Xigris Solucion Inyectable

Para qué sirve Xigris Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

XIGRIS

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de la sepsis grave

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Drotrecogin ? (activada).

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Drotrecogin ? (activada) ….. 5 y 20 mg

Descripción: XIGRIS*, drotrecogin ? (activada), es una forma recombinante de proteína C activada humana (rhAPC). Drotrecogin ? (activada) es una proteasa de serina con la misma secuencia de aminoácidos de la proteína C activada derivada del plasma.

XIGRIS*, se proporciona como liofilizado para infusión intravenosa. Los frascos de XIGRIS* también contienen sucrosa, cloruro de sodio (un sistema amortiguador compuesto de ácido cítrico, citrato de sodio, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio), ácido clorhídrico, si es necesario, e hidróxido de sodio, si es necesario.

Indicaciones terapeuticas:

XIGRIS*, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis asociada con disfunción orgánica aguda (sepsis grave) con alto riesgo de muerte. El tratamiento con XIGRIS* reduce la mortalidad en pacientes con sepsis grave.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

La sepsis grave, definida como sepsis asociada con disfunción orgánica aguda, resulta de una respuesta inflamatoria generalizada y procoagulante ante una infección. Las respuestas inflamatoria y procoagulante ante la infección están estrechamente ligadas. Las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interleucina-1) son capaces de activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis mientras que la trombina procoagulante es capaz de estimular múltiples vías inflamatorias. La proteína C activada es un modulador importante de esta respuesta sistémica hacia la infección.

La proteína C activada ejerce su efecto antitrombótico al inhibir a los Factores Va y VIIIa. A concentraciones supra-terapéuticas, los datos in vitro indican que la proteína C activada tiene una actividad profibrinolítica indirecta por su capacidad para inhibir al inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1). Los datos in vitro indican que las concentraciones terapéuticas de proteína C activada ejercen un efecto antiinflamatorio al limitar la respuesta quimiotáctica de los leucocitos a las citoquinas inflamatorias, un proceso de inhibición mediado por el receptor de superficie a la proteína C activada en la célula del leucocito. Además, los datos in vitro utilizando dosis terapéuticas de proteína C activada muestran una reducción en las interacciones entre los leucocitos y el endotelio microvascular. Otras funciones de los leucocitos tales como la fagocitosis bacteriana no son afectadas.

Farmacodinamia: En dos estudios controlados con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis única de endotoxina intravenosa, XIGRIS* no inhibió la respuesta temprana de las citocinas (medida por factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) a la endotoxina. En un estudio, XIGRIS* previno el desarrollo de hipotensión inducida por endotoxina. En un estudio controlado con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis única de endotoxina intra-pulmonar, XIGRIS* no inhibió la respuesta temprana de las citocinas a la endotoxina, pero disminuyó la acumulación de neutrófilos en el espacio alveolar. XIGRIS* no redujo la elevación en los niveles de PAI-I inducida por endotoxinas en estos tres estudios controlados con placebo en sujetos sanos.

En los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis grave, XIGRIS* ejerció un efecto antitrombótico al limitar la generación de trombina y mejorar la coagulopatía asociada con la sepsis, como se demostró por una mejoría más rápida en los marcadores de coagulación y fibrinolisis. XIGRIS* causó una disminución más rápida en los niveles de los marcadores de trombosis, tales como dímero D, protrombina F1.2, y el complejo trombina/antitrombina y un incremento más rápido en los niveles de proteína C y de antitrombina. XIGRIS* también restauró el potencial fibrinolítico endógeno, como fue demostrado por una tendencia más rápida hacia la normalización en los niveles de plasminógeno y una disminución más rápida en los niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno. En forma adicional, los pacientes con sepsis grave tratados con XIGRIS* tuvieron una disminución más rápida en los niveles de interleucina-6, consistente con una reducción de la respuesta inflamatoria. XIGRIS* no tuvo efecto sobre los niveles de TNF, IL-1, IL-8, e IL-10 y fue comparable a placebo.

