Valdoxan 25 Mg Comprimidos Recubiertos

Para qué sirve Valdoxan 25 Mg Comprimidos Recubiertos, efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valdoxan 25 mg comprimidos recubiertos con película


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de agomelatina.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 61,84 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3.

Forma farmacÉutica



Comprimido recubierto con película [comprimido].
Comprimido recubierto con película, de color amarillo-anaranjado, oblongo, de 9,5 mm de longitud y
5,1 mm de ancho, con el logotipo de la compañía grabado en azul en una de sus caras.


4.
DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de episodios de depresión mayor.
Valdoxan está indicado en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
La dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse.
Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede
aumentar hasta 50 mg una vez al día, es decir 2 comprimidos de 25 mg que se tomarán juntos antes de
acostarse.

La decisión de aumentar la dosis debe valorarse teniendo en cuenta un mayor riesgo de elevación de
transaminasas. Cualquier aumento de dosis a 50 mg debe realizarse tras una evaluación individual del
beneficio/riesgo para cada paciente y con un estricto seguimiento de las pruebas de función hepática.

Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y
después, periódicamente tras aproximadamente tres semanas, seis semanas (final de la fase aguda),
doce semanas y veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento) y, posteriormente, cuando
esté clínicamente indicado (ver también sección 4.4).
Cuando se aumente la dosis, se deben realizar otra vez pruebas de función hepática con la misma
periodicidad que al inicio del tratamiento.

Duración del tratamiento
Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos
6 meses, para asegurar que estén libres de síntomas.

Interrupción del tratamiento
No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento.

Poblaciones especiales



2


Pacientes de edad avanzada
Se ha demostrado la eficacia y seguridad de agomelatina (25 a 50 mg/día) en pacientes deprimidos de
edad avanzada ( < 75 años). no se han documentado="" efectos en="" pacientes ?75 años. por tanto,  agomelatina no debe utilizarse en pacientes de este grupo de edad (ver sección 4.4 y 5.1). No se
requiere un ajuste de dosis en función de la edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal
No se ha observado una modificación relevante en los parámetros farmacocinéticos de agomelatina en
pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre
el uso de Valdoxan en pacientes con depresión con insuficiencia renal grave o moderada que presentan
episodios de depresión mayor. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba Valdoxan a
estos pacientes.

Insuficiencia hepática
Valdoxan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Valdoxan en niños desde 2 años en adelante
para el tratamiento de episodios de depresión mayor. No se dispone de datos (ver sección 4.4).
No existe una recomendación de uso específica para Valdoxan en niños desde el nacimiento hasta los
2 años para el tratamiento de episodios de depresión mayor.

Forma de administración
Para vía oral.
Los comprimidos recubiertos con película de Valdoxan se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o enfermedad hepática activa) o valores de transaminasas que
sobrepasen 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.2 y 4.4).
Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) (ver sección
4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Control de la función hepática
Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática (se notificaron,
excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un número reducido de casos con
desenlace mortal o trasplante de hígado), aumentos de las enzimas hepáticas que sobrepasaban en
10 veces el rango superior normal, hepatitis e ictericia en pacientes tratados con Valdoxan en el
periodo post-comercialización (ver sección 4.8). La mayoría de ellos aparecieron durante los primeros
meses de tratamiento. El patrón de afectación del hígado fue predominantemente hepatocelular.
Cuando se interrumpió el tratamiento con Valdoxan en estos pacientes, las transaminasas séricas
generalmente volvieron a los valores normales. Se deben realizar pruebas de la función hepática en
todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después periódicamente tras aproximadamente tres
semanas, seis semanas (final de la fase aguda), tras aproximadamente doce y veinticuatro semanas
(final de la fase de mantenimiento) y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Cuando se
aumente la dosis, se deben realizar otra vez pruebas de función hepática con la misma periodicidad
que al inicio del tratamiento. Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas
debe repetir las pruebas de la función hepática en las siguientes 48 horas. El tratamiento debe
interrumpirse si el aumento de las transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior del rango
normal y las pruebas de la función hepática deben realizarse periódicamente hasta que las
transaminasas séricas vuelvan al valor normal.

