Tygacil Solucion Inyectable

Para qué sirve Tygacil Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

TYGACIL

SOLUCION INYECTABLE
Antibiótico

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Tigeciclina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:

Tigeciclina ……… 50 mg

Excipiente, cbp

Descripción:

Nombre químico: (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tert-butilamino)acetamida]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida.

Estructura:

Fórmula molecular: C29H39N5O8.

Peso molecular: 585.65

Características físicas: Tigeciclina es un polvo o pasta liofilizado color naranja.

Indicaciones terapeuticas:

Antimicrobiano.

Tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos:

  • Infecciones de piel y anexos complicadas, incluyendo aquellas con Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM).
    La tigeciclina no está indicada para el tratamiento de infecciones del pie diabético (IPD) (ver Farmacodinamia, Eficacia clínica).
  • Infecciones intraabdominales complicada.
  • Neumonía adquirida en la comunidad.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia:

Infecciones de la piel y anexos complicadas: Tigeciclina se evaluó en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas en piel y anexos (cSSSI, por sus siglas en inglés) en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, multinacionales, multicéntricos. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial IV de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1 g IV cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV cada 12 horas) durante 5 a 14 días. En los estudios se reclutaron pacientes con infecciones complicadas de tejido blando profundo incluyendo infecciones de herida y celulitis (? 10 cm, que requerían cirugía/drenado o con enfermedad subyacente complicada), abscesos mayores, úlceras infectadas y quemaduras. El punto final primario de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de la prueba de curación (TOC, por sus siglas en inglés) en las poblaciones coprimarias de los pacientes clínicamente evaluables (CE) y con intención de tratar clínica modificada (c-mITT, por sus siglas en inglés) ver Tabla 4:

Tabla 4. Tasas de curación clínica de 2 estudios cruciales en infecciones complicadas de piel y anexos después de 5 a 14 días de tratamiento

Tigeciclinaa
n/N (%)

Vancomicina/aztreonamb
n/N (%)

CE

365/422 (86.5)

364/411 (88.6)

c-mITT

429/538 (79.7)

425/519 (81.9)

a Inicialmente 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b Vancomicina (1 g IV cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV cada 12 horas).

La Tabla 5 presenta las tasas de curación clínica en la prueba de curación (TOC) por patógeno en los pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas de piel y anexos.

Tabla 5. Tasas de curación clínica por patógeno infectante
en los pacientes microbiológicamente evaluables
con infecciones complicadas de piel y tejidos blandosa

Patógeno

Tigeciclina
n/N (%)

Vancomicina/
aztreonam
n/N (%)

Escherichia coli

29/36 (80.6)

26/30 (86.7)

Enterobacter cloacae

10/12(83.3)

15/15 (100)

Enterococcus faecalis (sólo cepas sensibles a vancomicina)

15/21
71.4

19/24
79.2

Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM)b

124/137
(90.5)

13/12
0 (94.2)

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)b

79/75
(83.2)

46/57
(80.7)

CA-MRSAc

13/20
(65.0)

10/12
(83.3)

Streptococcus agalactiae

8/8
(100)

11/14
(78.6)

Grupo de Streptococcus anginosusd

17/21
(81.0)

9/10
(90.0)

Streptococcus pyogenes

31/32
(96.9)

24/27
(88.9)

Bacteroides fragilis

7/9
(77.8)

4/5
(80.0)

a Dos estudios pivotales de IcPTB y dos estudios fase 3 de patógenos resistentes.

b Incluye casos de bacteremia concomitante.

c CA-MRSA=SARM aislados que tienen marcadores moleculares y de virulencia comúnmente asociados con SARM adquirida en la comunidad, incluyendo el elemento SCCmec tipo IV y el gene pvl.

d Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus.

La tigeciclina no cumplió con los criterios de no inferioridad en comparación con el ertapenem en un estudio de pacientes con infección de pie diabético (ver tabla 6). Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multinacional, multicéntrico, comparando tigeciclina (150 mg cada 24 horas) con ertapenem (1 g cada 24 horas, con o sin vancomicina) hasta más de 28 días. El punto primario de eficacia fue la respuesta clínica a la evaluación TOC y los co-primarios poblaciones CE y c-mITT. El margen de no inferioridad fue de -10% para la diferencia en las tasas de curación entre los dos tratamientos.

Tabla 6. Tasas de curación clínica en pacientes
con infección de pie diabético después
de más de 28 días de terapia

Tigeciclinaa
n/N (%)

Ertapenem b
(±vancomicina)
n/N/%)

CE

316/408(77.5%)c

334/405(82.5%)c

c-mITT

340/476(71.4%)d

363/466(77.9%)d

a 150 mg una vez cada 24 horas.

b 1 g cada 24 horas.

c Diferencia ajustada = -5.5; 95% IC =-11.0, 0.1.

d Diferencia ajustada = -6.7; 95% IC= -12.3, -1.1.