Estudios clínicos: La eficacia clínica de XIGRIS* fue estudiada en un estudio internacional de Fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de asignación aleatoria (PROWESS) 1, en el cual 1,690 pacientes con sepsis grave recibieron XIGRIS* (n = 850) o placebo (n = 840). Los pacientes recibieron XIGRIS* o placebo dentro de las 48 horas del inicio de la primera disfunción orgánica inducida por sepsis. La duración promedio de la disfunción orgánica antes del tratamiento fue de 18 horas. Los pacientes tratados con XIGRIS* mostraron una mejoría en la sobrevida a los 28 días en comparación con aquellos tratados con placebo. A los 28 días, las tasas globales de mortalidad fueron de 24.7% para el grupo tratado con XIGRIS* y 30.8% para el grupo tratado con placebo (p = 0.005). XIGRIS* redujo el riesgo de muerte en 19.4% y aumentó las probabilidades de sobrevida en 38.1%. Estos resultados indican que en el estudio PROWESS, se salvó 1 vida por cada 16 pacientes tratados con XIGRIS*.

Es estado de sobrevida fue evaluado en un estudio de seguimiento en los sobrevivientes del PROWESS. La mortalidad intra-hospitalaria fue significativamente menor en pacientes con XIGRIS* que en pacientes con placebo (29% vs. 35%; p = 0.023). La sobrevida a los 90 días fue significativamente mayor en pacientes con XIGRIS* que en pacientes con placebo (p = 0.048). Después de un periodo de seguimiento de hasta 30 meses, se observó menor mortalidad en los pacientes que habían sido tratados con XIGRIS* que en pacientes que habían sido tratados con placebo (p = 0.097).

En un estudio de fase 3b, abierto, de un solo brazo, realizado en varios países, (ENHANCE), 2,378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron XIGRIS*. Los criterios de inclusión fueron similares a aquellos empleados en el estudio PROWESS. Los pacientes recibieron XIGRIS* dentro de las 48 horas del inicio de la primera disfunción orgánica inducida por sepsis. La duración promedio de la disfunción orgánica antes del tratamiento fue de 25 horas. A los 28 días, la tasa de mortalidad fue de 25.3%. La tasa de mortalidad fue menor en los pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica comparados con aquellos tratados después de 24 horas, aun después del ajuste por las diferencias en la severidad de la enfermedad.

Farmacocinética: XIGRIS* y la proteína C activada endógena son inactivadas en plasma por inhibidores de proteasa endógenos, pero el mecanismo por medio del cual son depurados del plasma se desconoce. Las concentraciones plasmáticas de la proteína C Activada endógena en sujetos sanos y en pacientes con sepsis grave, están por lo general por abajo de los límites de detección y no influyen en forma significativa las propiedades farmacocinéticas de la proteína C activada humana, recombinante.

En sujetos sanos, más de 90% de la concentración plasmática en estado estable se alcanza dentro de las 2 horas después del inicio de una infusión intravenosa a velocidad constante de XIGRIS*. Después de terminada la infusión, la disminución en las concentraciones plasmáticas de proteína C activada es bifásica y está compuesta por una fase inicial rápida (t½ ?=13 minutos) y una segunda fase más lenta (t½ ?=1.6 horas). La vida media corta de 13 minutos es responsable aproximadamente de 80% del área bajo la curva de concentración plasmática y regula las concentraciones iniciales rápidas en plasma de proteína C activada hacia el estado estable. Las concentraciones en estado estable de proteína C activada son proporcionales a la velocidad de infusión dentro de los rangos de infusión de 12 a 48 µg/kg/hora.

En pacientes con sepsis grave, la infusión de XIGRIS* de 12 a 30 µg/kg/hora rápidamente produce concentraciones plasmáticas en estado estable que fueron proporcionales a la velocidad de infusión. En el estudio de Fase 3, la farmacocinética de proteína C activada humana, recombinante, fue evaluada en 342 pacientes con sepsis grave, administrada como infusión continua de 96 horas a 24 µg/kg/hora. La farmacocinética de la proteína C activada humana, recombinante, se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática en estado estable dentro de las 2 horas después del inicio de la infusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada a las 2 horas después de la terminación de la infusión estuvieron por abajo del límite inferior de cuantificación (< 10 ng/ml), lo que sugiere una rápida eliminación de la proteína C activada recombinante de la circulación sistémica.

Información adicional sobre inmunogenicidad: En estudios clínicos de sepsis grave en pacientes adultos, la frecuencia de anticuerpos IgA/IgG/IgM anti-proteína C activada humana o anticuerpos neutralizantes fue baja y fue similar entre los pacientes tratados con XIGRIS* y los pacientes que recibieron placebo. No se observó ninguna aparente correlación entre el desarrollo de anticuerpos y eventos adversos. No hubo evidencia de que los anticuerpos detectados representaran una respuesta inmune específica al tratamiento con XIGRIS*.