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Si se presentan síntomas o signos de un posible daño hepático (tales como orina oscura, heces de color
claro, piel/ojos amarillos, dolor en la parte superior derecha del vientre, fatiga repentina inexplicable y
prolongada), el tratamiento con Valdoxan debe interrumpirse inmediatamente.
Se debe tener precaución cuando se administre Valdoxan a pacientes con las transaminasas elevadas
antes del tratamiento (> al límite superior del rango normal y ? 3 veces el límite superior del rango
normal).
Se debe tener precaución cuando se prescriba Valdoxan a pacientes con factores de riesgo de daño
hepático como por ejemplo obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica, diabetes, consumo
considerable de alcohol o medicamentos concomitantes asociados con riesgo de daño hepático.

Uso en población pediátrica
Valdoxan no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años de
edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan. En
ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos, se han observado con
mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad
(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos
tratados con placebo (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada
No se han documentado efectos de agomelatina en pacientes ?75 años, por tanto agomelatina no debe
ser utilizada por pacientes de este grupo de edad (ver también las secciones 4.2 y 5.1).

Uso en pacientes de edad avanzada con demencia
Valdoxan no debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes de edad
avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan en
estos pacientes.

Trastorno bipolar/manía/hipomanía
Valdoxan se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar,
manía o hipomanía y se suspenderá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos (ver
sección 4.8).

Suicidio/pensamientos suicidas
La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio
(acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión
significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de
tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes hasta que se produzca dicha
mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras
fases de la recuperación.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o aquellos que
presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento, tienen
mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser cuidadosamente vigilados
durante el tratamiento. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos
antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo del
comportamiento suicida cuando se administraban antidepresivos en comparación con placebo en
pacientes menores de 25 años.
Se debe realizar una cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo,
especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe informar a los pacientes (y
cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico,
comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y buscar consejo
médico inmediatamente si aparecen estos síntomas.

Asociación con inhibidores del CYP1A2 (ver secciones 4.3 y 4.5)
Debe tenerse precaución al prescribir Valdoxan con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej.
propranolol, grepafloxacino, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición a
agomelatina.


4
Intolerancia a lactosa
Valdoxan contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de
lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibles interacciones que afectan a la agomelatina
La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el
CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interaccionan con estas isoenzimas pueden disminuir o
aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina.
La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de
manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango 12-412)
la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada la administración de Valdoxan junto
con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino).
La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que
aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de
seguridad en los 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse
precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej.
propranolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia (ver sección 4.4).
La rifampicina, un inductor de los tres citocromos implicados en el metabolismo de la agomelatina
puede disminuir la biodisponibilidad de la agomelatina.
Fumar induce al CYP1A2 y se ha demostrado que disminuye la biodisponibilidad de la agomelatina,
especialmente en fumadores severos (? 15 cigarrillos/día) (ver sección 5.2).

Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos
La agomelatina no induce los isoenzimas del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2
in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los
medicamentos metabolizados por el CYP 450.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas
La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas
plasmáticas ni viceversa.

Otros medicamentos
En ensayos clínicos de fase I no se encontró evidencia de interacción farmacocinética ó
farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescritos de forma concomitante con Valdoxan
en la población diana: benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina.

Alcohol
No es aconsejable la combinación de Valdoxan y alcohol.

Tratamiento electroconvulsivante (TEC)
No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante.
Los estudios en animales no muestran propiedades proconvulsivantes (ver sección 5.3). Así pues,
parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la utilización de tratamiento
electroconvulsivante durante la administración de Valdoxan.

Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de agomelatina
en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos

5
sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como
medida de precaución, es preferible evitar el uso de Valdoxan durante el embarazo.

