Viracept Polvo

VIRACEPT

POLVO
Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos infectados con el VIH-1

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

–

Denominacion generica:

Nelfinavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada gramo de polvo contiene:

Mesilato de nelfinavir
equivalente a ………. 50 mg
de nelfinavir

Excipiente, cbp ……….. 1 g

Indicaciones terapeuticas:

VIRACEPT^® está indicado en combinación con antiretrovirales análogos de nucleósidos para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos infectados por VHI-1.

Las combinaciones de VIRACEPT^® con otros agentes antiretrovirales reducen la carga viral en plasma e incrementan la cuenta de linfocitos CD4.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una enzima que se requiere para la segmentación proteolítica de los precursores de la poliproteína viral hacia las proteínas individuales encontradas en el VIH infeccioso. La segmentación de éstas poliproteínas virales es esencial para la maduración de los virus infecciosos. Nelfinavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH y evita la segmentación de las poliproteínas resultantes en la formación de partículas virales no infecciosas inmaduras.

Actividad antiviral in vitro: La actividad antiviral in vitro de nelfinavir ha sido demostrada en las infecciones agudas y crónicas por VIH en las líneas celulares linfoblastoides, en los linfocitos de sangre periférica y en los monocitos/macrófagos. Se encontró que nelfinavir es activo en contra de un amplio rango de cepas de laboratorio y de aislados clínicos de la cepa VIH-1 y VIH-2. La EC95 (95% de concentración efectiva) de nelfinavir osciló desde 7 hasta 111 nM (promedio de 58 nM). Nelfinavir demostró efectos aditivos hasta sinergísticos en contra del VIH en esquemas de combinación doble y triple con inhibidores de la transcriptasa reversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina, zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T) sin una citotoxicidad intensificada.

Eficacia:Se ha documentado que el tratamiento con nelfinavir solo o en combinación con otros agentes antiretrovirales reduce la carga viral e incrementa la cuenta de células CD4 en los pacientes VIH-1 seropositivos. Las disminuciones en el RNA del VIH observadas con la monoterapia de VIRACEPT^® fueron menos pronunciadas y de más corta duración.

Potencial para la resistencia y la resistencia cruzada al nelfinavir:

Resistencia: Los aislados de VIH con una susceptibilidad reducida a nelfinavir fueron seleccionados in vitro. Los análisis genotípicos de una variante que mostró una disminución de 9 veces en la sensibilidad mostró una substitución única de un ácido aspártico (D) a una asparagina (N) en la proteasa del VIH del residuo 30 del ácido amino (D30N). Consistente con los resultados in vitro, el cambio predominante observado en los genes de la proteasa del VIH obtenidos de los pacientes fue la sustitución D30N, la cual se mantuvo hasta por 44 semanas en un subconjunto de pacientes. Nunca se observaron las mutaciones descritas para otros inhibidores de la proteasa (G48V, V82F/T, 184V), o únicamente se observaron en raras ocasiones (L90M). Los análisis secuenciales realizados sobre los genes de la proteasa derivados de pacientes seleccionados aleatoriamente, quienes recibieron nelfinavir solo hasta por 16 semanas o en combinación con ZDV y 3TC hasta por 48 semanas en estudios pivote, demostraron una resistencia genotípica reducida en forma significativa, hacia nelfinavir, cuando el nelfinavir se utilizó en combinación con ZDV y 3TC, en comparación a la monoterapia (56 y 12%, respectivamente).

Resistencia cruzada a otros antivirales: La resistencia cruzada entre nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa no es probable debido a las diferentes enzimas blanco involucradas. Los aislados con un elevado nivel de resistencia a la zidovudina, a la lamivudina, a la nevirapina o a la piridona permanecieron completamente susceptibles a nelfinavir. Los aislados clínicos conteniendo una substitución de D30N no mostraron cambios en la sensibilidad in vitro al saquinavir, a ritonavir, a indinavir o a amprinavir. En los estudios clínicos se evaluó la resistencia cruzada entre nelfinavir y otros inhibidores de la proteasa, en pacientes con un incremento en el RNA del VIH mientras estaban recibiendo nelfinavir. Veinticuatro pacientes con extensa experiencia antiretroviral previa con los inhibidores de la transcriptasa reversa (promedio 2.9) quienes habían recibido la terapia con nelfinavir, durante una duración promedio de 59.7 semanas, fueron cambiados a la terapia alternativa de inhidores de la proteasa; los valores basales del RNA del VIH al momento de cambiar eran de 4.44 log10 copias/ml. Después de la iniciación de la nueva terapia inhibidora de la proteasa, 16 de 24 (67%) de estos pacientes fueron respondedores sostenidos hasta por 56 semanas. En los 65 pacientes con experiencia antiretroviral, quienes habían recibido previamente un promedio de 4.4 inhibidores de la transcriptasa reversa y 2 inhibidores de la proteasa, 51% alcanzó una reducción > 0.5 log10 en el RNA del VIH después de iniciar la terapia con VIRACEPT^®.

