Torisell Solucion Inyectable

Para qué sirve Torisell Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

TORISELL

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento del cáncer renal

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Temsirolimus.

Forma farmaceutica y formulacion:

Temsirolimus ……… 25 mg

Vehiculo, cbp …….. 1 frasco

Indicaciones terapeuticas:

El temsirolimus está indicado para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:Temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (blanco de rapamicina en mamíferos). Temsirolimus se une a una proteína intracelular (FKBP-12) y el complejo proteína-fármaco se une e inhibe la actividad de mTOR que controla la división celular. In vitro, a concentraciones mayores (10 a 20 µM) el temsirolimus puede unirse e inhibir mTOR en ausencia de FKBP-12. Se observó una respuesta bifásica a la dosis, en la inhibición del crecimiento celular. Las concentraciones mayores dieron por resultado una inhibición completa del crecimiento celular in vitro, mientras que la inhibición mediada por el complejo FKBP-12/temsirolimus solo dio por resultado una disminución de aproximadamente 50% en la proliferación celular. La inhibición de la actividad de mTOR resulta en una detención de la progresión de la fase de crecimiento G1 en células tumorales tratadas resultantes de la disrupción selectiva de translación de proteínas reguladoras del ciclo celular, como ciclinas tipo D, c-myc y ornitina decarboxilasa. Cuando se inhibe la actividad mTOR, su capacidad de fosforilación, y por consiguiente controlar la actividad de los factores de translación de proteína (4E-BP1 y S6K, ambos después de mTOR en la vía PI3 quinasa/AKT) que controla la división celular, se bloquea.

Además de regular las proteínas del ciclo celular, mTOR puede regular la translación de factores inducibles por hipoxia, HIF-1 y HIF-2 ?. Estos factores de transcripción regulan la capacidad de los tumores para adaptarse a los microambientes hipóxicos y para producir el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Por consiguiente, el efecto antitumoral de temsirolimus hasta cierto grado puede derivarse de la habilidad para disminuir los niveles de HIF y VEGF en el tumor o microambiente tumoral, impidiendo el desarrollo de vasos.

Farmacodinamia, eficacia clínica:

Relación concentración-efecto: El efecto del tratamiento intravenoso con temsirolimus en la inhibición de la fosforilación de la proteína S6-ribosomal en los linfocitos circulantes se examinó en 30 personas sanas. Los datos indican que la inhibición de la fosforilación de proteína fue rápida y dependiente de la dosis. Después de una sola dosis de temsirolimus 25 mg, se demostró 20 y 50% de inhibición de la proteína S6-ribosomal durante por lo menos 8 días y 3 días, respectivamente.

Eficacia clínica:

Cáncer de células renales: La seguridad y eficacia de temsirolimus en el tratamiento de carcinoma de células renales (CCR) avanzado se estudiaron en los siguientes dos estudios clínicos aleatorizados.

El estudio 1 fue un estudio fase 3, multicéntrico, de tres brazos, aleatorizado, abierto en pacientes sin tratamiento previo con carcinoma de células renales avanzado y con 3 o más de 6 factores de pronóstico de riesgo preseleccionados (menos de un año a partir del diagnóstico inicial de cáncer de células renales hasta la aleatorización, estado de desempeño de Karanofsky de 60 a 70, niveles de hemoglobina por debajo del límite inferior del normal, calcio corregido superior a 10 mg/dl, deshidrogenasa láctica > 1.5 veces el límite superior del normal, más de un sitio metastásico). El objetivo primario fue la supervivencia global (SG). Los objetivos finales secundarios incluyeron medición de supervivencia libre de progresión (SLP), tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de beneficio clínico, tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) y supervivencia ajustada por calidad. Los pacientes se estratificaron por estado anterior a la nefrectomía en tres regiones geográficas y se asignaron en forma aleatoria (1:1:1) para recibir interferón alfa (IFN-?) solo (n=207), temsirolimus solo (25 mg a la semana; n=209), o la combinación de IFN-? y temsirolimus (n=210).

