Tysabri Solucion Inyectable

TYSABRI

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de la esclerosis múltiple

ESPECIFICOS STENDHAL, S.A. DE C.V.

–

Denominacion generica:

Natalizumab.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula contiene:

Natalizumab ……….. 300 mg

Excipiente, cbp …… 15 ml

Cada frasco de TYSABRI contiene los siguientes excipientes:

• Fosfato monobásico de sodio monohidrato
• Fosfato dibásico de sodio heptahidrato
• Cloruro sódico
• Polisorbato 80 (E433)
• Agua para preparaciones inyectables

Indicaciones terapeuticas:

TYSABRI está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa para los siguientes grupos de pacientes: Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón ?; o bien pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida.

Descripción de los estudios clínicos:TYSABRI está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante para evitar recidivas y retrasar la evolución de la discapacidad. Por consideraciones de seguridad (ver secciones 4.4 y 4.8) el tratamiento está limitado a los siguientes grupos de pacientes: Pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de un interferón ?. Los pacientes deben haber tenido al menos una recidiva durante el año anterior mientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión realzada con gadolinio, o bien pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida, definida por 2 o más recidivas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral o un incremento significativo de la carga de lesión en T2 en comparación con una RM anterior reciente. La eficacia como monoterapia ha sido evaluada en un ensayo aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración (ensayo AFFIRM) en pacientes con EM remitente recidivante que habían experimentado al menos 1 recidiva clínica durante el año anterior a su inclusión y tenían una puntuación entre 0 y 5 en la escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS). La mediana de la edad de los pacientes fue de 37 años, y la de la duración de la enfermedad, de 5 años. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir, según una relación de 2 a 1, TYSABRI 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) cada 4 semanas, hasta un total de 30 perfusiones. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en los momentos de sospecha de recidivas. Se realizaron anualmente evaluaciones mediante resonancia magnética, utilizando imágenes T1 de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) e imágenes T2 de lesiones hiperintensas. Las características y resultados del ensayo se presentan en la tabla 1.

1 – Ensayo AFFIRM: principales características y resultados
Diseño	Monoterapia; ensayo aleatorizado a doble ciego controlado con placebo de grupos paralelos durante 120 semanas
Sujetos	EMRR (criterios de McDonald)
Tratamiento	Placebo y natalizumab 300 mg IV cada 4 semanas
Criterio de valoración a un año	Tasa de recidiva
Criterio de valoración a dos años	Evolución de la EDSS
Criterios de valoración secundarios	Variables derivadas de la tasa de recidiva / variables derivadas de la RM
Sujetos	Placebo	Natalizumab
Aleatorizados	315	627
Completaron 1 año	296	609
Completaron 2 años	285	589
Edad, años, mediana (intervalo)	37 (19 a 50)	36 (18 a 50)
Historial de EM, años, mediana (intervalo)	6,0 (0 a 33)	5,0 (0 a 34)
Tiempo desde el diagnóstico, años, mediana (intervalo)	2,0 (0 a 23)	2,0 (0 a 24)
Recidivas en los últimos 12 meses, mediana (intervalo)	1,0 (0 a 5)	1,0 (0 a 12)
EDSS basal, mediana (intervalo)	2 (0 a 6,0)	2 (0 a 6,0)
Resultados
Tasa anual de recidiva
Al cabo de un año (criterio principal)	0,805	0,261
Al cabo de dos años	0,733	0,235
Un año	Cociente de tasas 0,33 IC95% 0,26; 0,41
Dos años	Cociente de tasas 0,32 IC95% 0,26; 0,40
Libres de recidivas
Al cabo de un año	53%	76%
Al cabo de dos años	41%	67%
Discapacidad
Proporción que progresaron1 (confirmación de 12 semanas; resultado principal)	29%	17%
	Cociente de riesgo 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p< 0,001
Proporción que progresaron1 (confirmación de 24 semanas)	23%	11%
	Cociente de riesgo 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p< 0,001
RM (0-2 años)
Mediana de % de cambio del volumen de las lesiones hiperintensas en T2	+8,8%	-9,4% (p< 0,001)
Número medio de lesiones nuevas o nuevamente crecientes hiperintensas en T2	11,0	1,9 (p< 0,001)
Número medio de lesiones hipointensas en T1	4,6	1,1 (p< 0,001)
Número medio de lesiones realzadas con Gd	1,2	0,1 (p< 0,001)