Las muestras disponibles de 6 pacientes adultos con sepsis grave que habían recibido un tratamiento previo con XIGRIS* fueron evaluados subsiguientemente y todos fueron negativos para anticuerpos contra proteína C activada humana (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Contraindicaciones:

XIGRIS* tiene el potencial de incrementar el riesgo de sangrado. XIGRIS* está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas:

  • Hemorragia interna activa.
  • Accidente vascular cerebral reciente (en los 3 meses previos).
  • Cirugía intracraneana o intraespinal reciente (en los 2 meses previos), o trauma craneal severo que requirió de hospitalización.
  • Pacientes traumatizados con incremento en el riesgo de hemorragia que ponga en peligro la vida.
  • Pacientes con catéter epidural.
  • Pacientes con neoplasia, masa intracraneal o evidencia de hernia cerebral.
  • XIGRIS* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la proteína C activada, humana, recombinante o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales:

Sangrado: En las siguientes condiciones, el riesgo de la administración de XIGRIS* se debe de evaluar contra los beneficios potenciales:

  • Tratamiento concomitante con heparina > 15 unidades internacionales/kg/hora.
  • Cuenta de plaquetas < 30,000 x 106/lt.
  • Sangrado gastrointestinal reciente (en las 6 semanas previas).
  • Administración reciente (en los 3 días previos) de terapia trombolítica.
  • Administración reciente (en los 7 días previos) de anticoagulantes orales o inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa.
  • Administración reciente (en los 7 días previos) de aspirina > 650 mg/día u otros inhibidores plaquetarios.
  • Accidente vascular cerebral reciente (en los 3 meses previos).
  • Pacientes con malformación arteriovenosa intracraneal o aneurisma.
  • Diátesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis.
  • Enfermedad hepática crónica grave.

Cualquier otra condición en la que el sangrado constituya un riesgo significativo o sea particularmente difícil de manejar debido a su localización.

En procedimientos con un riesgo inherente de sangrado, XIGRIS* deberá suspenderse desde 2 horas antes del inicio de dicho procedimiento. Una vez que se ha alcanzado una hemostasia adecuada, se puede reconsiderar el reinicio de XIGRIS* 12 horas después de un procedimiento invasivo mayor o cirugía. XIGRIS* puede reiniciarse de inmediato después de procedimientos menos invasivos no complicados.

Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican una coagulopatía incontrolada o que se agrava, que pudiera incrementar en forma significativa el riesgo de sangrado, los beneficios de continuar la infusión de XIGRIS* deberán ser evaluados contra el riesgo potencial que represente para el paciente el incremento del riesgo de sangrado.

En caso de que ocurra sangrado clínico importante, la infusión de XIGRIS* debe suspenderse de inmediato. Se debe de evaluar cuidadosamente el continuar utilizando otros agentes que afecten el sistema de coagulación. Una vez que se ha alcanzado una hemostasia adecuada, la continuación del tratamiento con XIGRIS* puede ser reconsiderado.

La heparina profiláctica no debe ser suspendida a menos que se considere médicamente necesario.

En un estudio aleatorio de heparina profiláctica versus placebo en 1935 pacientes adultos con sepsis grave tratados con drotrecogin ? (activada), la suspensión de la heparina basal se asoció con un incremento en la mortalidad y el riesgo de eventos adversos graves, incluyendo eventos trombóticos cardiacos, gastrointestinales y venosos. Por lo tanto, antes de iniciar o durante el tratamiento con XIGRIS*, la heparina profiláctica no debe ser suspendida a menos que se considere médicamente necesario (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Inmunogenicidad: En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos contra proteína C activada fue poco frecuente (< 1%) después de un sólo curso de tratamiento. Esos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de la proteína C activada sobre el ensayo de APTT. No se detectó formación de anticuerpos contra proteína C en sujetos sanos, aún después de la administración repetida hasta en 6 ocasiones (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente: En cada uno de los dos estudios aleatorios, controlados con placebo, PROWESS y ADDRESS (estudio aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo, en pacientes adultos con sepsis grave y pocas posibilidades de muerte; por ejemplo, pacientes con APACHE II < 25 o con una sola falla orgánica inducida por sepsis), los análisis posteriores mostraron que la mortalidad a los 28 días y la mortalidad intrahospitalaria fueron más altas en pacientes tratados con drotrecogin ? (activada) en comparación con placebo, en el subgrupo de pacientes con disfunción orgánica de un solo órgano y cirugía reciente.