Farmacocinética:Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir en voluntarios sanos y en pacientes infectados por VIH. No se observaron diferencias substanciales entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados por VIH.

Absorción: Después de la administración de dosis únicas y múltiples de 500 a 750 mg (dos a tres comprimidos de 250 mg), con los alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas de nelfinavir se lograron típicamente a las 2 a 4 horas. Después de la administración múltiple de 750 mg cada 8 horas, durante 28 días (estado estable), las concentraciones máximas en plasma (Cmáx.) promediaron 3 a 4 µg/ml y las concentraciones en plasma antes de la siguiente dosis fueron de 1-3 µg/ml. Un incremento mayor al incremento proporcional a la dosis en las concentraciones en plasma de nelfinavir se observaron después de la administración de las dosis únicas; sin embargo, esto no se observó con la administración de dosis múltiples. La biodisponibilidad absoluta no ha sido determinada, pero un estudio radioetiquetado de balance de masa sugirió que aproximadamente 78% de una dosis oral se absorbió en base a una extensa recuperación de los metabolitos.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: Las concentraciones máximas en plasma y el área bajo la curva de la concentración en plasma fueron consistentemente 2 a 3 veces mayores con los alimentos, en comparación al ayuno. El incremento de las concentraciones en plasma con los alimentos fue independiente del contenido de grasa de los alimentos.

Distribución:Tanto en los animales como en los humanos, los volúmenes estimados de distribución (2 a 7 lt./kg) excedieron al volumen total del agua corporal, sugiriendo una extensa penetración de nelfinavir a los tejidos. Aun cuando no se han realizado estudios en humanos, los estudios con dosis únicas de 50 mg/kg de ¹⁴C-nelfinavir en las ratas mostraron que las concentraciones en el cerebro fueron mas bajas que en los otros tejidos, pero excedieron la EC95 in vitro para la actividad antiviral. Nelfinavir en suero se une en forma extensa a la proteína (? 98%).

Metabolismo:El nelfinavir inalterado comprendió 82 a 86% de la radioactividad total en plasma, posterior a la administración oral de una dosis única de 750 mg de ¹⁴C-nelfinavir. En plasma se encontró un metabolito principal y varios metabolitos oxidativos menores.

El principal metabolito oxidativo tiene una actividad antiviral in vitro semejante a la del medicamento relacionado. In vitro, las isoformas del citocromo P450 múltiple, incluyendo CYP3A, CYP2C19/C9 y CYP2D6 son los responsables del metabolismo de nelfinavir.

Eliminación: Los estimados de la depuración oral posterior a la administración de dosis únicas (24 a 33 lt./h) y de dosis múltiples (26 a 61 L7H) indican que nelfinavir muestra una biodisponibilidad hepática media a elevada. La vida media terminal en plasma fue típicamente de 3.5 a 5 horas. La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750 mg conteniendo ¹⁴C-nelfinavir fue recuperada en las heces; la radioactividad fecal consistió de nelfinavir (22%) y de numerosos metabolitos oxidativos. Unicamente 1 a 2% de la dosis fue recuperada en la orina, de la cual, el nelfinavir inalterado fue el principal componente.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales:En los niños con edades entre 2 y 13 años, la depuración de nelfinavir administrado oralmente es de aproximadamente 2 a 3 veces más elevada que en los adultos. La administración de VIRACEPT^® Polvo oral o de Viracept^® Comprimidos con los alimentos, en dosis de aproximadamente 25 a 30 mg/kg TID alcanza concentraciones plasmáticas en estado estable similares a las de los pacientes adultos que están recibiendo 750 mg TID.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad clínicamente significativa a nelfinavir o a cualquiera de los excipientes.
• VIRACEPT^® no debe administrarse concurrentemente con productos medicinales con una estrecha ventana terapéutica y que son substratos del citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A4) (por ejemplo terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, triazolam, midazolam, y derivados de la ergotamina). La administración concomitante puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos productos medicinales y crear el potencial para eventos adversos serios o que amenacen la vida.