Infecciones intraabdominales complicadas: Tigeciclina fue evaluado en adultos para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (cIAI, por sus siglas en inglés) en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, multinacionales, multicéntricos. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg cada 12 horas) con imipenem/cilastatina (500 mg IV cada 6 horas) durante 5 a 14 días. En los estudios fueron reclutados pacientes con diagnósticos complicados incluyendo apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, absceso intraabdominal, perforación de intestino, y peritonitis. El punto final primario de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de prueba de curación (TOC) para las poblaciones coprimarias de pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y con intención de tratar microbiológica modificada ver Tabla 7.

Tabla 7. Tasas de curación clínica
de 2 estudios cruciales en infecciones
intraabdominales complicadas después
de 5 a 14 días de tratamiento

Tigeciclinaa
n/N (%)

Imipenem/
cilastatinab
n/N (%)

ME

441/512 (86.1)

442/513 (86.2)

m-mITT

506/631 (80.2)

514/631 (81.5)

a Inicialmente 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b Imipenem/cilastatina (500 mg cada 6 horas).

En la tabla 8 se presentan las tasas de curación clínica en la prueba de curación (TOC) por patógeno en los pacientes evaluables microbiológicamente con infecciones intraabdominales complicadas.

Tabla 8. Tasas de curación clínica por patógeno infectante
en los pacientes microbiológicamente evaluables
con infecciones intraabdominales complicadasa

Patógeno

Tigeciclina
n/N (%)

Imipenem/
cilastatina
n/N (%)

Citrobacter freundii

12/16 (75.0)

3/4 (75.0)

Enterobacter cloacae

15/17 (88.2)

16/17 (94.1)

Escherichia coli

284/336 (84.5)

297/342 (86.8)

Klebsiella oxytoca

19/20 (95.0)

17/19 (89.5)

Klebsiella pneumoniaeb

42/47(89.4)

46/53 (86.8)

Enterococcus faecalis

29/38(76.3)

35/47 (74.5)

Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM)c

26/28(92.9)

22/24 (91.7)

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)c

16/18 (88.9)

1/3 (33.3)

Grupo de Streptococcus anginosusd

101/119 (84.9)

60/79(75.9)

Bacteroides fragilis

68/88(77.3)

59/73(80.8)

Bacteroides thetaiotaomicron

36/41 (87.8)

31/36 (86.1)

Bacteroides uniformis

12/17 (70.6)

14/16(87.5)

Bacteroides vulgatus

14/16 (87.5)

4/6(66.7)

Clostridium perfringens

18/19(94.7)

20/22 (90.9)

Peptostreptococcus micros

13/17(76.5)

8/11(72.7)

a Dos estudios pivotales de IIAc y dos estudios fase 3 de patógenos resistentes.

b Incluye aislados productores de BLEE.

c Incluye casos de bacteremia concomitante.

d Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus.

Neumonía adquirida en la comunidad: Tigeciclina se evaluó en adultos para el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con activo, multinacionales, multicéntricos (Estudios 308 y 313). Estos estudios compararon tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguida de 50 mg cada 12 horas) con levofloxacino (500 mg IV cada 12 ó 24 horas). En un estudio (Estudio 308), después de por lo menos 3 días de tratamiento IV, se permitió un cambio a levofloxacino oral (500 mg diarios) para ambos brazos de tratamiento. El tratamiento total fue de 7 a 14 días. Los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que requirieron hospitalización y tratamiento IV se reclutaron en los estudios. El objetivo primario de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de prueba de curación (TOC) en las poblaciones coprimarias de los pacientes clínicamente evaluables (CE) y por intención de tratar clínica modificada (c-mITT) (ver la Tabla 9). Las tasas de curación clínica en la TOC por patógeno en los pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 10.

Tabla 9. Tasas de curación clínica de dos estudios pivotales en neumonía adquirida en la comunidad después de 7 a 14 días de tratamiento total

Tigeciclinaa
n/N (%)

Levofloxacinob
n/N (%)

Integrado
CE
c-mITT


253/282 (89.7)
319/394 (81.0)


252/292 (86.3)
321/403 (79.7)

Estudio 308
CE
c-mITT


125/138 (90.6)
149/191 (78.0)


136/156 (87.2)
158/203 (77.8)

Estudio 313
CE
c-mITT


128/144 (88.9)
170/203 (83.7)


116/136 (85.3)
163/200 (81.5)

a 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b Levofloxacino (500 mg IV cada 12 ó 24 horas); en un estudio (Estudio 308), después de por lo menos 3 días de tratamiento IV, se permitió un cambio a levofloxacino oral (500 mg diarios) para ambos brazos de tratamiento.

Tabla 10. Tasas de curación clínica por patógeno
infectante en pacientes microbiológicamente evaluables
con neumonía adquirida en la comunidada

Patógeno

Tigeciclina
n/N (%)

Levofloxacino
n/N (%)

Chlamydia pneumoniae

18/19 (94.7)

26/27 (96.3)

Haemophilus influenzae

14/17 (82.4)

13/16 (81.3)

Legionella pneumophila

10/10 (100.0)

6/6 (100.0)

Moraxella catarrhalis

3/3 (100.0)

3/5 (60.0)

Mycoplasma pneumoniae

37/39 (94.9)

44/48 (91.7)

Staphilococcus aureus sensible a meticilina (SASM)

9/12 (75.0)

8/10 (80.0)

Streptococcus pneumoniae (sólo sensible a la penicilina)b

44/46 (95.7)

39/44 (88.6)

a Dos estudios pivotales de NAC.

b Incluye casos de bacteremia concomitante.