El brazo tratado con combinación no presentó una razón beneficio-riesgo clínico positiva en comparación con IFN-?. El tratamiento con la combinación de temsirolimus 15 mg e IFN-? causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de ciertos eventos adversos grado 3 y 4 (pérdida de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamación de las mucosas) al compararlo con los eventos adversos observados en los brazos tratados sólo con IFN-? o temsirolimus 25 mg. La combinación de temsirolimus 15 mg e IFN-? no causó un aumento significativo en la supervivencia global cuando se comparó con IFN-? solo (media 8.4 vs. 7.3 meses, relación de riesgo =0.96, p=0.6965).

En esta sección se describe la información sobre los brazos tratados con temsirolimus 25 mg solo e IFN-? solo. Las características demográficas y de enfermedades de la población del estudio se presentan en la tabla 1. Las características demográficas y de enfermedad basales estaban equilibradas en los brazos de tratamiento.

Tabla 1. Características demográficas y otras características
basales de pacientes en el estudio clínico 1

Característica

Concentrado de
temsirolimus
para inyección
25 mg
n (%)

IFN-?
n (%)

Total de pacientes en el brazo de tratamiento

209

207

Edad
< 65 años
? 65 años


145 (69.4)
64 (30.6)


142 (68.6)
65 (31.4)

Sexo
Mujeres
Varones


70 (33.5)
139 (66.5)


59 (28.5)
148 (71.5)

Raza
Blanca
Asiática
Negra
Otras


186 (89.0)
6 (2.9)
9 (4.3)
8 (3.8)


191 (92.3)
4 (1.9)
8 (3.9)
4 (1.9)

Nefrectomía previa
No


70 (33.5)
139 (66.5)


68 (32.9)
139 (67.1)

Estadio de enfermedad en la basal
Estadio IV
Estadio II recurrente
Estadio III recurrente


200 (95.7)
1 (0.5)
8 (3.8)


201 (97.1)
1 (0.5)
5 (2.4)

Tipo de célula primaria
Clara
Indeterminada
No-clara
Desconocida


169 (82.0)
24 (11.7)
13 (6.3)
3


170 (82.5)
23 (11.2)
13 (6.3)
1

En el estudio 1, temsirolimus 25 mg se asoció con una ventaja estadísticamente significativa sobre IFN-? en el punto final primario de SG (tiempo desde la aleatorización hasta la muerte). El brazo tratado con temsirolimus presentó un aumento de 49% en la mediana de SG en comparación con el brazo tratado con IFN-?.

La figura 1 es una gráfica de Kaplan-Meier de SG en el estudio 1. Temsirolimus también se asoció con ventajas estadísticamente significativas sobre IFN-? en los puntos secundarios de SLP (tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o muerte, censados en la fecha de la última evaluación del tumor), TFT (tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, muerte, suspensión del tratamiento debido a un evento adverso, retiro voluntario del consentimiento o pérdida hasta el seguimiento) y tasa de beneficio clínico (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable por ? 24 semanas). Las evaluaciones de SLP, TRO y tasa de beneficio clínico se basaron en una evaluación radiológica ciega independiente de la respuesta del tumor usando criterios basados en RECIST. TFT utilizó la evaluación de progresión del investigador. Los resultados de eficacia se resumen en la tabla 2.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global-Estudio 1

Tabla 2: Resumen de los resultados de eficacia en el estudio
clínico I del concentrado de temsirolimus para inyección

Parámetro

Concentrado de
temsirolimus
para inyección
n= 209

IFN-?
n = 207

Valor Pa

Relación
de riesgo
(IC 95%)b

Mediana de supervivencia global
Meses (IC de 95%)


10.9 (8.6.12.7)


7.3 (6.1, 8.8)


0.0078*


0.73 (0.58, 0.92)

Mediana de supervivencia libre de progresión
Meses (IC de 95%)

5.5 (3.9, 7.0)

3.1 (2.2,3.8)

0.0001

0.66 (0.53, 0.81)

% de tasa de respuesta global
(IC de 95%)

8.6 (4.8, 12.4)

4.8 (1.9, 7.8)

0.1232c

NA

Mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento
Meses (IC de 95%)

3.8 (3.5,3.9)

1.9 (1.7, 1.9)

< 0.0001

0.61 (0.50. 0.74)

% de tasa de beneficio clínico
(IC de 95%)

32.1 (25.7, 38.4)

15.5 (10.5, 20.4)

< 0.0001c

NA

IC = intervalo de confianza; NA = no aplicable.