Precauciones generales:

No existen datos disponibles sobre la farmacocinética y seguridad de nelfinavir en los pacientes con una significativa disfunción hepática o renal. Nelfinavir es principalmente metabolizado y eliminado por el hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar VIRACEPT^® a los pacientes con insuficiencia hepática. Unicamente 1 a 2% de VIRACEPT^® es excretado en la orina; por lo tanto, se espera que la insuficiencia renal no afecte las concentraciones de nelfinavir en plasma.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de nelfinavir en los niños menores de 2 años de edad.

Han habido reportes de un incremento en el sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se proporciona el factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reintrodujo si el tratamiento había sido suspendido. Se estableció una relación causal, aun cuando el mecanismo de acción no ha sido explicado. Los pacientes hemofílicos deben por lo tanto estar conscientes de la posibilidad de un incremento en el sangrado.

En los pacientes que están recibiendo inhibidores de la proteasa se ha reportado diabetes mellitus de nuevo inicio, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente. En algunos de éstos pacientes la hiperglicemia fue severa, y en algunos casos también se asoció con cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones médicas confusas, algunos de ellos requirieron de una terapia con agentes que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglicemia. No se ha establecido una relación causal entre la terapia de los inhibidores de la proteasa y el desarrollo de la hiperglicemia y la diabetes mellitus.

La terapia antiretroviral de combinación, incluyendo esquemas que contienen un inhibidor de la proteasa, se asocia, en algunos pacientes, con una redistribución de la grasa corporal. Los inhibidores de la proteasa también se asocian con anormalidades metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglicemia. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe tomar en consideración la medición de los lípidos séricos y la glucosa en sangre. Actualmente se desconoce el mecanismo de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, incluyendo un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Se recomienda tener precaución al administrar concomitantemente VIRACEPT^® con productos medicinales que son inductores o inhibidores y/ó substratos de CYP3A4; dichas combinaciones requieren de un ajuste en la dosis.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) pueden interactuar con los inhibidores de la proteasa e incrementar el riesgo de miopatia, incluyendo rabdomiolisis. No se recomienda el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa con lovastatina o simvastatina. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa también pueden interactuar con los inhibidores de la proteasa y deben ser utilizados con precaución.

Pacientes con fenilcetonuria: VIRACEPT^® Polvo oral contiene 11.2 mg de fenilalanina por gramo de polvo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

En los estudios de toxicidad reproductiva animal en las ratas, a dosis que proporcionaron una exposición sistémica comparable a la observada con la dosis clínica, no se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento. No se cuenta con experiencia clínica en las mujeres embarazadas. Hasta que estén disponibles datos adicionales, VIRACEPT^® únicamente se debe administrar durante el embarazo después de una consideración especial.

Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no deben amamantar a sus infantes bajo ninguna circunstancia, con el objeto de evitar la transmisión del VIH. Los estudios realizados en las ratas lactantes mostraron que nelfinavir es excretado en la leche materna. No existen datos disponibles sobre la excreción de nelfinavir en la leche materna humana. Las madres deben suspender la alimentación al pecho materno si están recibiendo VIRACEPT^®.

Reacciones secundarias y adversas:

Experiencia de los estudios clínicos: La seguridad de VIRACEPT^® fue estudiada en los pacientes quienes recibieron el fármaco ya sea solo o en combinación con análogos de los nucleósidos. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve. El evento adverso reportado con mayor frecuencia entre los pacientes que estaban recibiendo VIRACEPT^® fue la diarrea.

Otros eventos adversos reportados durante los estudios clínicos como probablemente relacionados a VIRACEPT^® o de relación desconocida en ? 2% de los pacientes en la dosis recomendada fueron:

• Piel y anexos: Rash.
• Alteraciones gastrointestinales: Flatulencia, náusea.