Lactancia
Se desconoce si agomelatina/metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos
farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que agomelatina/metabolitos se
excretan en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe
decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Valdoxan tras considerar el
beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad
En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la
agomelatina sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, considerando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas frecuentes, se debe
advertir a los pacientes que tengan cuidado ya que su capacidad para conducir vehículos o utilizar
máquinas puede verse afectada.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
Durante los ensayos clínicos, más de 7.900 pacientes con depresión recibieron Valdoxan.
Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las dos primeras
semanas de tratamiento.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y mareo.
Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del
tratamiento.

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy
frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100 a <1 10); poco="" frecuentes (?1="" 1.000="" a<1="" 100); raras (?1="" 10.000  a <1 1.000); muy raras (<1="" 10.000) y frecuencia="" no conocida="" (no puede="" estimarse a="" partir de los datos  disponibles). Las frecuencias no se han corregido respecto al placebo.

Clasificación de órganos Frecuencia
Terminología
del sistema
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Ansiedad
Poco frecuentes
Agitación y síntomas relacionados* (como
irritabilidad e inquietud)
Agresión*
Pesadillas*
Sueños anormales*
Raras
Manía/hipomanía*
Estos síntomas también pueden ser debidos a
la enfermedad subyacente (ver sección 4.4).
Alucinaciones*
Frecuencia no conocida Pensamientos o comportamiento suicida (ver
sección 4.4)
Trastornos del sistema
Frecuente
Cefalea
nervioso
Mareo
Somnolencia
Insomnio
Migraña

6
Poco frecuente
Parestesia
Síndrome de pierna inquieta*
Trastornos oculares
Poco frecuente
Visión borrosa
Trastornos del oido y del Poco frecuente
Acúfenos*
laberinto
Trastornos
Frecuente
Náusea
gastrointestinales
Diarrea
Estreñimiento
Dolor abdominal


Vómitos*
Trastornos hepatobiliares Frecuente
ALAT y/o ASAT elevadas (en los ensayos
clínicos, se observaron aumentos >3 veces el
límite superior del rango normal para ALAT
y/o ASAT en 1,4% de los pacientes tratados
con 25 mg al día de agomelatina y en 2,5%
de los pacientes con 50 mg al día de
agomelatina vs. 0,6% con placebo).
Raras
Hepatitis
Gamma glutamiltransferasa elevada* (GGT)
(>3 veces el límite superior del rango normal)
Fosfatasa alcalina elevada* (>3 veces el
límite superior del rango normal)

Insuficiencia hepática*(1)
Ictericia*.
Trastornos de la piel y del Frecuentes
Hiperhidrosis
tejido subcutáneo
Poco frecuentes
Eczema
Prurito*

Urticaria*
Raras
Rash eritematoso


Edema de cara y angioedema*
Trastornos
Frecuentes
Dolor de espalda
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Trastornos generales y
Frecuentes
Cansancio
alteraciones en el lugar de
administración
Exploraciones
Raras
Aumento de peso*, pérdida de peso*.
complementarias
* Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea estimada a partir
de los ensayos clínicos
(1) se notificaron, excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un número reducido
de casos con desenlace mortal o trasplante de hígado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Síntomas
Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Tras la experiencia de
sobredosis con agomelatina, se han notificado casos de epigastralgia, somnolencia, cansancio,
agitación, ansiedad, tensión, mareo, cianosis o malestar general.

7
Un paciente que ingirió 2.450 mg de agomelatina, se recuperó espontáneamente sin anomalías
cardiovasculares ni biológicas.

Tratamiento
No se conocen antídotos específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el
tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda seguimiento médico en
un entorno especializado.


5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, otros antidepresivos, código ATC: N06AX22

Mecanismo de acción

La agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C.
En los estudios de unión se señala que la agomelatina carece de efectos sobre la captación de
monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos ? o ?, histaminérgicos, colinérgicos,
dopaminérgicos y benzodiazepínicos.
La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo
circadiano.
La agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza
frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina.