* Una comparación se considera estadísticamente significativa si el valor p es < 0.0159 (límites de O’Brien-Fleming en 446 muertes).

a Basado en la prueba de rangos de logaritmos estratificada por nefrectomía previa y región.

b Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por nefrectomía previa y región.

c Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por nefrectomía previa y región.

En el estudio clínico 1, 31% de los pacientes tratados con temsirolimus tenían 65 años o más. En pacientes más jóvenes la mediana de la supervivencia total fue de 12 meses (95% IC 9.9 a 14.5) con una relación de riesgo de 0.62 (95% IC 0.47 a 0.82), comparados con aquellos tratados con IFN-?. En pacientes de 65 o más, la mediana de supervivencia global fue de 8.6 meses (95% IC 6.4 a 11.5) con una relación de riesgo de 1.08 (95% IC 0.71 a 1.63) comparados con aquellos tratados con IFN-?.

Supervivencia ajustada por calidad: La supervivencia ajustada por calidad se comparó en todos los grupos de tratamiento utilizando el enfoque Q-TWIST. El paciente ponderó el valor de supervivencia en presencia o ausencia de toxicidad o progresión respondiendo la escala EuroQoL 5D (EQ-5D) en la fase basal, semanas 12 y 32, cuando se reportaba una toxicidad grado 3 ó 4, al presentar una recaída o progresión o al retirarse del estudio. Temsirolimus 25 mg está asociado con un aumento estadísticamente significativo en tiempo de supervivencia ajustada por calidad (Q-TwiST) calculado en 1.3 meses (7.0 vs. 5.7 meses, 23%) comparado con IFN-?.

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, en pacientes ambulatorios para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de tres niveles de dosis de temsirolimus administrado a pacientes con cáncer de células renales avanzado tratados previamente. El punto final primario de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO). También se evaluaron la tasa de beneficio clínico, SLP y SG. SLP se definió como el tiempo desde la primera dosis de temsirolimus hasta la progresión de la enfermedad o muerte. Ciento once pacientes (111) fueron asignados en forma aleatoria en una relación 1:1:1 para recibir temsirolimus 25, 75 o 250 mg por vía intravenosa a la semana. En el brazo de la dosis de 25 mg, todos los pacientes tenían enfermedad metastásica; 4 (11%) no habían recibido quimioterapia o inmunoterapia; 17 (47%) habían recibido un tratamiento: y 15 (42%) habían recibido 2 o más tratamientos para cáncer de células renales. Veintisiete (27.75%) habían sido sometidos a nefrectomía. Veinticuatro (24.67%) tenían una puntuación = 1 en el estado de desempeño (ED) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG), y 12 (33%) una puntuación ECOG = 0.

Para pacientes tratados con temsirolimus intravenoso 25 mg a la semana, la mediana de supervivencia global (SG) fue 13.8 meses (IC de 95% 9.0, 18.7 meses); la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue 6.3 meses (IC de 95%: 3.6, 7.8 meses); la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue 5.6% (IC de 95%: 0.7, 18.7%), y la tasa de beneficio clínico fue 52.8% (IC de 95%: 35.5, 69.6%).

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración de una sola dosis intravenosa de temsirolimus 25 mg en pacientes con cáncer, la Cmáx., media en sangre total fue 585 ng/ml (coeficiente de variación CV=14%), y la media del ABC en sangre fue 1627 ng·h/ml (CV=26%). Para los pacientes recibiendo 175 mg semanales durante tres semanas seguido por 75 mg semanalmente, la Cmáx., estimada en la sangre total al final de la infusión fue de 2457 ng/ml durante la semana uno, y 2574 ng/ml durante la semana tres.