Progresión de la discapacidad se definió como un aumento de al menos 1,0 punto de la EDSS desde una EDSS basal >= 1,0 sostenido durante 12 ó 24 semanas o un aumento de al menos 1,5 punto de la EDSS desde una EDSS basal = 0 sostenido durante 12 ó 24 semanas.

En el subgrupo de pacientes que cumplen criterios para el tratamiento de la EM remitente recidivante de evolución rápida (pacientes con 2 o más recidivas y 1 o más lesiones Gd+), la tasa anualizada de recidiva fue de 0,282 en el grupo tratado con TYSABRI (n = 148) y de 1,455 en el grupo del placebo (n = 61) (p < 0,001). El cociente de riesgo para la progresión de la discapacidad fue de 0,36 (IC 95%: 0,17- 0,76) p = 0,008. Estos resultados se obtuvieron en un análisis post hoc y deben interpretarse con cautela. No se dispone de información acerca de la gravedad de las recidivas antes de la inclusión de los pacientes en el ensayo.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacocinéticas: Tras la administración repetida por vía intravenosa de una dosis de 300 mg de natalizumab a pacientes con EM, la concentración sérica máxima media observada fue 110 ± 52 µg/ml. La media de las concentraciones promedio de natalizumab en el estado de equilibrio durante el periodo de administración osciló entre 23 y 29 µg/ml. El tiempo previsto hasta alcanzar el estado de equilibrio fue de aproximadamente 36 semanas. Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional con muestras de más de 1.100 pacientes con EM que recibieron dosis de entre 3 y 6 mg/kg de natalizumab. De éstos, 581 pacientes recibieron una dosis fija de 300 mg como monoterapia. El aclaramiento (media ± DT) en el estado de equilibrio fue de 13,1 ± 5,0 ml/h, con una semivida (media ± DT) de 16 ± 4 días. El análisis investigó los efectos sobre la farmacocinética de las covariantes seleccionadas peso corporal, edad, sexo, función hepática y renal y presencia de anticuerpos antinatalizumab. Sólo el peso corporal y la presencia de anticuerpos antinatalizumab resultaron influir sobre la eliminación de natalizumab. Se observó que el peso corporal influyó sobre el aclaramiento de un modo menos que proporcional, de forma que un cambio de 43% en el peso corporal dio lugar a un cambio de 31 a 34% del aclaramiento. El cambio del aclaramiento no fue clínicamente significativo. La presencia de anticuerpos antinatalizumab persistentes supuso un aumento de 3 veces el aclaramiento, coherente con las concentraciones séricas de natalizumab reducidas que se observan en los pacientes con resultados positivos persistentes en los análisis de anticuerpos (ver sección 4.8). No se ha estudiado la farmacocinética del natalizumab en pacientes pediátricos con EM ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Propiedades farmacodinámicas: El natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad ? 4 de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el natalizumab se une a la integrina ? 4 ? 1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM 1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS 1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. El natalizumab bloquea la interacción de la integrina ? 4 ? 7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MadCAM 1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión ? 4 con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células parenquimatosas.

De este modo, el natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados. En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). La migración de leucocitos a través de la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular. La interacción entre ? 4 ? 1 y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del encéfalo y la alteración de dicha interacción conduce a una disminución de la inflamación. En condiciones normales, la VCAM 1 no se expresa en el parénquima del encéfalo.