Efectos farmacodinámicos

La agomelatina ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión
(prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico leve) así como en
modelos con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad.
En humanos, Valdoxan tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase
del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Valdoxan en los episodios de depresión mayor se han estudiado en un
programa clínico en el que se incluyeron 7.900 pacientes tratados con Valdoxan.
Se han realizado diez ensayos clínicos controlados con placebo para evaluar la eficacia a corto plazo
de Valdoxan en el trastorno depresivo mayor en adultos, con dosis fijas y/o ajuste ascendente de la
dosis. Al final del tratamiento (más de 6 ó 8 semanas), se observó una eficacia significativa de
25-50 mg de agomelatina en 6 de los diez estudios a corto plazo doble ciego y controlados con
placebo. La variable principal fue el cambio en la puntuación de la escala HAMD-17 en relación al
valor basal. La agomelatina no se diferenció del placebo en dos estudios en los que el control activo
paroxetina o fluoxetina, mostraron sensibilidad en el ensayo. Agomelatina no fue comparada
directamente con paroxetina y fluoxetina ya que estos comparadores fueron añadidos para asegurar la
sensibilidad de los estudios. En otros dos estudios, no fue posible extraer ninguna conclusión ya que
los controles activos, paroxetina o fluoxetina, no se diferenciaron del placebo. Sin embargo, en estos
estudios no estaba permitido aumentar la dosis inicial de agomelatina, paroxetina o fluoxetina incluso
si la respuesta no era adecuada.

Se observó también eficacia en pacientes con depresión más intensa (HAM-D basal ?25) en todos los
estudios positivos controlados con placebo.
Las tasas de respuesta resultaron estadísticamente significativamente mayores con Valdoxan en
comparación con placebo.
Se ha demostrado superioridad (2 estudios) y no-inferioridad (4 estudios) en seis de siete ensayos de
eficacia en poblaciones heterogéneas de pacientes adultos deprimidos versus ISRS/IRSN (sertralina,

8
escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). La eficacia antidepresiva se evaluó como variable
principal o secundaria utilizando la escala HAMD-17.
El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de recaídas.
Los pacientes que respondían a un tratamiento agudo de 8/10 semanas con 25-50 mg de Valdoxan una
vez al día fueron aleatorizados en abierto para recibir bien 25-50 mg de Valdoxan una vez al día o
placebo durante otros 6 meses. La pauta de 25-50 mg de Valdoxan una vez al día demostró una
superioridad estadísticamente significativa en comparación con el placebo (p=0,0001), para la variable
principal, la prevención de recaídas de la depresión, medida como tiempo hasta la recaída. La
incidencia de recaídas durante el periodo de seguimiento doble ciego de 6 meses de duración fue del
22% y 47% para Valdoxan y placebo, respectivamente.

Valdoxan no altera la atención diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes con depresión,
el tratamiento con 25 mg de Valdoxan aumentó la fase lenta del sueño sin modificar la cantidad de
sueño REM (Rapid Eye Movement) o la fase de latencia del sueño REM. Valdoxan 25 mg indujo
también una disminución del tiempo hasta la conciliación del sueño y un adelanto en la observación de
la frecuencia cardiaca mínima. Desde la primera semana del tratamiento, la conciliación del sueño y la
calidad del sueño mejoraron significativamente sin embotamiento diurno según evaluaron los propios
pacientes.

En un estudio comparativo y específico sobre disfunción sexual con pacientes con depresión que
habían remitido, hubo una tendencia numérica (no estadísticamente significativa) hacia una menor
aparición de síntomas de disfunción sexual con Valdoxan que con venlafaxina en la escala “Sex
Effects” (SEXFX) para las puntuaciones del deseo y el orgasmo.

El análisis conjunto de estudios utilizando la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX) mostró
que Valdoxan no estaba asociado con disfunción sexual. En voluntarios sanos Valdoxan mantuvo
inalterada la función sexual en comparación con paroxetina.

Valdoxan no presentó efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en los ensayos
clínicos.