Enterococcus spp., resistente a vancomicina (ERV) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM).

Tigeciclina se evaluó en adultos para el tratamiento de diversas infecciones severas (IIAc, IcPTB y otras infecciones) causadas por ERV y SARM en el Estudio 307.

El Estudio 307 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, multinacional, multicéntrico para evaluar tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguidos de 50 mg cada 12 horas) y vancomicina (1g IV cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y para evaluar tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguidos de 50 mg cada 12 horas) y linezolida (600 mg IV cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones causadas por Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) durante 7 a 28 días. Los pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones se reclutaron en este estudio. El objetivo primario de eficacia fue la respuesta clínica en la visita TOC en las poblaciones coprimarias de los pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y los pacientes microbiológicos con intención de tratar modificada (m-mITT). Ver Tabla 11 para SARM y Tabla 12 para ERV.

Tabla 11. Tasas de curación clínica del Estudio
307a de patógenos resistentes para SARM
después de 7 a 28 días de tratamiento

Tigeciclinab
n/N (%)

Vancomicinac
n/N (%)

Estudio 307
ME
IIAc
IcPTB
m-mITT
IIAc
IcPTB


70/86 (81.4)
13/14 (92.9)
51/59 (86.4)
75/100 (75.0)
13/15 (86.7)
55/70 (78.6)


26/31 (83.9)
4/4 (100.0)
20/23 (87.0)
27/33 (81.8)
5/6 (83.3)
20/23 (87.0)

a El estudio incluyó pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones.

b 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

c 1 g IV cada 12 horas.

Tabla 12. Tasas de curación clínica del
Estudio 307a de patógenos resistentes para
ERV después de 7 a 28 días de tratamiento

Tigeciclinab
n/N (%)

Linezolidac
n/N (%)

Estudio 307
ME
IIAc
IcPTB
m-mITT
IIAc
IcPTB


3/3 (100.0)
1/1 (100.0)
1/1 (100.0)
3/8 (37.5)
1/2 (50.0)
1/2 (50.0)


2/3 (66.7)
0/1 (0.0)
2/2 (100.0)
2/3 (66.7)
0/1 (0.0)
2/2 (100.0)

a El estudio incluyó pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones.

b 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

c Linezolida (600 mg IV cada 12 horas).

Patógenos gramnegativos resistentes: Tigeciclina se evaluó en adultos para el tratamiento de diversas infecciones severas (IIAc, IcPTB, NAC y otras infecciones) causadas por patógenos gramnegativos resistentes en el Estudio 309.

El Estudio 309 fue un estudio abierto, multinacional, multicéntrico para evaluar tigeciclina (100 mg IV dosis inicial seguidos de 50 mg cada 12 horas) para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos gramnegativos resistentes durante 7 a 28 días. Los pacientes con IIAc, IcPTB, NAC y otras infecciones se reclutaron en este estudio, el punto final de eficacia primaria fue la respuesta clínica en la visita TOC en las poblaciones coprimarias de los pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y los pacientes microbiológicos con intención de tratar modificada (m-mITT). Ver Tabla 13.

Tabla 13. Tasas de curación clínica del Estudio 309a de patógenos resistentes para
patógenos gramnegativos resistentes después de 5 a 28 días de tratamiento

Tigeciclinab
n/N (%)

Tigeciclinab
n/N (%)

Tigeciclinab
n/N (%)

Estudio 309
ME
IIAc
IcPTB
NAC
m-mITT
IIAc
IcPTB
NAC

IIAc
26/36 (72.2)
2/2 (100.0)d
20/24 (83.3)
0/1 (0.0)
40/75 (53.3)
6/9 (66.7)d
27/38 (71.1)
0/1 (0.0)

E. coli
4/9 (44.4)
1/1 (100.0)d
3/5 (60.0)

5/10 (50.0)
2/2 (100.0)d
3/5 (60.0)

Klebsiella pneumoniae
5/6 (83.3)
1/1 (100.0)
3/3 (100.0)

9/13 (69.2)
1/1 (100.0)
6/7 (85.7)

Enterobacter spp.,
3/4 (75.0)

3/3 (100.0)
0/1 (0.0)
8/15 (53.3)
1/1 (100.0)d
7/8 (87.5)
0/1 (0.0)

a El estudio incluyó pacientes con IIAc, IcPTB y otras infecciones.

b 100 mg al inicio, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

c Incluye otros patógenos además de E, coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter spp.

d Excluye pacientes con un control inadecuado de la fuente.