Sin embargo, en presencia de citoquinas proinflamatorias, se sobreactiva la VCAM 1 de las células endoteliales, y posiblemente de las células gliales, cerca de los focos de inflamación. En la aparición de la inflamación del sistema nervioso central (SNC) en la EM, la interacción de ? 4 ? 1 con la VCAM 1, el CS 1 y la osteopontina constituye el mecanismo de mediación de la migración y la firme adhesión de los leucocitos al parénquima encefálico y puede perpetuar la cascada inflamatoria en el tejido del SNC. El bloqueo de las interacciones moleculares de ? 4 ? 1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al natalizumab o a alguno de los excipientes. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Pacientes con un riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunodepresores o los que presentan inmunodepresión por tratamientos previos, como mitoxantrona o ciclofosfamida, o bien los que padecen de enfermedades inmunosupresoras como la neutropenia, infección por VIH o cáncer. Combinación con interferones ? o con acetato de glatirámero. Neoplasias malignas activas conocidas, excepto en pacientes con carcinoma basocelular de la piel. Niños y adolescentes menores de 18 años.

Precauciones generales:

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). El uso de TYSABRI se ha asociado a un incremento del riesgo de LMP. Antes de iniciar el tratamiento con TYSABRI se debe disponer de una imagen reciente (normalmente de menos de 3 meses) de resonancia magnética. Debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran ser indicativos de LMP. Si aparecen síntomas neurológicos, deberá interrumpirse la administración hasta que se haya descartado una LMP.

El médico deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, si es así, si estos síntomas son típicos de la EM o posiblemente indicativos de LMP. Si indican LMP, o si existen dudas, deberá considerarse la posibilidad de realizar nuevas pruebas, tales como un estudio de resonancia magnética (en comparación con el estudio realizado antes del tratamiento), un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y nuevas evaluaciones neurológicas. Una vez que el médico haya descartado una LMP, podrá reanudarse la administración de natalizumab. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente puede no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos o psiquiátricos).

Hay que recomendar también a los pacientes que informen a su pareja o cuidadores acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden observar síntomas que el paciente no advierte. Si un paciente presenta LMP, deberá suspenderse permanentemente la administración de TYSABRI. Después de la reconstitución del sistema inmunitario en pacientes inmunodeprimidos con LMP, se ha observado una estabilización o una mejoría. Todavía no se sabe si la detección precoz de la LMP y la interrupción del tratamiento con TYSABRI pueden dar lugar a una estabilización o una mejoría similares.

Otras infecciones oportunistas: Aunque se han comunicado otras infecciones oportunistas con el uso de TYSABRI, principalmente en pacientes con enfermedad de Crohn inmunodeprimidos o con enfermedades concomitantes importantes, actualmente no puede descartarse un aumento del riesgo de otras infecciones oportunistas con el uso de TYSABRI en pacientes que no sufran estas enfermedades concomitantes. Se han detectado también infecciones oportunistas en pacientes con EM tratados con TYSABRI en monoterapia (ver sección 4.8). Los médicos responsables de la prescripción deben tener en cuenta la posibilidad de que aparezcan otras infecciones oportunistas durante el tratamiento con TYSABRI, y deberán incluirlas en el diagnóstico diferencial de las infecciones que se desarrollen en pacientes tratados con TYSABRI. Si se sospecha una infección oportunista, debe interrumpirse la administración de TYSABRI hasta que puedan descartarse dichas infecciones por medio de nuevas evaluaciones. Si un paciente tratado con TYSABRI presenta una infección oportunista, deberá suspenderse permanentemente la administración de TYSABRI.

Orientación formativa: Los médicos deben informar al paciente de los efectos beneficiosos y los riesgos del tratamiento con TYSABRI y proporcionarle una tarjeta de alerta. Hay que indicar a los pacientes que si contraen alguna infección deben informar a su médico de que están tratándose con TYSABRI. Los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento, sobre todo en los primeros meses (ver hipersensibilidad).