En un estudio diseñado para evaluar los síntomas de retirada, a través de la lista de comprobación de
signos y síntomas surgidos durante la retirada del tratamiento (DESS, “Discontinuation Emergent
Signs and Symptoms”) en pacientes deprimidos que habían remitido, Valdoxan no indujo ningún
síndrome de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento.
Valdoxan no tiene potencial de adicción según se ha medido en estudios con voluntarios sanos en una
escala analógica visual específica o por la lista de comprobación de 49 puntos de la “Addiction
Research Center Inventory” (ARCI).
Un estudio controlado con placebo de 8 semanas con agomelatina 25-50 mg/día en pacientes
deprimidos de edad avanzada (? 65 años, N=222, de los cuales 151 tratados con agomelatina)
demostró una diferencia estadísticamente significativa de 2.67 puntos en la puntuación total de la
escala HAM-D, la variable principal. El análisis de los resultados mostró que la tasa de respondedores
fue favorable a agomelatina. No se observó mejoría en pacientes de edad muy avanzada (? 75 años,
N=69, de los cuales 48 tratados con agomelatina). La tolerancia a agomelatina en pacientes de edad
avanzada fue comparable a la observada en los adultos más jóvenes.

Población Pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Valdoxan en uno o más grupos de la población pediátrica en
el tratamiento de episodios de depresión mayor (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el
uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidad
La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (?80%) después de su administración oral. La
biodisponibilidad absoluta es baja ( <5% para la dosis="" terapéutica por vía oral) y la variabilidad 
9
interindividual es importante. La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los
hombres. La biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos orales y disminuye por el
tabaco. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas tras la administración.

En el intervalo posológico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera
proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del efecto de primer paso.
La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni la
velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas.

Distribución
El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 l y la unión a las proteínas
plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en
pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia
hepática.

Biotransformación
La agomelatina se metaboliza rápidamente, después de su administración oral, principalmente
mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están
implicadas pero con una menor contribución.
Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se
conjugan enseguida y se eliminan por la orina.

Eliminación
La eliminación es rápida, la semivida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es
alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico.
La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en
orina del compuesto inalterado es inapreciable.
La cinética no se modifica después de la administración repetida.

Insuficiencia renal
No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con
insuficiencia renal grave (n=8, dosis única de 25 mg), pero debe tenerse precaución en pacientes con
insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos
pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática crónica leve (tipo
A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó
de forma sustancial (70 veces y 140 veces, respectivamente), en comparación con los voluntarios
agrupados (por edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia hepática (ver sección 4.2, 4.3 y 4.4).

Pacientes de edad avanzada
En un estudio farmacocinético en pacientes de edad avanzada (? 65 años), se mostró que a una dosis
de 25 mg la AUC media y la Cmax media fueron aproximadamente 4 veces y 13 veces más altas en
pacientes ? 75 años en comparación con pacientes < 75 años. el número total de pacientes que="" recibió  50 mg fue demasiado bajo para llegar a alguna conclusión. No se requiere un ajuste de dosis en
pacientes de edad avanzada.

Grupos étnicos
No hay datos sobre la influencia de la raza en la farmacocinética de agomelatina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se observaron efectos sedantes en ratones, ratas y monos, que habían recibido dosis altas tanto en
dosis única como repetida.
En roedores, se observó una marcada inducción del CYP2B y una inducción moderada de CYP1A y
de CYP3A a partir de 125 mg/kg/día mientras que en monos la inducción fue pequeña para CYP2B y

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para CYP3A a la dosis de 375 mg/kg/día. No se observó hepatotoxicidad en roedores ni en monos en
los estudios de toxicidad a dosis repetidas.
La agomelatina pasa a la placenta y a los fetos de las ratas preñadas.
En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la
agomelatina sobre la fertilidad, desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal.
Una batería de estudios de genotoxicidad estándar in vitro e in vivo concluye que la agomelatina no
presenta potencial mutagénico o clastogénico.

En los estudios de carcinogenicidad la agomelatina inducía un aumento en la incidencia de tumores
hepáticos en la rata y el ratón,a una dosis al menos 110 veces más alta que la dosis terapéutica. Los
tumores de hígado están más probablemente relacionados con la inducción de enzimas específicos de
roedores. La frecuencia de fibroadenomas mamarios benignos observados en la rata aumentó con altas
exposiciones (60 veces la exposición a la dosis terapéutica) pero se mantiene en el rango de los
controles.