Infecciones micobacterianas de rápido crecimiento: En estudios clínicos controlados y en experiencia de uso compasivo de 8 países, 52 pacientes con infecciones micobacterianas de rápido crecimiento (con mayor frecuencia enfermedad pulmonar por M. abscessus) se trataron con tigeciclina junto con otros antibióticos. Las duraciones media y mediana de tratamiento fueron aproximadamente de 5½ meses y 3 meses, respectivamente (rango: 3 días a casi 3½ años). Alrededor de 50% de los pacientes logró la mejoría clínica (es decir, mejoría en los signos y síntomas de la enfermedad pulmonar o cicatrización de la herida, lesiones cutáneas o nódulos en la enfermedad diseminada). Casi 50% de los pacientes requirió reducciones de la dosis o suspensión del tratamiento por náusea, vómito o anorexia.

Farmacocinética:La Tabla 14 resume los parámetros farmacocinéticos promedio de tigeciclina para este esquema de dosificación después de dosis intravenosas únicas y múltiples.

Las infusiones intravenosas de tigeciclina deben administrarse aproximadamente durante 30 a 60 minutos.

Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos promedio
(CV%) de tigeciclina

Dosis única
100 mg

Dosis múltiple a
50 mg c/12h

Cmáx. (µg/ml)b

1.45 (22%)

0.87 (27%)

Cmáx. µg/ml)c

0.90 (30%)

0.63 (15%)

ABC (µg·h/ml)

5.19 (36%)

ABC0-24h (µg·h/ml)

4.70 (36%)

Cmin. (µg/ml)

0.13 (59%)

t½ (h)

27.1 (53%)

42.4 (83%)

CL (lt./h)

21.8 (40%)

23.8 (33%)

CLr (mlt./min)

38.0 (82%)

51.0 (58%)

Vss (l)

568 (43%)

639 (48%)

a infusión de 30 min.

b infusión de 60 minutos.

c Inicialmente 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas.

Absorción: Tigeciclina se administra por vía intravenosa, y por lo tanto tiene una biodisponibilidad de 100%.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas in vitro de tigeciclina varía aproximadamente de 71 a 89% a concentraciones observadas en estudios clínicos (0.1 a 1.0 µg/ml). Estudios de farmacocinética en animales y humanos han demostrado que tigeciclina se distribuye fácilmente en los tejidos. En ratas que recibieron dosis únicas o múltiples de tigeciclina 14C, la radioactividad se distribuyó bien a la mayoría de los tejidos, con la exposición total más alta observada en hueso, médula ósea, tiroides, riñón, bazo y glándulas salivales. En humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio de tigeciclina promedió de 500 a 700 lt., (7 a 9 lt./kg), lo que indica que tigeciclina se distribuye extensamente más allá del volumen plasmático y en los tejidos de humanos.

Dos estudios analizaron el perfil farmacocinético en estado de equilibrio de tigeciclina en tejidos o fluidos específicos de sujetos sanos que recibieron tigeciclina 100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas. En un estudio de lavado broncoalveolar, el ABC0-12h (134 µg·h/ml) de tigeciclina en células alveolares fue aproximadamente 77.5 veces más alto que el ABC0-12h en el suero de estos sujetos, y el ABC0-12h (2.28 µg·h/ml) en líquido del revestimiento epitelial fue aproximadamente 32% más alto que el ABC0-12h en suero. En un estudio de flictenas cutáneas, el ABC0-12h (1.61 µg·h/ml) de tigeciclina en el líquido de la flictena fue aproximadamente 26% más bajo que el ABC0-12h en el suero de estos sujetos.

En un estudio de dosis única, tigeciclina 100 mg se administró a sujetos antes de someterse a cirugía electiva o procedimiento médico para extirpación de tejido. Las concentraciones en tejido 4 horas después de la administración de tigeciclina se midieron en las siguientes muestras de tejido y líquidos: vesícula, pulmón, colon, líquido sinovial y hueso. Tigeciclina alcanzó concentraciones más altas en tejidos contra suero en vesícula (38 veces, n = 6), pulmón (3.7 veces, n = 5), y colon (2. veces, n = 6). No se ha estudiado la concentración de tigeciclina en estos tejidos después de dosis múltiples.

Metabolismo: Tigeciclina no es extensamente metabolizada. Estudios in vitro con tigeciclina que utilizaron microsomas hepáticos humanos, cortes de hígado, y hepatocitos llevaron a la formación de metabolitos en cantidades sólo rastreables. En voluntarios varones sanos que recibieron tigeciclina 14C, tigeciclina fue el material primario radiomarcado con 14C recuperado en orina y heces, pero también estuvieron presentes un glucurónido, un metabolito N-acetil, y un epímero de tigeciclina (cada uno en no más de 10% de la dosis administrada).