Experiencia posmarketing:La terapia antiretroviral de combinación, incluyendo los esquemas que contienen un inhibidor de la proteasa se asocia en algunos pacientes con una redistribución de la grasa corporal, incluyendo la pérdida de grasa subcutánea periférica, incremento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria, acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo). Los inhibidores de la proteasa también están asociados con anormalidades metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglicemia y con un incremento en el sangrado espontáneo en los pacientes con hemofilia.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas rara vez en la experiencia de posmarketing:

• Reacciones de hipersensibilidad incluyendo broncospasmo, rash moderado a severo, fiebre y edema.
• Vómito.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Nelfinavir es metabolizado en parte por medio del sistema CYP3A. Se debe tener precaución cuando se administran concomitantemente medicamentos que inducen la CYP3A o medicamentos potencialmente tóxicos, los cuales son metabolizados por el CYP3A. En base a los datos in vitro, es poco probable que nelfinavir inhiba otras isoformas del citocromo P450, en concentraciones dentro del rango terapéutico.

Otros antiretrovirales:

Inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos (ITRN): No se han observado interacciones clínicamente significativas entre nelfinavir y los análogos de los nucleósidos (específicamente zidovudina más lamivudina, estavudina, y estavudina más didanosina. En vista de que se recomienda que la didanosina se administre en un estómago vacío, VIRACEPT^® debe administrarse (con los alimentos) una hora después o más de 2 horas antes de la administración de didanosina.

Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN):

• Efavirenz: No se observó interacción clínica entre VIRACEPT^® y efavirenz. La administración concomitante de efavirenz con VIRACEPT^® incrementó la AUC de nelfinavir en 20% sin cambio en la AUC de efavirenz. No se requiere de un ajuste en la dosis cuando efavirenz se administra con VIRACEPT^®.
• Delavirdina: Un estudio de interacción de nelfinavir y delavirdina mostró que la administración concomitante condujo a una duplicación de la exposición a nelfinavir, con una reducción de 40% en la exposición a delavirdina. No se ha establecido la seguridad de ésta combinación de medicamentos.

Otros inhibidores de la proteasa:

• Ritonavir: La administración concomitante de ritonavir con VIRACEPT^® resultó en un incremento de 152% en la AUC de nelfinavir en plasma y un cambio muy pequeño en la AUC del ritonavir en plasma. Actualmente, no existen datos disponibles sobre la seguridad y eficacia del uso de ésta combinación.
• Indinavir: La administración concomitante de indinavir con VIRACEPT^® produjo un incremento de 83% en la AUC de nelfinavir en plasma y 51% de incremento en la AUC de indinavir en plasma. Actualmente, no existen datos disponibles sobre la eficacia y seguridad del uso de ésta combinación.
• Cápsula de gelatina blanda de saquinavir: La administración concomitante de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir con VIRACEPT^® produjo un incremento de 18% en la AUC de nelfinavir en plasma y un incremento de 4 veces en la AUC de saquinavir en plasma. Si se utiliza en combinación con la cápsula de gelatina dura de saquinavir, en la dosis recomendada de 600 mg TID, no se requiere de ajustes en la dosis.

Inductores de la enzima metabólica:La rifampicina disminuye la AUC de nelfinavir en plasma en 82%. Otros potentes inductores de CYP3A (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) también pueden inducir las concentraciones de nelfinavir en plasma. Si la terapia con dichos fármacos está garantizada, los médicos deben considerar el utilizar alternativas cuando un paciente está tomando VIRACEPT^®. La administración concomitante de VIRACEPT^® y rifabutina produce un incremento de 32% en la AUC de nelfinavir en plasma y un incremento de aproximadamente 200% en la AUC de rifabutina en plasma. Es necesario una reducción de la dosis de rifabutina hasta la mitad de la dosis estándar, cuando VIRACEPT^® y rifabutina se administran concomitantemente (ver Precauciones).

Inhibidores de la enzima metabólica:A administración concomitante de VIRACEPT^® y un fuerte inhibidor de CYP3A, ketoconazol, produjo un incremento de 35% en la AUC de nelfinavir en plasma. Este cambio no se consideró clínicamente significativo y no se requirió de un ajuste en la dosis, cuando se administraron concomitantemente ketoconazol y VIRACEPT^®. En base a los perfiles no metabólicos, no se esperaría una interacción medicamentosa clínicamente relevante con otros inhibidores específicos de la CYP3A (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); sin embargo, la posibilidad no puede excluirse (ver Precauciones).