Distribución: Temsirolimus presenta una reducción poliexponencial en concentraciones en sangre total y distribución, y es atribuible a la unión preferencial a FKBP-12 en células sanguíneas. La media (desviación estándar, DE) de la constante de disociación (Kd) de la unión fue 5.1 (3.0) ng/ml, denotando la concentración en la cual 50% de los sitios de unión en células sanguíneas estaba ocupada. La distribución de temsirolimus es dependiente de la dosis con una media (percentiles 10o., 90o.) de unión máxima específica en células sanguíneas de 1.4 mg (0.47 a 2-5 mg). Después de una sola dosis intravenosa de 25 mg, el volumen medio de distribución en estado estable en sangre total de pacientes con cáncer fue 172 lt.

Metabolismo: Sirolimus, un metabolito igualmente potente de temsirolimus se observó como el principal metabolito en humanos después del tratamiento intravenoso. Durante los estudios del metabolismo de temsirolimus in vitro, se observaron sirolimus, seco-temsirolimus y seco-sirolimus; otras vías metabólicas fueron hidroxilación, reducción y desmetilación. Después de una sola dosis intravenosa de 25 mg en pacientes con cáncer, el ABC de sirolimus fue 2.7 veces la del ABC de temsirolimus, debido principalmente a la media vida más prolongada de sirolimus.

Eliminación: Después de la administración de una dosis única de temsirolimus 25 mg por vía intravenosa en pacientes con cáncer, la depuración sistémica media de sangre total de temsirolimus (VC) fue 16.2 (22%) lt./hora. La vida media promedio de temsirolimus y la de sirolimus fueron 17.3 horas y 54.6 horas, respectivamente. Después de la administración de temsirolimus radiomarcado [14C], la excreción fue principalmente en heces (78%), siendo la eliminación renal del fármaco y metabolitos 4.6% de la dosis administrada.

Farmacocinética en poblaciones:

Edad avanzada: En análisis de datos farmacocinéticos de la población, la edad no tuvo un efecto significativo en la disposición de temsirolimus o el metabolito sirolimus.

Niños: No hay datos clínicos para pacientes pediátricos.

Sexo: En análisis de datos farmacocinéticos de la población, el sexo no tuvo un efecto significativo en la disposición de temsirolimus o el metabolito sirolimus.

Peso corporal: En un análisis de datos en la población basados en farmacocinética, el cambio en concentración mínima del metabolito mayor del temsirolimus, sirolimus, para pacientes con un peso corporal incrementado (para pesos corporales entre 38.6 y 158.9 kg) fue limitado a dos veces el rango (de 8.28 a 16.7 ng/ml) en sangre total

Pacientes con insuficiencia renal:La eliminación de temsirolimus a través de riñones es baja. Ya que las diferencias en la depuración de creatinina no afectan la disposición de temsirolimus, no es necesario cambiar el esquema de tratamiento intravenoso de temsirolimus para pacientes con insuficiencia renal (ver Dosis y vía de administracion).

Insuficiencia hepática o pacientes con deterioro hepático:Temsirolimus se elimina predominantemente por el hígado. El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes con deterioro hepático. No se recomienda el uso de temsirolimus en pacientes con deterioro hepático severo. Actualmente no hay datos disponibles con respecto a la influencia de la disfunción hepática y/o metástasis hepáticas en la disposición de temsirolimus.

Efectos de los alimentos:No se examinó el efecto de los alimentos en la exposición después de una dosis intravenosa de temsirolimus.Temsirolimus intravenoso está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a temsirolimus o a cualquier componente de esta formulación.

Contraindicaciones:

Temsirolimus intravenoso está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a temsirolimus o a cualquier componente de esta formulación.

Precauciones generales:

Uso concomitante de inhibidores de enzima convertidora-angiotensina (ECA):Se han observado reacciones angioneuríticas tipo-edema (incluyendo reacciones retardadas dos meses después de la iniciación de la terapia) en algunos pacientes que recibieron concomitantemente temsirolimus e inhibidores ECA.