Eliminación: La recuperación de la radiactividad total en heces y orina después de la administración de tigeciclina 14C, indica que el 59% de la dosis se elimina por excreción biliar/fecal, y 33% se excreta por orina. En general, la vía de eliminación primaria para tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina sin cambio. La glucuronidación y excreción renal de tigeciclina sin cambio son vías secundarias.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: En un estudio que comparó a 10 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), y 5 con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) con 23 sujetos control sanos de edad y peso similares, la disposición farmacocinética de dosis única de tigeciclina no se vio alterada en pacientes con insuficiencia hepática leve. Sin embargo, la depuración sistémica de tigeciclina disminuyó en 25% y su vida media se prolongó en 23% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Además, la depuración sistémica de tigeciclina disminuyó 55%, y la vida media de tigeciclina se prolongó en 43% en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C).

Con base en el perfil farmacocinético de tigeciclina, no se justifica ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), la dosis de tigeciclina debe reducirse a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) deben ser tratados con precaución y monitorearse para la respuesta al tratamiento (ver Dosis y vía de administración, Uso en pacientes con insuficiencia hepática).

Insuficiencia renal: Un estudio de dosis única comparó a 6 sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina Clcr ? 30 ml/min), 4 pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina 2 horas antes de hemodiálisis, 4 pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina después de hemodiálisis, y 6 sujetos control sanos. El perfil farmacocinético de tigeciclina no se vio alterado en ninguno de los grupos de pacientes con insuficiencia renal, ni fue eliminada la tigeciclina por hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal o bajo hemodiálisis (ver Dosis y vía de administración, Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Personas de edad avanzada: No se observaron diferencias generales en la farmacocinética entre sujetos sanos de edad avanzada (n = 15, edad 65-75; n = 13, edad > 75, y sujetos más jóvenes (n = 18) que recibieron una dosis única de 100 mg de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en la edad.

Niños: No se ha establecido la farmacocinética de tigeciclina en pacientes menores de 18 años de edad.

Sexo: En un análisis globalizado de 38 mujeres y 298 varones que participaron en estudios de farmacología clínica, no hubo ninguna diferencia significativa en la depuración promedio (± DE) de tigeciclina entre mujeres (20.7 ± 6.5 lt./h) y varones (22.8 ± 8.7 lt./h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en el sexo.

Raza: En un análisis globalizado de 73 sujetos asiáticos, 53 de raza negra, 15 hispanos, 190 de raza blanca y 3 sujetos clasificados como “otra” que participaron en estudios de farmacología clínica, no hubo ninguna diferencia significativa en la depuración promedio (± DE) de tigeciclina entre los sujetos asiáticos (28.8 ± 8.8 lt./h), de raza negra (23.0 ± 7.8 lt./h), hispanos (24.3 ± 6.5 lt./h), de raza blanca (22.1 ± 8.9 lt./h), y “otra” (25.0 ± 4.8 lt./h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con base en la raza.

Mecanismo de acción:Tigeciclina, un antibiótico glicilciclina, inhibe la traslación de proteínas en bacterias al unirse a la subunidad ribosómica 30S y bloquear la entrada de moléculas ARNt aminoacil en el sitio A del ribosoma. Esto impide la incorporación de residuos de aminoácidos a cadenas peptídicas en elongación. Tigeciclina posee un medio glicilamida adherido a la posición 9 de minociclina. El patrón de sustitución no está presente en ninguna tetraciclina de origen natural o semisintética, y confiere ciertas propiedades microbiológicas que trascienden cualquier actividad conocida in vitro o in vivo derivada de las tetraciclinas. Además, tigeciclina supera los 2 mecanismos principales de resistencia de tetraciclina, protección y eflujo ribosómicos. En consecuencia, tigeciclina ha demostrado actividad in vitro e in vivo contra un amplio espectro de patógenos bacterianos. No se ha observado resistencia cruzada entre tigeciclina y otros antibióticos. En estudios in vitro, no se ha observado antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos comúnmente utilizados. En general, tigeciclina es considerada como un antibiótico bacteriostático. A 4 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM), se observó una reducción de 2-log en las cuentas de colonias con tigeciclina contra especies Enterococcus, Staphylococcus aureus y Escherichia coli. Sin embargo, tigeciclina ha mostrado cierta actividad bactericida y se ha observado una reducción de 3-log contra Neisseria gonorrhoeae. La tigeciclina también ha demostrado actividad bactericida en contra de cepas respiratorias comunes de S. pneumoniae, H. influenzae, y L. pneumophila.

Técnicas de dilución: Para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) antimicrobianas se utilizan métodos cuantitativos. Estas CIMs proporcionan estimados de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CIMs deben determinarse utilizando un procedimiento estandarizado basado en métodos de dilución (caldo, agar o microdilución) o equivalente utilizando un inóculo estandarizado y concentraciones de tigeciclina. Para las pruebas de dilución en caldo para microorganismos aerobios, las CIMs deben determinarse en un medio de prueba que sea fresco (< 12 horas). Los valores de la CIM deben interpretarse según los criterios proporcionados en la Tabla 2.