En el estudio PROWESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente fue 10/49 y 8/49 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo, respectivamente (p=0.60*). La mortalidad intrahospitalaria fue 14/48 y 8/47 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo respectivamente (p=0.16*).

En el estudio ADDRESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días para pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente fue 67/323 y 44/313 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo, respectivamente (p=0.03*). La mortalidad intrahospitalaria fue 76/325 y 62/314 en pacientes con drotrecogin ? (activada) y placebo, respectivamente (p=0.26*). Para todos los pacientes reclutados en el estudio ADDRESS (N=2640), la tasa global de mortalidad a los 28 días fue de 18.5% en pacientes con drotrecogin ? (activada) y de 17.0% en pacientes con placebo (p=0.34). La mortalidad intrahospitalaria fue 20.6% en pacientes con drotrecogin ? (activada) y 20.5% en pacientes con placebo (p=0.98).

* Prueba de Chi cuadrada sin ajuste para comparaciones múltiples.

Pacientes pediátricos: Los datos de 477 pacientes de un estudio clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de drotrecogin ? (activada) en pacientes pediátricos.

Este estudio fue detenido por futilidad después de un análisis interino planeado que mostró que era poco probable que drotrecogin ? (activada) mostrara superioridad contra placebo en el parámetro de evaluación principal “Tiempo para Alcanzar la Resolución Completa de la Falla Orgánica” a los 14 días. La mortalidad global a los 28 días fue similar entre los grupos tratados con drotrecogin ? (activada) y placebo.

Hubo una mayor tasa de sangrado a nivel de sistema nervioso central (SNC) en el grupo de drotrecogin ? (activada) versus el grupo placebo. Durante el periodo de infusión (días de estudio 0 a 6) el número de pacientes que presentaron sangrado del SNC con drotrecogin ? (activada) fue de 5 versus 1 en la población general (placebo), ocurriendo 4 de esos 5 eventos en pacientes menores de 60 días de edad o con peso menor a 3 kg. Eventos de sangrado del SNC fatales, eventos de sangrado graves (durante el periodo de infusión y durante el periodo de estudio de 28 días), eventos adversos graves, y amputaciones mayores fueron similares entre los grupos de drotrecogin ? (activada) y el grupo placebo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se han realizado estudios de reproducción en animales con XIGRIS*. No se sabe si XIGRIS* puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. XIGRIS* debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es evidente que se requiere.

No se sabe si XIGRIS* se excreta en la leche humana o se absorbe en forma sistémica después de su ingestión. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido al potencial de eventos adversos en el lactante, se debe de tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas:

El sangrado es el evento adverso más frecuentemente asociado con XIGRIS*.

Datos de estudios clínicos: Un total de 1,821 pacientes adultos con sepsis grave fue evaluado en dos estudios controlados con placebo (un estudio de rango de dosis de fase 2 y el estudio pivote de fase 3 PROWESS). La edad de los pacientes varió de 18 a 96 años (promedio de edad 60.5 años). Mujeres y caucásicos comprendieron 42 y 82% de la población de pacientes, respectivamente. Un total de 940 pacientes fue asignado en forma aleatoria y recibió XIGRIS*. La mayoría de los pacientes (80%) recibió una dosis de 24 µg/kg/hora administrada como infusión continua en 96 horas.

Un total de 2,378 pacientes adultos con sepsis grave recibió XIGRIS* en un estudio de fase 3b, abierto, de un solo brazo, realizado en varios países (ENHANCE).

Los eventos de sangrado son frecuentes en pacientes con sepsis grave. En los estudios controlados con placebo (el de Fase 2 y el PROWESS), el porcentaje de pacientes que experimentaron cuando menos un evento de sangrado cuando fueron tratados con XIGRIS* y cuando fueron tratados con placebo fue de 23.9 y 17.3%, respectivamente. En ambos grupos de tratamiento la mayoría de los eventos de sangrado fueron equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. En el estudio de fase 2, en el estudio PROWESS y en el estudio ENHANCE los eventos de sangrado graves incluyeron cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado fatal o que pusiera en peligro la vida, cualquier evento de sangrado que requiriera de la administración de ? 3 unidades de paquete globular por día, por 2 días consecutivos, o cualquier evento de sangrado que fuera considerado grave por el investigador.

La Tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes que experimentaron un evento de sangrado grave por sitio de hemorragia durante el periodo de infusión del medicamento en estudio (definido como el tiempo de la duración de la infusión más el próximo día calendario completo después del final de la infusión).

Los pacientes a los que se administra XIGRIS* como tratamiento de sepsis grave experimentan muchos eventos los cuales son secuelas potenciales de la sepsis grave y pueden o no pueden ser atribuidos al tratamiento con XIGRIS*. En los estudios clínicos, no hubo eventos adversos diferentes al sangrado en los que se sugiriera una asociación causal con XIGRIS*.

Tabla 1. Número de pacientes que experimentaron eventos graves de sangrado por sitio de hemorragia durante el periodo de infusión del medicamento en estudio1

XIGRIS*
(Estudio de fase
2 y PROWESS)
N=940

Placebo
(Estudio de fase
2 y PROWESS)
N=881

XIGRIS*
ENHANCE
(Estudio de un
solo brazo)
N=2378

Sitio de la hemorragia

Gastrointestinal

7 (0.7%)

4 (0.5%)

19 (0.8%)

Intra-abdominal

2 (0.2%)

3 (0.3%)

18 (0.8%)

Intra-torácico

4 (0.4%)

0

11 (0.5%)

Retroperitoneal

3 (0.3%)

0

4 (0.2%)

SNC2

2 (0.2%)

0

15 (0.6%)

Genitourinario

2 (0.2%)

0

0

Piel/tejidos blandos

2 (0.2%)

0

16 (0.7%)

Nasofaríngeo

0

0

4 (0.2%)

Articulaciones/hueso

0

0

1 (0.04%)

Sitio desconocido3

1 (0.1%)

1 (0.1%)

6 (0.3%)

Total

23 (2.4%)*

8 (0.9%)

854 (3.6%)

1 El periodo de infusión del medicamento en estudio se definió como la fecha en que se inicio el medicamento en estudio hasta la fecha en que se discontinuó, más el siguiente día calendario.

2 El sangrado del sistema nervioso central (SNC) incluyó cualquier sangrado en el sistema nervioso central incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimatosa, subaracnoidea, subdural, y accidente vascular cerebral con transformación hemorrágica.

3 Los pacientes que requirieron la administración de ? 3 unidades de paquete globular por día, por dos días consecutivos sin un sitio de sangrado identificado.

4 En el estudio ENHANCE seis pacientes experimentaron múltiples eventos de sangrado graves durante el periodo de infusión del medicamento en estudio (94 eventos observados en 85 pacientes).

* Diferente de placebo en forma estadísticamente significativa.

En los estudios controlados con placebo, el de fase 2 y el PROWESS, la tasa de eventos de sangrado grave durante el periodo de estudio de 28 días fue de 3.6 y 2.0% en los pacientes tratados con XIGRIS* y placebo, respectivamente. La incidencia de hemorragia del SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 0.2 y 0.1% en los pacientes tratados con XIGRIS* y con placebo, respectivamente.

En el estudio de un solo brazo (ENHANCE), la incidencia de eventos graves de sangrado durante el periodo de estudio de 28 días fue de 6.5%. La incidencia de sangrado del SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 1.5%

En el estudio aleatorio, controlado con placebo, en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte (ADDRESS), el porcentaje de pacientes que experimentó cuando menos un evento de sangrado en el grupo tratado con drotrecogin ? (activada) y en el grupo con placebo fue de 10.9 y 6.4%, respectivamente (p<0.001). los="" eventos="" de="" sangrado="" incluyeron="" graves="" hemorragia1, eventos hemorrágicos evaluados como posiblemente relacionados con el medicamento en estudio por el investigador, eventos hemorrágicos asociados a la necesidad de transfusión de paquete globular y eventos hemorrágicos que llevaron a la discontinuación permanente del medicamento en estudio.

La Tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes tratados que experimentó eventos graves de sangrado y eventos de sangrado del SNC en el estudio ADDRESS. El porcentaje de pacientes que experimentó sangrado grave por sitio de hemorragia fue similar al observado en el estudio de fase 2 y en el estudio PROWESS.