Personas de edad:Basados en los resultados de un estudio fase tres para cáncer de células renales, en los pacientes de edad hay mayor posibilidad de que experimenten ciertas reacciones adversas, incluyendo edema, diarrea, y neumonía. Basados en los resultados de un estudio fase tres para el linfoma de las células del manto, los pacientes de edad podrían tener más posibilidades de experimentar ciertas reacciones adversas, incluyendo ansiedad, depresión, disnea, leucopenia, mialgia, pérdida de la sensación del gusto, e infección del tracto respiratorio superior.

Cataratas:Se han observado cataratas en algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e interferon ?.

Agentes inductores del metabolismo de CYP3A:Agentes como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan son inductores potentes de CYP3A4/5 y pueden disminuir las exposiciones compuestas de las partes activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por consiguiente, para los pacientes con cáncer de células renales, se debe evitar el tratamiento concomitante con agentes que tienen un potencial de inducción de CYPA4/5. En caso de no poder administrar un tratamiento alternativo, se debe considerar una dosis intravenosa de hasta 50 mg (ver Interacciones medicamentosas).

Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3A:Agentes como los inhibidores de proteasa, antimicóticos, antibióticos macrólidos, nefazodona e inhibidores selectivos de serotonina, son inhibidores potentes de CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de las partes activas, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por consiguiente, se debe evitar el tratamiento concomitante con agentes que tengan un potencial de inhibición de CYP3A4. Deberá administrarse con precaución el tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 en pacientes recibiendo 25 mg y deberá evitarse en pacientes recibiendo temsirolimus a dosis mayores de 25 mg.

Se deben considerar tratamientos alternativos con agentes que no tengan potencial de inhibición de CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas).

Vacunaciones:El uso de vacunas vivas se debe evitar durante el tratamiento con temsirolimus. Algunos ejemplos de vacunas vivas son: sarampión, parotiditis, rubéola, oral de polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y tifoidea TY21a.

Embarazo:No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con temsirolimus. En estudios de toxicidad animal con ratas y conejas, hubo una mayor mortalidad embrio/fetal y menor crecimiento fetal (ver Precauciones y relacion con efectos de cacinogénesis, mutagenesis, teratogenesis y sobre la fertilidad).

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante (y hasta 3 meses después) el tratamiento.

Temsirolimus intravenoso se debe usar durante el embarazo cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el embrión/feto.

Si una paciente se embaraza durante el tratamiento con temsirolimus, ella y su médico tratante deben hablar detalladamente sobre el diagnóstico, opciones alternativas y los riesgos potenciales de temsirolimus para el feto en desarrollo.

Asimismo, los varones deben ser asesorados antes de comenzar el tratamiento con temsirolimus y es necesario que entiendan el posible peligro de recibir un fármaco cuyos efectos en el feto o espermatozoides se desconocen. Los hombres con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante todo el tratamiento y se les recomienda continuarlo durante 12 semanas después de la última dosis de temsirolimus.

Uso pediátrico:Hay pocos datos sobre el uso de temsirolimus en pacientes pediátricos. No se han establecido la seguridad y eficacia de temsirolimus en estos pacientes.

Uso geriátrico:No se observaron diferencias globales específicas entre los pacientes menores y mayores de 65 años.

La supervivencia global en un subgrupo de pacientes de 65 años de edad o mayores (n=64) tratados con temsirolimus en el estudio uno fue más corta que la observada en pacientes menores de 65 años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La relevancia clínica en este análisis de subgrupo es poco evidente.

No se recomienda un ajuste específico de la dosis para pacientes de edad avanzada.

Advertencias especiales:

Reacciones de hipersensibilidad/infusión: Se han asociado a la administración con temsirolimus las reacciones de hipersensibilidad/infusión (incluyendo algunas que amenazan la vida y son reacciones raras y mortales) incluyendo pero no limitándose a rubefacción, dolor en el pecho, disnea, hipotensión, apnea, pérdida de la conciencia, hipersensibilidad y anafilaxis. Estas reacciones pueden ocurrir muy tempranamente en la primera infusión, pero pueden también ocurrir con las infusiones subsecuentes. Los pacientes deberán monitorearse tempranamente durante la infusión y deberá estar disponible un cuidado de soporte adecuado. La infusión de temsirolimus deberá interrumpirse en todos los pacientes con reacciones a la infusión severas y se deberá administrar la terapia médica adecuada. Deberá realizarse una evaluación del riesgo beneficio antes de continuar con la terapia con temsirolimus en pacientes con reacciones severas o que amenazan la vida.