Otras interacciones potenciales:VIRACEPT^® incrementa las concentraciones de terfenadina en plasma; por lo tanto, VIRACEPT^® no debe administrarse concomitantemente con terfenadina debido a las potenciales arritmias cardiacas serias y/o que amenazan la vida. Debido a que es probable que se presenten interacciones similares con astemizol y cisaprida, VIRACEPT^® tampoco debe administrarse concurrentemente con estos medicamentos. Aun cuando no se han realizado estudios específicos, potentes sedantes metabolizados por CYP3A, tales como triazolam o midazolam, no deben administrarse concomitantemente con VIRACEPT^® debido al potencial de una sedación prolongada (ver Contraindicaciones).

Para otros compuestos que son substratos de CYP3A (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio; inhibidor de la HMG-CoA reductasa, sildenafil), las concentraciones en plasma pueden elevarse cuando se administran concomitantemente con VIRACEPT^®; por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados por las toxicidades asociadas con dichos medicamentos (ver Precauciones).

Anticonceptivos orales:La administración de 750 mg TID de VIRACEPT^® y una combinación de anticonceptivos orales, los cuales incluyeron 0.4 mg de noretindrona y 35 µg de 17 ?-etinil estradiol durante 7 días, produjeron una disminución de 47% en el etinil estradiol y una disminución de 18% en la AUC de noretindrona en plasma. Deben tomarse en consideración medidas anticonceptivas alternativas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Disminución en los neutrófilos e incremento en la creatin quinasa.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

En los estudios de toxicidad reproductiva animal en ratas, a dosis que proporcionaron una exposición sistémica comparable a la observada con las dosis clínica, no se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento. No se cuenta con experiencia clínica en las mujeres embarazadas. Hasta que estén disponibles datos adicionales, VIRACEPT^® únicamente se debe administrar durante el embarazo después de una consideración especial.

Dosis y via de administracion:

Dosis estándar: VIRACEPT^® Polvo oral debe ingerirse con los alimentos.

Adultos y niños mayores de 13 años: VIRACEPT^® Comprimidos se recomienda para adultos y niños mayores (refiérase a la información para prescribir de VIRACEPT^® Comprimidos).

Pacientes con edades entre 2 y 13 años: Para los niños, la dosis recomendada es de 25 a 30 mg/kg peso corporal por dosis, tres veces al día (TID). Para los niños que pueden deglutir, puede administrarse VIRACEPT^® Comprimidos en lugar del polvo oral.

La dosis pediátrica recomendada de VIRACEPT^® Polvo oral, a administrarse TID, es la siguiente:

Peso corporal en kg	Número de medidas dosificadas
7 a < 8.5	4
8.5 a < 10.5	5
10.5 a < 12	6
12 a < 14	7
14 a < 16	8
16 a < 18	9
18 a < 23	10
? 23	15

VIRACEPT^® Polvo oral puede mezclarse con agua, leche, fórmula, fórmula de soya, leche de soya, complementos alimenticios o pudines. Se recomienda que VIRACEPT^® Polvo oral mezclado en estos medios se utilice dentro de las 6 horas. Los medios de dosificación no recomendados incluyen cualquier alimento acído o jugo (por ejemplo, jugo de naranja, jugo de manzana o pure de manzana), debido a que la combinación puede tener un sabor amargo. No agregue agua a los frascos de polvo oral.

Instrucciones de dosificación especial:

Insuficiencia renal o hepática: Actualmente, no existen datos específicos para estas poblaciones de pacientes y por lo tanto no se pueden realizar recomendaciones específicas de dosificación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Es limitada la experiencia en humanos con una sobredosificación aguda con VIRACEPT^®. No existe un antídoto específico para una sobredosificación con VIRACEPT^®. Si se indica, la eliminación del medicamento no absorbido debe lograse por medio de emesis o de lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar a la eliminación del medicamento no absorbido. En vista de que nelfinavir se une altamente a la proteína, la diálisis probablemente no elimine en forma significativa el medicamento de la sangre.

Presentaciones:

Caja de cartón con frasco de polietileno blanco de alta densidad y cierre de polipropileno resistente a los niños, conteniendo 144 g de polvo y medida dosificadora.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a menos de 30°C en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Mézclese previamente con agua, leche o postres infantiles, hecha la mezcla consúmase de inmediato. El polvo no debe reconstituirse en el frasco.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Suiza por:
F. Hoffmann-La Roche, S.A.
Basilea, Suiza
Bajo Licencia de: Agouron Pharmaceuticals Inc.
Acondicionado y distribuido por: PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.
Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B
50030 Toluca, México
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JEAR-208767/RM2001/IPPA