Tabla 2. Tasa de eventos de sangrado graves en el estudio ADDRESS

Drotrecogin ? (activada)
N=1317

Placebo
N=1293

Eventos de sangrado grave 1
Periodo de infusión del medicamento en estudio 2
Periodo de estudio de 28 días


31 (2.4%)*
51 (3.9%)*


15 (1.2%)
28 (2.2%)

Eventos de sangrado del SNC3
Periodo de infusión del medicamento en estudio2
Periodo de estudio de 28 días


4 (0.3%)
6 (0.5%)


3 (0.2%)
5 (0.4%)

1 Eventos de sangrado graves incluyeron cualquier hemorragia fatal o que pusiera en peligro la vida, cualquier hemorragia del SNC o cualquier evento hemorrágico que fuera considerado grave por el investigador.

2 El periodo de infusión del medicamento en estudio se definió del día 0 del estudio al día 6 del mismo.

3 Sangrado del sistema nervioso central (SNC) incluyó cualquier sangrado en el sistema nervioso central incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimatosa, subaracnoidea, subdural, y accidente vascular cerebral con transformación hemorrágica.

* Diferente de placebo en forma estadísticamente significativa.

La Tabla 3 muestra los índices de sangrado del estudio aleatorio (XPRESS) de dosis bajas de heparina versus placebo en 1,935 pacientes adultos con sepsis grave, tratados con drotrecogin ? (activada). Las tasas de sangrado grave fueron consistentes con las observadas en estudios previos de drotrecogin ? (activada). Las dosis bajas de heparina no incrementaron el riesgo de sangrado grave, incluyendo sangrado del sistema nervioso central. Las dosis bajas de heparina incrementaron el riesgo de sangrado no grave en comparación con placebo durante el periodo de tratamiento de 0 a 6 días.

Tabla 3: Tasas de eventos de sangrado graves en el estudio XPRESS

Heparina +
drotrecogin
? (activada)
N =976

Placebo +
drotrecogin
? (activada)
N = 959

Total de eventos de sangrado graves y no graves (%)
Días 0 a 6
Días 0 a 28


105 (10.8%)*
121 (12.4%)


78 (8.1%)
105 (10.9%)

Eventos graves de sangrado1 (%)
Días 0 a 6
Días 0 a 28


22 (2.3%)
38 (3.9%)


24 (2.5%)
50 (5.2%)

Eventos de sangrado del SNC2 (%)
Días 0 a 6
Día 0 a 28


3 (0.3%)
10 (1.0%)


3 (0.3%)
7 (0.7%)

1 Eventos de sangrado graves incluyeron cualquier hemorragia fatal o que pusiera en peligro la vida, cualquier hemorragia del SNC o cualquier evento hemorrágico que fuera considerado grave por el investigador.

2 Sangrado del sistema nervioso central (SNC) incluyó cualquier sangrado en el sistema nervioso central incluyendo los siguientes tipos de hemorragia: petequial, parenquimatosa, subaracnoidea, subdural, y accidente vascular cerebral con transformación hemorrágica.

* Diferente de placebo en forma estadísticamente significativa.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Cuando XIGRIS* se utilice junto con otros medicamentos que afecten la hemostasia, se debe de hacer con precaución.

Coadministración de dosis bajas de heparina para profilaxis de eventos trombóticos venosos (ETV).

Dosis bajas de heparina pueden ser coadministradas con XIGRIS* para la profilaxis de eventos trombóticos venosos.

En un estudio aleatorio que comparó heparina profiláctica y placebo en 1,935 pacientes adultos con sepsis grave tratados con drotrecogin ? (activada), la heparina profiláctica no afectó adversamente la eficacia de XIGRIS* ni incrementó el riesgo de eventos hemorrágicos graves, incluyendo sangrado del sistema nervioso central. La incidencia de eventos hemorrágicos no graves se incrementó con la heparina a dosis bajas (ver Reacciones secundarias y adversas).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Pruebas de laboratorio: XIGRIS* tiene un efecto mínimo sobre el tiempo de protrombina (TP). La prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) en pacientes con sepsis grave que están recibiendo XIGRIS* puede ser debida a la coagulopatía subyacente, al efecto farmacodinámico de XIGRIS* y/o a los efectos farmacodinámicos de los medicamentos que se están administrando en forma concomitante.