Hipersensibilidad: Se han asociado reacciones de hipersensibilidad a TYSABRI, incluidas reacciones sistémicas graves (ver sección 4.8). Generalmente, estas reacciones se produjeron durante la perfusión o en el curso de la hora siguiente. El riesgo de hipersensibilidad fue mayor con las primeras perfusiones y en los pacientes expuestos nuevamente a TYSABRI después de una breve exposición inicial (una o dos perfusiones) y un periodo prolongado (tres meses o más) sin tratamiento. Sin embargo, debe considerarse el riesgo de reacciones de hipersensibilidad en cada perfusión administrada. Los pacientes deben mantenerse en observación durante la perfusión y durante la hora siguiente (ver sección 4.8). Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad. Ante los primeros signos o síntomas de hipersensibilidad, debe interrumpirse la administración de TYSABRI e iniciarse un tratamiento adecuado. Deberá suspenderse permanentemente el tratamiento con TYSABRI a los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad.

Tratamiento concomitante o previo con inmunodepresores: No se han establecido plenamente la seguridad y la eficacia de TYSABRI en combinación con otros tratamientos inmunodepresores o antineoplásicos. El uso concomitante de TYSABRI con estos fármacos puede incrementar el riesgo de infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, por lo que está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con antecedentes de tratamiento con fármacos inmunodepresores, incluidas la ciclofosfamida y la mitoxantrona, pueden experimentar una inmunodepresión prolongada y, por consiguiente, pueden presentar un aumento del riesgo de LMP. Debe tenerse precaución en los pacientes que hayan recibido previamente inmunodepresores a fin de dejar transcurrir el tiempo suficiente para que se recupere la función inmunitaria. Los médicos deben evaluar cada caso individual para determinar si existen signos de inmunodepresión antes de comenzar el tratamiento con TYSABRI (ver sección 4.3). En ensayos clínicos de Fase 3 de la EM, el tratamiento concomitante de las recidivas con corticoides durante ciclos cortos no se asoció a un incremento de la frecuencia de infecciones. Pueden utilizarse ciclos cortos de corticosteroides en combinación con TYSABRI.

Inmunogenicidad: Los agravamientos de la enfermedad o los acontecimientos relacionados con la infusión pueden indicar la formación de anticuerpos contra el natalizumab. En estos casos, hay que evaluar la presencia de anticuerpos y, si éstos siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de 6 semanas, debe interrumpirse el tratamiento, ya que los anticuerpos persistentes se asocian con una reducción importante de la eficacia de TYSABRI y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.8). Puesto que los pacientes que han recibido una breve exposición inicial a TYSABRI y que después han permanecido durante un periodo prolongado sin tratamiento tienen un mayor riesgo de hipersensibilidad tras la readministración, hay que evaluar la presencia de anticuerpos y, si éstos siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de 6 semanas, el tratamiento no se debe reanudar.

Interrupción del tratamiento con TYSABRI: Si se toma la decisión de detener el tratamiento con natalizumab, el médico deberá tener en cuenta que el natalizumab permanece en la sangre y que tiene efectos farmacodinámicos (por ejemplo, aumento de los recuentos de linfocitos) durante aproximadamente 12 semanas después de la última dosis. El comienzo de otros tratamientos durante este intervalo dará lugar a una exposición concomitante al natalizumab. En el caso de fármacos como el interferón y el acetato de glatirámero, la exposición concomitante de esta duración no se asoció a riesgos de seguridad en ensayos clínicos. No se dispone de datos en pacientes con EM en relación con la exposición concomitante con fármacos inmunodepresores. El uso de estos fármacos poco después de la retirada del natalizumab puede dar lugar a un efecto inmunodepresor adicional. Esto debe analizarse detenidamente caso por caso, y puede ser adecuado efectuar un período de lavado del natalizumab. Los ciclos cortos de esteroides utilizados para tratar las recidivas no se asociaron a un aumento de la incidencia de infecciones en ensayos clínicos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No existen datos suficientes sobre la utilización de natalizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver Datos preclínicos sobre seguridad en el embarazo). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. El natalizumab no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si una mujer se queda embarazada mientras está tomando TYSABRI, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con TYSABRI. No se sabe si TYSABRI se excreta en la leche humana, pero se ha observado excreción en la leche en estudios con animales (ver Datos preclínicos sobre seguridad en el embarazo). Las pacientes que reciben TYSABRI no deben amamantar a sus hijos.