Los estudios de seguridad farmacológica no mostraron un efecto de agomelatina sobre la corriente
hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sobre el potencial de acción de las células de Purkinje
en el perro. La agomelatina no mostró propiedades proconvulsivantes a dosis intraperitoneales de
hasta 128 mg/kg en ratones y ratas.

No se observaron efectos de agomelatina en la función visual y reproductiva, ni en la conducta de
animales jóvenes. Hubo pérdidas de peso leves no dosis dependiente relacionadas con las propiedades
farmacológicas y algunos efectos menores en el aparato reproductor masculino sin ningún daño en las
funciones reproductoras.


6.
DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
?
Lactosa monohidrato
?
Almidón de maíz
?
Povidona K 30
?
Glicolato sódico de almidón tipo A
?
Ácido esteárico
?
Estearato de magnesio
?
Sílice coloidal anhidra

Cubierta pelicular:
?
Hipromelosa
?
Óxido de hierro amarillo (E172)
?
Glicerol
?
Macrogol 6000
?
Estearato de magnesio
?
Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión que contiene goma laca, propilenglicol y laca de aluminio indigotina (E132).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.


11
6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio/PVC acondicionado en cajas de cartón (calendario).
Envases que contienen 7, 14, 28, 42, 56, 84 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Envases de 100 comprimidos recubiertos con película como envase clínico.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.


7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francia


8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/499/001-008


9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AutorizaciÓn



Fecha de la primera autorización 19 Febrero 2009
Fecha de la última renovación: DD/mes/AAAA>

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.

12























ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN
DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON
LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO

13


A.

FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran – 45520 Gidy, Francia
Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road – Arklow – Co. Wicklow, Irlanda
Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa, Polonia
Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, España

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante
responsable de la liberación del lote en cuestión.


B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.


C.
OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN



Informes periódicos de seguridad
El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de
seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de
fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la
Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.


D.
CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO


Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado
en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en
cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos;
• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva
información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.


Medidas adicionales de minimización de riesgos
El titular de la Autorización de Comercialización acordará el formato y el contenido de la guía de
prescripción para el médico con la Autoridad Nacional Competente antes del lanzamiento en el Estado
Miembro.


14
El titular de la Autorización de Comercialización asegurará que todos los médicos que se espera
prescriban/usen Valdoxan hayan recibido, en el lanzamiento y después del lanzamiento, material
educativo actualizado que contenga lo siguiente:

El Resumen de las Características del Producto;

La Guía de prescripción para el médico, incluyendo un esquema de control hepático.

La Guía de prescripción para el médico debe contener los siguientes mensajes clave:

La necesidad de informar a los pacientes acerca del riesgo potencial de elevación de los niveles
de transaminasas, del riesgo de daño hepático e interacciones con inhibidores potentes del
CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino);

La necesidad de realizar pruebas de función hepática en todos los pacientes al inicio del
tratamiento y después periódicamente tras aproximadamente tres, seis (final de la fase aguda),
doce y veinticuatro semanas (final de la fase de mantenimiento), y posteriormente cuando esté
clínicamente indicado;

La necesidad de realizar pruebas de función hepática cuando se aumente la dosis: las pruebas de
función hepática se deben realizar otra vez con la misma periodicidad que cuando se inició
tratamiento.

Guía en caso de síntomas clínicos de disfunción hepática

Guía en caso de anomalías en las pruebas de función hepática;

Se debe tener precaución cuando el tratamiento se administre a pacientes con las transaminasas
elevadas antes del tratamiento (> al límite superior del rango normal y ? 3 veces el límite
superior del rango normal);

Se debe tener precaución cuando el tratamiento se prescriba a pacientes con factores de riesgo
de daño hepático como por ejemplo obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica,
diabetes, consumo considerable de alcohol o medicamentos concomitantes asociados con riesgo
de daño hepático;

Contraindicación en pacientes con insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o enfermedad
hepática activa);

Contraindicación en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores potentes del CYP1A2.

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