El efecto farmacodinámico de XIGRIS* sobre la determinación de APTT es dependiente del reactivo y del instrumento utilizado para realizarlo, y del tiempo que transcurre entre la obtención de la muestra y la determinación del ensayo. XIGRIS* presente en una muestra de plasma será neutralizado gradualmente por inhibidores endógenos. Debido a estas variables biológicas y analíticas, el APTT no debe ser utilizado para evaluar el efecto farmacodinámico de XIGRIS*. La interpretación de la determinación secuencial del PT y/o APTT debe tomar dichas variables en consideración.

Debido a que XIGRIS* puede afectar la determinación de APTT, XIGRIS* presente en las muestras de plasma puede interferir con los ensayos de coagulación de un sólo paso basados en el APTT (como los ensayos de factor VIII, IX, y XI). XIGRIS* presente en las muestras de plasma no interfiere con los ensayos de factor de un sólo paso basados en el PT (como los ensayos de factores II, V, VII y X).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial de carcinogenicidad de XIGRIS*.

XIGRIS* no fue mutagénico en un estudio de micronúcleos in vivo en ratones o en un estudio de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos de sangre periférica, con o sin activación metabólica del hígado en ratas.

El potencial de XIGRIS* para alterar la fertilidad no ha sido evaluado en animales machos o hembras.

Dosis y via de administracion:

XIGRIS* debe ser administrado en forma intravenosa a una velocidad de infusión de 24 µg/kg/hora (con base en el peso corporal actual del paciente), con una duración total de 96 horas.

Si la infusión es interrumpida por cualquier motivo, XIGRIS* debe reiniciarse a la misma velocidad de infusión de 24 µg/kg/hora. Los ajustes en la dosis de XIGRIS* o la dosis en bolo no se recomiendan.

En el paciente adulto con sepsis grave, no se detectaron diferencias significativas en la depuración plasmática de XIGRIS* con respecto a edad, género, función hepática, función renal, obesidad, o coadministración de dosis bajas de heparina, lo que indica que no se requieren ajustes en la dosis con base en dichos criterios.

Readministración: No se han realizado estudios clínicos patrocinados por Lilly para evaluar la readministración de XIGRIS* en pacientes con sepsis severa. Sin embargo, un número bajo de pacientes con sepsis severa en estudios clínicos controlados, había recibido un curso de tratamiento anterior de XIGRIS*. No se reportó sangrado severo ni hipersensibilidad en esos pacientes.

Pediatría: Los datos de un estudio clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de drotrecogin alfa (activada) en pacientes pediátricos (ver Precauciones generales). En consecuencia, no se pueden dar recomendaciones dosis.

Enfermedad renal terminal: En los pacientes adultos con enfermedad renal terminal, no se detectaron diferencias clínicamente significativas en la depuración plasmática de XIGRIS*, lo que indica que los ajustes de dosis no son necesarios.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En los estudios clínicos y en la experiencia después del inicio de la comercialización ha habido algunos reportes de sobredosis accidental. En la mayoría de los casos (los cuales incluyeron a pacientes que recibieron hasta 60 veces la dosis de administración recomendada), no se observaron reacciones. En otros reportes, los eventos observados fueron consistentes con los efectos conocidos y/o las secuelas de la sepsis subyacente.

No hay un antídoto conocido para XIGRIS*. En caso de sobredosis, suspenda inmediatamente la infusión (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Instrucciones de preparación y administración:

  • Use la técnica aséptica apropiada durante la preparación de XIGRIS* para administración intravenosa.
  • Calcule la dosis y el número de frascos de XIGRIS* que va a requerir. Cada frasco de XIGRIS* contiene 5 o 20 mg de proteína C activada, humana, recombinante. El frasco contiene un exceso de XIGRIS* para facilitar la administración de la cantidad marcada en la etiqueta.

Antes de la administración, los frascos de 5 mg de XIGRIS* deben ser reconstituidos con 2.5 ml de agua estéril para inyección, y los frascos de 20 mg deben ser reconstituidos con 10 ml de agua estéril para inyección; lo que resulta en una solución con una concentración aproximada de 2 mg/ml de XIGRIS*. El agua estéril para inyección se debe de agregar en forma lenta al frasco, evitando invertirlo o agitarlo. En forma suave se debe de girar el frasco hasta que el polvo se disuelva por completo.