Reacciones secundarias y adversas:

En ensayos controlados con placebo en 1.617 pacientes con EM tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años (placebo: 1.135), se produjeron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en 5,8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 4,8%). Durante el periodo de 2 años que duraron los ensayos, 43,5% de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones farmacológicas adversas (placebo: 39,6%). A continuación se muestran las reacciones farmacológicas adversas comunicadas con natalizumab con una incidencia 0,5% superior a la comunicada con placebo. Las reacciones se comunican usando los términos recomendados en la clasificación primaria de órganos y sistemas MedDRA.

Las frecuencias se definen como sigue: Frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia en la Tabla 2.

Tabla 2. Efectos adversos asociados con la administración de TYSABRI
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Cefaleas Mareos
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Vómitos Náuseas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Artralgia
Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Infección del tracto urinario Nasofaringitis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Temblores Fiebre Fatiga
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	Urticaria
Poco frecuentes	Hipersensibilidad

Reacciones a la perfusión: En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, se definió acontecimiento relacionado con la perfusión como un acontecimiento adverso ocurrido durante la perfusión o en el curso de la hora siguiente. Tales acontecimientos se observaron en 23,1% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 18,7%). Los acontecimientos comunicados con más frecuencia con el natalizumab que con el placebo fueron mareos, náuseas, urticaria y temblores (ver Precauciones generales).

Reacciones de hipersensibilidad: En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, se observaron reacciones de hipersensibilidad en 4% de los pacientes. En menos de 1% de los pacientes que recibieron TYSABRI se observaron reacciones anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron normalmente durante la perfusión o durante la hora siguiente (ver Precauciones generales).

Inmunogenicidad: En 10% de los pacientes se detectaron anticuerpos antinatalizumab en los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años. Aproximadamente en 6% de los pacientes se desarrollaron anticuerpos antinatalizumab persistentes (un análisis con resultado positivo, reproducible en un nuevo análisis tras un intervalo de 6 semanas como mínimo). Se detectaron anticuerpos en sólo una ocasión en otro 4% de los pacientes. La persistencia de los anticuerpos se asoció a una disminución considerable de la eficacia de TYSABRI y a un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones asociadas a la perfusión fueron temblores, náuseas, vómitos y urticarias (ver Precauciones generales). Si tras aproximadamente 6 meses de tratamiento se sospecha la existencia de anticuerpos persistentes, bien debido a una eficacia reducida o bien a que se produzcan acontecimientos relacionados con la perfusión, éstos pueden detectarse y confirmarse posteriormente repitiendo el análisis al cabo de 6 semanas del primer resultado positivo.

Dado que la eficacia puede reducirse y la incidencia de reacciones de hipersensibilidad o relacionadas con la perfusión puede aumentar en los pacientes con anticuerpos persistentes, el tratamiento debe suspenderse en los pacientes que desarrollen anticuerpos persistentes.

Infecciones, incluida LMP e infecciones oportunistas: En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, la tasa de infecciones fue de aproximadamente 1,5 por paciente y año, tanto en el grupo de los pacientes tratados con natalizumab como en el de los que recibieron placebo. La naturaleza de las infecciones fue generalmente similar en los pacientes tratados con natalizumab y en los que recibieron placebo. Se comunicó un caso de diarrea por Cryptosporidium en ensayos clínicos de EM. En otros ensayos clínicos se han comunicado casos de infecciones oportunistas adicionales, algunas de ellas mortales.

En los ensayos clínicos se produjeron infecciones herpéticas (virus Varicela-Zoster, virus del herpes simple) con una frecuencia ligeramente mayor en los pacientes tratados con natalizumab que en los pacientes tratados con placebo. En la experiencia poscomercialización, se han descrito casos,graves incluyendo un caso mortal de encefalitis herpética (ver Precauciones generales). La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con natalizumab durante las infecciones y se recuperaron con un tratamiento adecuado.

