Vytorin

COMPOSICIÓN POR UNIDAD DE DOSIFICACIÓN
Ingredientes activos:
VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es un COMPRIMIDO que está disponible en 4 concentraciones: VYTORIN® 10 mg/10 mg contiene como ingredientes activos: Ezetimiba 10 mg/Simvastatina 10 mg.
VYTORIN® 10 mg/20 mg contiene como ingredientes activos: Ezetimiba 10 mg/Simvastatina 20 mg.
VYTORIN® 10 mg/40 mg contiene como ingredientes activos: Ezetimiba 10 mg/Simvastatina 40 mg.
VYTORIN® 10 mg/80 mg contiene como ingredientes activos: Ezetimiba 10 mg/Simvastatina 80 mg.
Ingredientes inactivos: Excipientes, c.s.p. 1 comprimido.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA
VYTORIN®: El colesterol plasmático proviene de la absorción intestinal y de la síntesis endógena. VYTORIN® contiene ezetimiba y simvastatina, dos reductores de los lípidos con mecanismos de acción complementarios. VYTORIN® disminuye el colesterol total elevado (CT), el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la apolipoproteína B (Apo B), los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL) y aumenta el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), por doble inhibición de la absorción y de la síntesis de colesterol.
Ezetimiba: Ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol. Es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere del de otras clases de compuestos reductores del colesterol (como las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares [resinas], los fibratos y los estanoles vegetales).
La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), el cual es responsble de la recepción intestinal de colesterol y fitosteroles.
Ezetimiba se fija al borde en cepillo de las células del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, por lo que disminuye la llegada de coles­terol intestinal al hígado; las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado y juntos, estos dos mecanismos de acción distintos se complementan para disminuir la concentración de colesterol en el plasma.
En un estudio clínico de dos semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, VYTORIN® inhibió un 54% la absorción de colesterol en comparación con placebo.
Se hizo una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin ningún efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.
Simvastatina: Después de su ingestión, simvas­tatina, que es una lactona inactiva, es transformada por hidrólisis en el hígado en su forma ß-hidroxiácido activa, que tiene una potente actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, una etapa temprana y limitante de la reacción en la biosíntesis del colesterol.
Se ha mostrado que simvastatina disminuye las concentraciones tanto normales como elevadas del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las lipo­proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas principalmente por los receptores de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor de las LDL de simvastatina puede incluir tanto la disminución del colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) como la inducción de los receptores de LDL, dando lugar a una producción disminuida y un catabolismo aumentado del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye considerablemente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta moderadamente el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y disminuye los triglicéridos. Como resultado de esos cambios, disminuyen las proporciones de C-total/C-HDL y C-LDL/C-HDL.

Hipercolesterolemia primaria: VYTORIN® está indicado como tratamiento adyuvante de la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total (C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicé­ridos (TG) y colesterol de las lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica: VYTORIN® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de C-total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Los pacientes pueden recibir también tratamientos adyuvantes (p. ej., LDL-aféresis).

CONTRAINDICACIONES: ? Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.
? Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.
? Embarazo y lactancia (ver Precauciones: Embarazo y Madres en periodo de lactancia).
ADVERTENCIAS: Ver Precauciones.

PRECAUCIONES
Miopatía/Rabdomiólisis: Como otros inhibidores HMG-CoA reductasa, la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular con aumento de la creatinquinasa a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma aumenta el riesgo de miopatía.
Debido a que VYTORIN® contiene simvas­tatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de VYTORIN® con: ? Inhibidores potentes de la CYP3A4: Por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de VYTORIN® (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
? Otros medicamentos:
? Gemfibrozilo y otros fibratos: 1 g o más de niacina al día, particularmente con las dosis altas de VYTORIN® (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
? Ciclosporina o danazol: Particularmente con altas dosis de VYTORIN® (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
? Amiodarona o verapamilo: Con dosis altas de VYTORIN® (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos): En un estudio clínico que se está realizando, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona.
? Diltiazem: En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben VYTORIN® 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En un bando de datos de estudios clínicos en el cual 41 050 pacientes fueron tratados con simvastatina, de los cuales 24 747 (aproximadamente el 60%) fueron tratados por lo menos durante 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,02%, 0,08% y 0,53% con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y se excluyeron algunos medicamentos interactivos.
Por consiguiente: 1. Se debe evitar el uso concomitante de VYTO­RIN® con inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritro­micina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de VYTORIN® durante el curso del tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.
2. La seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos no han sido estudiadas. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de VYTORIN® y fibratos.
El riesgo de miopatía aumenta cuando se usa simvastatina al mismo tiempo que los fibratos (especialmente gemfibrozilo). El uso concomitante de simvastatina y gemfibrozilo debe evitarse a menos que los beneficios sean probablemente mayores que los riesgos aumentados de esta combinación. La dosis de simvastatina no debe exceder de 10 mg al día en pacientes recibiendo medicación concomitante con gemfibrozilo. Por lo tanto, aunque no se recomienda, si VYTORIN® es usado en combinación con gemfibrozilo, la dosis no debe exceder de 10/10 mg diariamente.
3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con VYTORIN® y ciclosporina, danazol o ³1 g de niacina al día, la dosificación de VYTORIN® no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de VYTORIN® en pacientes bajo tratamiento con ciclosporina, danazol o niacina, deben ser cuidadosamente considerados debido al riesgo de usar esta combinación de medicamentos, y se debe tener precaución al empezar a administrar VYTO­RIN® a un paciente que ya está tomando ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con VYTORIN® y amiodarona o verapamilo, la dosificación de VYTORIN® no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de VYTORIN® y amiodarona o verapamilo, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.
5. Al iniciar el tratamiento con VYTORIN® o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad muscular inexplicable. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con VYTORIN®. La presencia de estos síntomas y/o un nivel de creatinina quinasa más de diez veces mayor que el límite superior normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la creatinina quinasa. Se puede considerar medir periódicamente la creatinina quinasa en los pacientes que empiezan a tomar VYTORIN® o en los que se aumenta la dosificación, pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.
6. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debido usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Tales pacientes que estén tomando VYTORIN®, requieren una vigilancia más estrecha.
Enzimas hepáticas: En estudios comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba con simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (Ver Reacciones adversas).
Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN® y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (p. ej., cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transa­minasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento.
VYTORIN® se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los aumentos inexplicables y persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN®.
Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con VYTORIN® a esos pacientes.
Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos, por lo que no se recomienda la coadministración de VYTORIN® y fibratos (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
Ciclosporina: Se debe ejercer precaución cuando se inicia VYTORIN® en la terapia con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas en los pacientes que reciben VYTORIN® y ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
Anticoagulantes: Si VYTORIN® se adiciona a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, el Rango Normalizado Internacional (INR), por sus siglas en inglés) debe ser adecuadamente monitoreado (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
VYTORIN® está contraindicado durante el embarazo.
? Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han hecho estudios clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa; sin embargo, en un análisis prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2,5 veces o más sobre su incidencia en la población general.
Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la biosíntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar VYTORIN® en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con VYTORIN® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones).
? Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embara­-
zadas.
Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas.
Madres en periodo de lactancia: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN® son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar VYTORIN® a mujeres que están amamantando.
Niños: La absorción y metabolismo de ezetimiba son similares entre niños y adolescentes (de 10 a 18 años) y adultos. Basados en ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No hay disponibles datos farmacocinéticos en la población pediátrica de