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren medir los diámetros de zona también proporcionan estimados reproducibles de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El procedimiento estandarizado requiere el uso de concentraciones estandarizadas de inóculo. Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 15 µg de tigeciclina para probar la sensibilidad de los microorganismos a tigeciclina. La interpretación incluye la correlación del diámetro obtenido en la prueba del disco con la CIM para tigeciclina. Los reportes de laboratorio que proporcionan resultados de la prueba de sensibilidad estándar en un solo disco con un disco de tigeciclina 15 µg deben interpretarse según los criterios de la Tabla 2.

Tabla 2. Criterios de interpretación para los resultados de prueba para tigeciclina

Patógeno

Concentraciones
inhibitorias mínimas
(µg/ml)

Difusión en disco
(diámetros de zona en mm)

S

I

R

S

I

R

Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes-meticilina)

< 0.5a


=


=

>19


=


=

Especies de Streptococcus que no sea S. pneumoniae

< 0.25a


=


=

>19


=


=

Enterococcus faecalis (solamente cepas vancomicina-susceptibles)

< 0.25a


=


=

>19


=


=

Enterobacteriaceaeb

< 2

4

> 8

> 19

15 a 18

< 14

Haemophilus influenzae

? 1a

? 21

Moraxella catarrhalis

? .12a

? 27

Anaerobiosc

< 4

8

> 16

N/A

N/A

N/A

a La actual ausencia de aislados resistentes impide definir cualquier otro resultado que no sea “susceptible”. Los aislados rindiendo resultados de CIM sugerentes de “no susceptible” deberán ser sometidos a un laboratorio de referencia para análisis adicional.

b La tigeciclina ha disminuido su actividad in vitro contra Morganella spp., Proteus spp., y Providencia spp.

c Dilución de agar.

Un reporte de “sensible” indica que el patógeno probablemente será inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente obtenidos. Un reporte de “intermedio” indica que el resultado debe considerarse equívoco, y, si el microorganismo no es completamente sensible a fármacos clínicamente viables, alternativos, deberá repetirse la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en sitios del organismo en los cuales el fármaco se encuentra fisiológicamente concentrado o en situaciones en las cuales pueda utilizarse una dosis alta del fármaco. Esta categoría también proporciona un zona de amortiguación que impide que pequeños factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretación. Un reporte de “resistente” indica que el patógeno probablemente no será inhibido si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones generalmente obtenidos; por lo que deberá seleccionarse otro tratamiento.

Control de calidad: Al igual que con otras técnicas de sensibilidad, es necesario utilizar microorganismos control de laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos estandarizados de laboratorio. El polvo estándar de tigeciclina debe proporcionar los valores CIM mostrados en la Tabla 3. Para la técnica de difusión que utiliza el disco con 15 µg de tigeciclina, los laboratorios deberán utilizar los criterios de la Tabla 3 para analizar cepas de control de calidad.

Tabla 3. Rangos aceptables de control de calidad para la prueba de sensibilidad

Microorganismo QC

Concentraciones
inhibitorias mínimas
(µg/ml)

Difusión en disco
(diámetro de
zona en mm)

Staphylococcus aureus ATCC 25923

No aplicable

20-25

Staphylococcus aureus ATCC 29213

0.03-0.25

No aplicable

Escherichia coli ATCC 25922

0.03-0.25

20-27

Enterococcus faecalis ATCC 29212

0.03-0.12

No aplicable

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853

No aplicable

9-13

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619

0.016-0.12

23-29

Haemophilus influenzae ATCC 49247

0.06-0.5

23-31

Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226

No aplicable

30-40

Bacteroides fragilis ATCC 25285

0.12-1

No aplicable

Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741

0.5-2

No aplicable

Eubacterium lentum ATCC 43055

0.06-0.5

No aplicable

Clostridium difficile ATCC 70057

0.12-1

No aplicable

ATCC = Obtención de cultivo tipo americano.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y la información local sobre resistencia es deseable, en particular cuando se tratan infecciones severas. La información que se muestra a continuación proporciona sólo una guía aproximada sobre la probabilidad en cuanto a si el microorganismo será sensible a tigeciclina o no.

Microorganismos sensibles:

Aerobios grampositivos:

  • Enterococcus avium.
  • Enterococcus casseliflavus.
  • Enterococcus faecalis* (incluye cepas sensibles a vancomicina).
  • Enterococcus faecalis (incluye cepas resistentes a vancomicina).
  • Enterococcus faecium (incluye cepas sensibles y resistentes a vancomicina).
  • Enterococcus gallinarum.
  • Listeria monocytogenes.
  • Staphylococcus aureus* (incluye cepas sensibles y resistentes a meticilina, incluyendo aislados que contienen marcadores moleculares y virulencia comúnmente asociados con SARM adquirido en la comunidad incluyendo el elemento SCCmec tipo IV y el gen pvl).
  • Staphylococcus epidermidis (incluye cepas sensibles y resistentes a meticilina).
  • Staphylococcus haemolyticus.
  • Streptococcus agalactiae*.
  • Streptococcus anginosus* (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus).
  • Streptococcus pyogenes*.
  • Streptococcus pneumoniae* (aislados susceptible-penicilina).
  • Streptococcus pneumoniae (aislados susceptible-penicilina).
  • Estreptococos del grupo Viridans.