En los ensayos clínicos se comunicaron casos de LMP. La LMP suele provocar una discapacidad grave o la muerte (ver Precauciones generales). En los ensayos clínicos fundamentales se produjeron dos casos, incluida una muerte, en pacientes con EM que llevaban recibiendo tratamiento concomitante con interferón ?1a durante más de 2 años. En otro ensayo, un paciente con enfermedad de Crohn, con antecedentes de tratamientos inmunodepresores prolongados y linfopenia asociada, también presentó LMP y falleció. Aunque todos los casos de LMP se produjeron en pacientes que utilizaban al mismo tiempo fármacos inmunomoduladores o que presentaban signos de inmunodepresión, sigue siendo posible que el riesgo de LMP se asociara sólo al natalizumab.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

El TYSABRI no debe combinarse con medicamentos inmunosupresores.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

El tratamiento con TYSABRI se asoció a aumentos de los números de linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y eritrocitos nucleados circulantes. No se observaron aumentos del número de neutrófilos. Los incrementos de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos con respecto a los valores basales variaron entre 35 y 140% para los tipos de células individuales, aunque los recuentos celulares medios se mantuvieron dentro de los límites normales. Durante el tratamiento con TYSABRI se observaron pequeñas reducciones de la concentración de hemoglobina (reducción media de 0,6 g/dl), del hematocrito (reducción media de 2%) y del número de eritrocitos (reducción media de 0,1 x 10⁶/lt.). Todos los cambios en las variables hematológicas se restablecieron hasta los valores previos al tratamiento, generalmente en las 16 semanas siguientes a la última dosis de TYSABRI, y los cambios no se asociaron a síntomas clínicos.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis: No se observaron diferencias en la tasa de incidencia de enfermedades malignas entre pacientes tratados con natalizumab y pacientes tratados con placebo durante un periodo de tratamiento de 2 años. No obstante, son necesarias observaciones durante periodos de tratamiento más prolongados antes de poder excluir cualquier efecto del natalizumab sobre la incidencia de enfermedades malignas (ver Contraindicaciones).

Datos preclínicos sobre seguridad en el embarazo: Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se observaron efectos clastogénicos ni mutagénicos del natalizumab en la prueba de Ames ni en la de aberraciones cromosómicas humanas. El natalizumab no mostró efectos en los ensayos in vitro de proliferación o citotoxicidad con líneas tumorales positivas para la ?-4-integrina. Se observaron reducciones de la fertilidad en cobayas hembra en un estudio con dosis superiores a la dosis en humanos; el natalizumab no afectó a la fertilidad de los machos.

El efecto del natalizumab sobre la reproducción se evaluó en 5 estudios, 3 en cobayas y 2 en monos Cynomolgus. Estos estudios no mostraron signos de efectos teratógenos ni de efectos sobre el crecimiento de las crías. En un estudio en cobayas se observó una pequeña reducción de la supervivencia de las crías. En un estudio con monos se duplicó el número de abortos en el grupo de tratamiento con natalizumab en dosis de 30 mg/kg en comparación con los grupos de control de características similares. Esto se debió a una incidencia elevada de abortos en los grupos tratados en la primera cohorte, que no se observó en la segunda cohorte.

No se observaron efectos sobre las tasas de aborto en ningún otro estudio. Un estudio con monas Cynomolgus gestantes reveló cambios relacionados con el natalizumab en los fetos, consistentes en anemia moderada, disminución del número de plaquetas, aumento del peso del bazo y reducción de los pesos del hígado y el timo. Estos cambios se asociaron a aumento de la hematopoyesis extramedular esplénica, atrofia del timo y disminución de la hematopoyesis hepática.

