excreta en la leche humana o se absorbe en forma sistémica después de su ingestión. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido al potencial de eventos adversos en el lactante, se debe de tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas:

El sangrado es el evento adverso más frecuentemente asociado con XIGRIS*.

Datos de estudios clínicos: Un total de 1,821 pacientes adultos con sepsis grave fue evaluado en dos estudios controlados con placebo (un estudio de rango de dosis de fase 2 y el estudio pivote de fase 3 PROWESS). La edad de los pacientes varió de 18 a 96 años (promedio de edad 60.5 años). Mujeres y caucásicos comprendieron 42 y 82% de la población de pacientes, respectivamente. Un total de 940 pacientes fue asignado en forma aleatoria y recibió XIGRIS*. La mayoría de los pacientes (80%) recibió una dosis de 24 µg/kg/hora administrada como infusión continua en 96 horas.

Un total de 2,378 pacientes adultos con sepsis grave recibió XIGRIS* en un estudio de fase 3b, abierto, de un solo brazo, realizado en varios países (ENHANCE).

Los eventos de sangrado son frecuentes en pacientes con sepsis grave. En los estudios controlados con placebo (el de Fase 2 y el PROWESS), el porcentaje de pacientes que experimentaron cuando menos un evento de sangrado cuando fueron tratados con XIGRIS* y cuando fueron tratados con placebo fue de 23.9 y 17.3%, respectivamente. En ambos grupos de tratamiento la mayoría de los eventos de sangrado fueron equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. En el estudio de fase 2, en el estudio PROWESS y en el estudio ENHANCE los eventos de sangrado graves incluyeron cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado fatal o que pusiera en peligro la vida, cualquier evento de sangrado que requiriera de la administración de ? 3 unidades de paquete globular por día, por 2 días consecutivos, o cualquier evento de sangrado que fuera considerado grave por el investigador.

La Tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes que experimentaron un evento de sangrado grave por sitio de hemorragia durante el periodo de infusión del medicamento en estudio (definido como el tiempo de la duración de la infusión más el próximo día calendario completo después del final de la infusión).

Los pacientes a los que se administra XIGRIS* como tratamiento de sepsis grave experimentan muchos eventos los cuales son secuelas potenciales de la sepsis grave y pueden o no pueden ser atribuidos al tratamiento con XIGRIS*. En los estudios clínicos, no hubo eventos adversos diferentes al sangrado en los que se sugiriera una asociación causal con XIGRIS*.

Tabla 1. Número de pacientes que experimentaron eventos graves de sangrado por sitio de hemorragia durante el periodo de infusión del medicamento en estudio1

XIGRIS*
(Estudio de fase
2 y PROWESS)
N=940

Placebo
(Estudio de fase
2 y PROWESS)
N=881

XIGRIS*
ENHANCE
(Estudio de un
solo brazo)
N=2378

Sitio de la hemorragia

Gastrointestinal

7 (0.7%)

4 (0.5%)

19 (0.8%)

Intra-abdominal

2 (0.2%)

3 (0.3%)

18 (0.8%)

Intra-torácico

4 (0.4%)

0

11 (0.5%)

Retroperitoneal

3 (0.3%)

0

4 (0.2%)

SNC2

2 (0.2%)

0

15 (0.6%)

Genitourinario

2 (0.2%)

0

0

Piel/tejidos blandos

2 (0.2%)

0

16 (0.7%)

Nasofaríngeo

0

0

4 (0.2%)

Articulaciones/hueso

0

0

1 (0.04%)

Sitio desconocido3

1 (0.1%)

1 (0.1%)

6 (0.3%)

Total

23 (2.4%)*

8 (0.9%)

854 (3.6%)

1 El periodo de infusión del medicamento en estudio se definió como la fecha en que se inicio el medicamento en estudio hasta la fecha en que se discontinuó, más el siguiente día calendario.

2 El sangrado del sistema nervioso central (SNC) incluyó cualquier sangrado en el sistema nervioso central incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimatosa, subaracnoidea, subdural, y accidente vascular cerebral con transformación hemorrágica.

3 Los pacientes que requirieron la administración de ? 3 unidades de paquete globular por día, por dos días consecutivos sin un sitio de sangrado identificado.

4 En el estudio ENHANCE seis pacientes experimentaron múltiples eventos de sangrado graves durante el periodo de infusión del medicamento en estudio (94 eventos observados en 85 pacientes).

* Diferente de placebo en forma estadísticamente significativa.

En los estudios controlados con placebo, el de fase 2 y el PROWESS, la tasa de eventos de sangrado grave durante el periodo de estudio de 28 días fue de 3.6 y 2.0% en los pacientes tratados con XIGRIS* y placebo, respectivamente. La incidencia de hemorragia del SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 0.2 y 0.1% en los pacientes tratados con XIGRIS* y con placebo, respectivamente.

En el estudio de un solo brazo (ENHANCE), la incidencia de eventos graves de sangrado durante el periodo de estudio de 28 días fue de 6.5%. La incidencia de sangrado del SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 1.5%

En el estudio aleatorio, controlado con placebo, en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte (ADDRESS), el porcentaje de pacientes que experimentó cuando menos un evento de sangrado en el grupo tratado con drotrecogin ? (activada) y en el grupo con placebo fue de 10.9 y 6.4%, respectivamente (p

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