Aerobios gramnegativos:

  • Acinetobacter calcoaceticus/baumannii complejo.
  • Aeromonas hydrophila.
  • Citrobacter freundii*.
  • Citrobacter koseri.
  • Enterobacter aerogenes.
  • Enterobacter cloacae*.
  • Escherichia coli* (incluyendo cepas productoras BLEES).
  • Haemophilus influenzae*.
  • Haemophilus parainfluenzae.
  • Klebsiella oxytoca*.
  • Klebsiella pneumoniae* (incluyendo cepas productoras BLEES).
  • Klebsiella pneumoniae (incluyendo cepas productoras de AmpC).
  • Legionella pneumophila*.
  • Moraxella catarrhalis.
  • Neisseria gonorrhoeae.
  • Neisseria meningitidis.
  • Pasteurella multocida.
  • Salmonella enterica ser. Enteritidis.
  • Salmonella enterica ser. Paratyphi.
  • Salmonella enterica ser. Typhi.
  • Salmonella enterica ser. Typhimurium.
  • Shigella boydii.
  • Shigella dysenteriae.
  • Shigella flexneri.
  • Serratia marcescens.
  • Shigella sonnei.
  • Stenotrophomonas maltophilia.

Bacterias anaerobias:

  • Bacteroides fragilis*.
  • Bacteroides distasonis.
  • Bacteroides ovatus.
  • Bacteroides thetaiotaomicron*
  • Bacteroides uniformis*.
  • Bacteroides vulgatus*.
  • Clostridium difficile.
  • Clostridium perfringens*.
  • Especies de Peptostreptococcus.
  • Peptostreptococcus micros*.
  • Especies de Porphyromonas.
  • Especies de Prevotella.

Bacterias atípicas:

  • Chlamydia pneumoniae*.
  • Mycobacterium abscessus.
  • Mycobacterium chelonae.
  • Mycobacterium fortuitum
  • Micoplasma pneumoniae*

* Se ha demostrado eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

Resistentes:

Aerobios gramnegativos:

  • Pseudomona aeruginosa.

Bacterias anaerobias: Se han encontrado que especies que no se originan de forma natural son inherentemente resistentes a tigeciclina.

Resistencia: No se ha observado resistencia cruzada entre tigeciclina y otros antibióticos.

Tigeciclina puede superar los 2 mecanismos principales de resistencia de tetraciclina, protección y eflujo ribosómicos.

En estudios in vitro, no se ha observado antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos de la clase comúnmente utilizados.

Contraindicaciones:

La tigeciclina está contraindicada para uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a la tigeciclina.

Precauciones generales:

Deberá de tenerse precaución cuando se considere la monoterapia de tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (IIAC) secundaria a una perforación intestinal clínicamente aparente. En estudios fase 3 IIAC (n=1642), 6 pacientes tratados con tigeciclina y 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina presentados con perforación intestinal desarrollaron sépsis/choque séptico. Los seis pacientes tratados con tigeciclina tuvieron unos puntajes APACHE II mayores (mediana =13) vs. los 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina (puntajes APACHE II =4 y 6). Debido a las diferencias en los valores de referencia de los puntajes APACHE II entre los grupos de tratamiento y los pequeños números globales, la relación de este resultado con el tratamiento no puede ser establecida.

Se han reportado casos aislados de disfunción hepática e insuficiencia hepática en pacientes tratados con tigeciclina.

Los antibióticos de la clase glicilciclina son similares estructuralmente a los antibióticos de la clase tetraciclina y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos podrían incluir: fotosensibilidad, pseudotumor cerebri, pancreatitis y acción antianabólica (que ha llevado a un BUN incrementado, azotemia, acidosis, e hiperfosfatemia).

Pancreatitis aguda, la cual puede ser fatal, (frecuencia: no común) se ha presentado en asociación con el tratamiento con tigeciclina (ver Reacciones adversas). El diagnóstico de pancreatitis aguda deberá ser considerado en pacientes que están tomando tigeciclina y pueden desarrollar signos o síntomas o sugieren anormalidades en las pruebas de laboratorio que sugieran pancreatitis aguda. Se han reportado casos en pacientes sin conocer factores de riesgo de pancreatitis. Los pacientes presentan mejoría una vez que se descontinúa la tigeciclina.

Se debe considerar el interrumpir el tratamiento con tigeciclina en casos donde se sospeche la presencia de pancreatitis.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes con neumonía adquirida hospitalariamente. En un estudio de pacientes con neumonía adquirida hospitalariamente, los pacientes fueron aleatorizados para recibir tigeciclina (100 mg inicialmente, y después 50 mg cada doce horas) o un comparador. Además se les permitió a los pacientes recibir terapias específicas adjuntas. El subgrupo de pacientes con neumonía asociada a ventilador que recibieron tigeciclina tuvo menores tasas de cura (47.9% versus 70.1% para la población clínicamente evaluable) y una mortalidad mayor (25/131 [19.1%] versus 14/122 [11.5%] que el comparador.