Los recuentos de plaquetas también disminuyeron en las crías de madres tratadas con natalizumab hasta el parto; sin embargo, no se observaron signos de anemia en estas crías. Todos los cambios se observaron en dosis superiores a la dosis en seres humanos y se normalizaron tras la eliminación del natalizumab. En monas Cynomolgus tratadas con natalizumab hasta el parto, se detectaron concentraciones bajas de natalizumab en la leche materna de algunos animales, lo que indica la posibilidad de transferencia del natalizumab a la leche materna en el ser humano.

Carcinogénesis: No se observaron diferencias en la tasa de incidencia de enfermedades malignas entre pacientes tratados con natalizumab y pacientes tratados con placebo durante un periodo de tratamiento de 2 años. No obstante, son necesarias observaciones durante periodos de tratamiento más prolongados antes de poder excluir cualquier efecto del natalizumab sobre la incidencia de enfermedades malignas (ver Contraindicaciones).

Datos preclínicos sobre seguridad en el embarazo: Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se observaron efectos clastogénicos ni mutagénicos del natalizumab en la prueba de Ames ni en la de aberraciones cromosómicas humanas. El natalizumab no mostró efectos en los ensayos in vitro de proliferación o citotoxicidad con líneas tumorales positivas para la ?-4-integrina. Se observaron reducciones de la fertilidad en cobayas hembra en un estudio con dosis superiores a la dosis en humanos; el natalizumab no afectó a la fertilidad de los machos.

El efecto del natalizumab sobre la reproducción se evaluó en 5 estudios, 3 en cobayas y 2 en monos Cynomolgus. Estos estudios no mostraron signos de efectos teratógenos ni de efectos sobre el crecimiento de las crías. En un estudio en cobayas se observó una pequeña reducción de la supervivencia de las crías. En un estudio con monos se duplicó el número de abortos en el grupo de tratamiento con natalizumab en dosis de 30 mg/kg en comparación con los grupos de control de características similares. Esto se debió a una incidencia elevada de abortos en los grupos tratados en la primera cohorte, que no se observó en la segunda cohorte.

No se observaron efectos sobre las tasas de aborto en ningún otro estudio. Un estudio con monas Cynomolgus gestantes reveló cambios relacionados con el natalizumab en los fetos, consistentes en anemia moderada, disminución del número de plaquetas, aumento del peso del bazo y reducción de los pesos del hígado y el timo. Estos cambios se asociaron a aumento de la hematopoyesis extramedular esplénica, atrofia del timo y disminución de la hematopoyesis hepática.

Los recuentos de plaquetas también disminuyeron en las crías de madres tratadas con natalizumab hasta el parto; sin embargo, no se observaron signos de anemia en estas crías. Todos los cambios se observaron en dosis superiores a la dosis en seres humanos y se normalizaron tras la eliminación del natalizumab. En monas Cynomolgus tratadas con natalizumab hasta el parto, se detectaron concentraciones bajas de natalizumab en la leche materna de algunos animales, lo que indica la posibilidad de transferencia del natalizumab a la leche materna en el ser humano.

Dosis y via de administracion:

El tratamiento con TYSABRI será iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas, en Centros Hospitalarios con fácil acceso a un servicio de Resonancia Magnética.

Los pacientes tratados con TYSABRI deben recibir la tarjeta de alerta del paciente. Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad y de acceso a un servicio de resonancia magnética. Una vez efectuada la dilución (ver Precauciones especiales durante la preparación y eliminación, abajo), la solución para perfusión se administrará durante un periodo aproximado de 1 hora y los pacientes deberán estar bajo observación durante la perfusión y durante 1 hora después de finalizada ésta, para detectar posibles signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad. TYSABRI no debe administrarse mediante inyección en bolo. Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o de acetato de glatirámero a natalizumab, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento, como neutropenia. Si existen signos de anomalías relacionadas con el tratamiento, éstas deberán normalizarse antes de iniciar el tratamiento con natalizumab.