La solución de XIGRIS* reconstituida debe ser diluida aún más con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%. En forma cuidadosa se debe de retirar la cantidad apropiada de XIGRIS* reconstituido del frasco. La cantidad extraída de XIGRIS* reconstituido se debe a agregar a una bolsa de infusión preparada con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%, dirigiendo el chorro hacia el lado de la bolsa para minimizar el agitar la solución. La bolsa de infusión se debe de invertir con cuidado para obtener una solución homogénea. No transporte la bolsa de infusión entre dos lugares utilizando sistemas de transporte mecánico.

Debido a que XIGRIS* no contiene preservativos antibacterianos, la solución intravenosa se debe de preparar inmediatamente después de la reconstitución de XIGRIS* dentro del frasco (s). Si el frasco de XIGRIS* reconstituido no se utiliza en forma inmediata, puede mantenerse a temperatura ambiente controlada de 15 a 30°C, pero se debe utilizar dentro de las siguientes 3 horas.

Los medicamentos para uso parenteral deben de inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración.

Cuando se utilice una bomba de infusión intravenosa para administrar el medicamento, la solución de XIGRIS* reconstituido se debe diluir en una bolsa de infusión que contenga solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% hasta una concentración final de entre 100 y 200 µg/ml. Después de la preparación en una bolsa de infusión, la solución intravenosa deberá utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30°C) dentro de 12 horas. Si la solución intravenosa no es utilizada inmediatamente, la solución debe almacenarse en refrigeración (2 a 8°C) hasta por 12 horas. Si la solución preparada es refrigerada antes de su administración, el máximo límite de tiempo para utilizar la solución intravenosa, incluyendo su dilución, refrigeración y administración es de 24 horas.

Cuando se utilice una bomba de jeringa para administrar el medicamento, la solución de XIGRIS* reconstituido se debe diluir con solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% hasta una concentración final de entre 100 y 200 µg/ml. Invierta y/o rote la jeringa para obtener una solución homogénea, pero evite la agitación excesiva. Cuando se administre XIGRIS* a velocidades de infusión bajas (menos de aproximadamente 5 ml/hora), el equipo de infusión debe ser calibrado por aproximadamente 15 minutos a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 ml/hora. Después de la preparación en una jeringa, la solución intravenosa deberá utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30°C) dentro de 12 horas. Si la solución intravenosa no es utilizada inmediatamente, la solución debe almacenarse en refrigeración (2 a 8°C) hasta por 12 horas. Si la solución preparada es refrigerada antes de su administración, el máximo límite de tiempo para utilizar la solución intravenosa, incluyendo su dilución, refrigeración y administración es de 24 horas.

XIGRIS* debe ser administrado a través de una línea intravenosa dedicada o de un catéter venoso central dedicado de uno o múltiples lúmenes. Las unicas otras soluciones que pudieran ser administradas a través de la misma línea son soluciones de cloruro de sodio al 0.9%, Ringer lactado, dextrosa o soluciones mixtas de dextrosa y solución salina.

Evite la exposición de las soluciones de XIGRIS* al calor y/o la luz directa del sol. No se han encontrado incompatibilidades entre XIGRIS* y las botellas de infusión de cristal, o bolsas de infusión y jeringas fabricadas de cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno o poliolefina.

Presentaciones:

Frasco ámpula con drotrecogin ? (activada), 5 mg.

Frasco ámpula con drotrecogin ? (activada), 20 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese en refrigeración entre 2 a 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Consérvese en su envase original.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. Consérvese en su envase original. Hecha la mezcla, la solución intravenosa deberá utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30°C) dentro de 12 horas. Si la solución no es utilizada inmediatamente, debe almacenarse en refrigeración (2 a 8°C) hasta por 12 horas. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Estados Unidos por: DSM Pharmaceuticals, Inc., 5900 Martin Luther King Jr. Highway, Greenville, NC 27834, EUA
Acondicionado por: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, 35396, Giessen, Alemania
Distribuido por: ELI LILLY Y COMPAÑIA DE MEXICO, S.A. de C.V.
Calz. de Tlalpan Núm. 2024
Colonia Campestre Churubusco
04200 México, D.F.
* Marca registrada

:

Reg. Núm. 134M2002, SSA IV
083300CI060045/IPPA
Definiciones médicas / Glosario
  1. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  Medicamentos