Al igual que con otras preparaciones de antibióticos, el uso de este fármaco puede dar como resultado un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente durante el tratamiento. Si ocurre superinfección, deberán tomarse medidas apropiadas.

Uso geriátrico:Del número total de sujetos que recibieron tigeciclina en estudios clínicos fase 3 (n =2514), 664tenían 65 años de edad o eran mayores, en tanto que 288 tenían 75 o más. No se observaron diferencias globales inesperadas en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y personas más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad a eventos adversos de algunos sujetos de mayor edad.

Efectos en actividades que requieren concentración y desempeño:La tigeciclina puede causar mareo (ver Reacciones adversas) que puede alterar la capacidad para manejar y/u operar maquinaria.

Advertencias especiales:Se han reportado reacciones de anafilaxis/anafilactoides con casi todos los productos antibacterianos, incluyendo tigeciclina, y pudieran ser potencialmente mortales.

Los antibióticos de la clase glicilciclina son estructuralmente similares a la clase de antibióticos tetraciclina. Por lo tanto, tigeciclina debe administrarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a antibióticos de la clase tetraciclina.

Los resultados de estudios en ratas con tigeciclina han demostrado decoloración ósea. Tigeciclina puede asociarse con decoloración permanente de los dientes en humanos durante el desarrollo de los mismos.

Con casi todos los compuestos antibacterianos se ha reportado colitis pseudomembranosa, y puede variar en severidad desde ser leve hasta amenazar la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de cualquier compuesto antibacteriano.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Tigeciclina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican que la tigeciclina atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en tejidos del feto. Con tigeciclina se ha observado una disminución en el peso de fetos en ratas y conejos (asociado con retraso en la osificación) y pérdidas fetales en conejos.

Tigeciclina no fue teratogénica en la rata o conejo. En estudios preclínicos de seguridad, tigeciclina radiomarcada con 14C atravesó la barrera placentaria y se encontró en tejidos fetales, incluyendo estructuras óseas del feto. La administración de tigeciclina se asoció con una disminución ligera en el peso de los fetos y una mayor incidencia de anomalías menores en el esqueleto (retrasos en la osificación ósea) a exposiciones 4.7 y 1.1 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y conejos, respectivamente. A exposiciones 1.1 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en conejos, a una dosificación que produce una mínima toxicidad materna, se observó una mayor incidencia de pérdida fetal.

No existen estudios adecuados y bien controlados de tigeciclina en mujeres embarazadas. Tigeciclina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Tigeciclina no se ha estudiado para uso durante el trabajo de parto y parto.

Lactancia:Resultados de estudios en animales que utilizaron tigeciclina radiomarcada con 14C indican que tigeciclina se excreta fácilmente por la leche de ratas que están amamantando a sus crías. De acuerdo con la biodisponibilidad oral limitada de tigeciclina, existe poca o ninguna exposición sistémica a tigeciclina en cachorros lactantes como consecuencia de la exposición vía leche materna.

Se desconoce si este fármaco se excreta por leche materna en humanos. Debido a que muchos fármacos son excretados en leche humana, deberá tenerse precaución al administrar tigeciclina a una mujer en etapa de lactancia (ver Advertencias especiales).

Uso pediátrico:No se ha establecido la seguridad y eficacia de tigeciclina en pacientes menores de 18 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tigeciclina en pacientes menores de 18 años de edad (ver Advertencias especiales).

Reacciones secundarias y adversas:

Se presenta la frecuencia esperada de reacciones adversas por categorías de frecuencia CIOMS

  • Muy comunes: ? 10%.
  • Comunes: ? 1% y < 10%.
  • Poco comunes: ? 0.1 y < 1%.
  • Rara vez: ? 0.01% y < 0.1%.
  • Muy rara vez: < 0.01%.

Para pacientes que recibieron tigeciclina, se reportaron las siguientes reacciones adversas:

Organos y sistemas

Reacción adversa

Trastornos sanguíneos y sistema linfático

Comunes

Tiempo parcial de tromboplastina activado prolongado (TPTa), tiempo de protrombina prolongado (TP)

Poco comunes

Aumento en el rango internacional normalizado (INR)

Trastornos del sistema inmune

Frecuencia indeterminada

Reacciones anafilácticas/anafilactoides

Trastornos del metabolismo y nutrición

Comunes

Bilirrubinemia, aumento en el nitrógeno uréico en sangre (BUN), hipoproteinemia

Trastornos del sistema nervioso

Común

Mareo

Trastornos cardiacos

Comune

Definiciones médicas / Glosario
  1. ABSCESO, Se trata de una infección con mayor o menor colección de pus, localizada en cualquier punto del organismo.
  2. BAZO, El bazo junto con los ganglios linfáticos, es el encargado de destruir elmaterial infeccioso existente en la sangre cuando ésta es filtrada a través de él, y a la ves es uno de los lugares donde se producen anticuerpos frente a los organismos infecciosos.
  3. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  Medicamentos