Es posible que algunos pacientes hayan estado expuestos a fármacos inmunodepresores (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina). Estos fármacos pueden causar una inmunodepresión prolongada, incluso después de suspender la administración. Por consiguiente, el médico debe confirmar que estos pacientes no presentan inmunodepresión antes de iniciar el tratamiento con TYSABRI. Debe reconsiderarse detenidamente la continuación del tratamiento en pacientes que no muestren signos de beneficio terapéutico después de 6 meses. No se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia del natalizumab después de 2 años. La continuación del tratamiento después de dicho periodo de tiempo debe considerarse sólo después de volver a evaluar los posibles efectos beneficiosos y riesgos.

Adultos: TYSABRI 300 mg se administra por perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas.

Ancianos: No se recomienda el uso de TYSABRI en pacientes mayores de 65 años debido a la falta de datos en esta población.

Niños y adolescentes: TYSABRI está contraindicado en niños y adolescentes (ver Contraindicaciones).

Insuficiencia renal y hepática: No se han realizado estudios para investigar los efectos de la insuficiencia renal o hepática. Los mecanismos de eliminación y los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que no serían necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Readministración: No se ha establecido la eficacia de la readministración; para obtener más información acerca de la seguridad, ver Precauciones generales.

Precauciones especiales en la preparación, administración y eliminación:

Instrucciones de uso: Inspeccione el frasco ámpula de TYSABRI para comprobar la ausencia de partículas antes de la dilución y la administración. Si se observan partículas o si el líquido no es incoloro y transparente o ligeramente opalescente, no debe usarse el frasco ámpula. Use una técnica aséptica para preparar TYSABRI solución para perfusión intravenosa. Retire la cápsula levadiza del frasco ámpula. Inserte la aguja de la jeringa en el frasco ámpula, a través del centro del tapón, y aspire 15 ml de concentrado para solución para perfusión. Añada los 15 ml de concentrado para solución para perfusión a 100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Invierta suavemente la solución de TYSABRI para que se mezcle completamente. No agite. TYSABRI no se debe mezclar con otros fármacos ni diluentes. Inspeccione visualmente el producto diluido para comprobar la ausencia de partículas o cambios de color antes de la administración.

El producto diluido no debe usarse si se observan partículas extrañas o cambios de color. El producto diluido debe usarse lo antes posible y en un plazo máximo de 8 horas tras la dilución. Si el producto diluido se conserva a 2 ó 8°C (no congelar), debe dejarse que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la perfusión. La solución diluida está prevista para ser perfundida por vía intravenosa durante 1 hora, a una velocidad aproximada de 2 ml/minuto. Una vez finalizada la perfusión, los tubos de perfusión intravenosa se lavan con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Los frascos ámpula son para un solo uso. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No se han notificado casos de sobredosis.

Presentaciones:

TYSABRI, 15 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial (vidrio de tipo I) con tapón (caucho bromobutilo) y un sello (aluminio) con cápsula levadiza. Un vial por caja. El concentrado de natalizumab es una solución incolora, límpida o ligeramente opalescente.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Concentrado: Conservar en refrigeración (entre 2 y 8°C). No congelar. Conservar el vial en su caja exterior para protegerlo de la luz.

Solución diluida: Se recomienda utilizar el producto inmediatamente después de la dilución. De no ser así, la solución diluida debe conservarse a 2 ó 8°C y ser perfundida en un plazo máximo de 8 horas tras la dilución. Los periodos de conservación durante el empleo y las condiciones anteriores son responsabilidad del usuario.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. Medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se emplee si la sustancia se oscurece o contiene precipitado. Antes de utilizar el producto léase el instructivo anexo. No se consuma si el sello de aluminio en el frasco esta roto o ausente. TYSABRI^® es una marca registrada de Biogen-Idec, Inc.

Laboratorio y direccion:

Distribuido en México por: ESPECIFICOS STENDHAL, S.A de C.V.
Calle Escorpión Lote 10
Fracc. Industrial San Isidro
56370 Chicoloapan, Edo. de México
Bajo licencia de Biogen Idec Inc.

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Reg. Num. 003HU2009, SSA IV