Sirolimus es el principal metabolito de temsirolimus; por consiguiente, temsirolimus se debe administrar con precaución en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus.

Ya que se recomienda administrar un antihistamínico H1 a los pacientes antes de iniciar la infusión intravenosa de temsirolimus, temsirolimus se debe usar con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a los antihistamínicos o que no puedan tomarlos por otras razones médicas.

Si un paciente desarrolla una reacción de hipersensibilidad durante la infusión de temsirolimus a pesar del premedicamento, la infusión se debe suspender y se debe observar al paciente por lo menos de 30 a 60 minutos (dependiendo de la severidad de la reacción). A criterio del médico, el tratamiento puede reanudarse con la administración de un antagonista del receptor H1 (como difenhidramina), si no se administró previamente, y/o un antagonista del receptor H2 (como famotidina 20 mg por vía intravenosa o ranitidina 50 mg por vía intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de temsirolimus. La infusión se puede reanudar a una velocidad más baja (hasta por 60 minutos).

Hiperglucemia/intolerancia a la glucosa: El uso del concentrado de temsirolimus para inyección en pacientes con carcinoma de células renales se asoció con aumentos en la glucosa sérica. En el estudio 1, un estudio clínico fase tres para cáncer de células renales 26% de los pacientes reportaron hiperglucemia como evento adverso. Esto puede hacer necesario un aumento de la dosis de insulina, o iniciar el tratamiento con insulina y/o un agente hipoglucemiante oral. Se debe recomendar a los pacientes que reporten si tienen sed excesiva o cualquier aumento en el volumen o frecuencia de las micciones.

Infecciones: Los pacientes pueden estar inmunosuprimidos y se deben observar atentamente con respecto a la aparición de infecciones, incluyendo las infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial: Ha habido casos de neumonitis intersticial no específica, incluyendo reportes de casos fatales poco frecuentes en pacientes tratados con dosis intravenosas semanales de temsirolimus. En algunos pacientes asintomáticos se detectó neumonitis por tomografía computarizada o tele de tórax. Otros presentaron síntomas como disnea, tos y fiebre. En algunos pacientes fue necesario suspender la dosis de temsirolimus o el tratamiento con corticosteroides y/o antibióticos, mientras que otros continuaron el tratamiento sin intervenciones adicionales.

Se debe dar seguimiento a los pacientes para observar si tienen síntomas clínicos respiratorios.

Hiperlipemia: El uso de de temsirolimus en se asoció con aumentos en los niveles séricos de triglicéridos y colesterol. En el estudio uno la hiperlipemia se reportó como evento adverso en 27% de los pacientes. En el estudio dos, se reportó la hiperlipemia como un evento adversos en 9.3% de los pacientes Esto puede requerir iniciación, o incremento en la dosis de los agentes para bajar-lípidos. Se deben hacer pruebas de niveles séricos de colesterol y triglicéridos antes y durante el tratamiento con concentrado de temsirolimus para inyección.

Perforación intestinal: Han ocurrido casos de perforación intestinal (incluyendo muertes) en pacientes que recibieron temsirolimus (ver Reacciones adversas).

Sangrado intracerebral: Los pacientes con tumores del sistema nervioso central (tumores primarios de SNC o metástasis) y/o recibiendo terapia anticoagulante podrían estar en un riesgo incrementado de desarrollar sangrado intracerebral (incluyendo consecuencias fatales) mientras reciben la terapia con temsirolimus

Insuficiencia renal:Se ha observado insuficiencia renal (incluyendo consecuencias fatales) en pacientes recibiendo temsirolimus para el cáncer avanzado de células renales y/o con una insuficiencia renal preexistente (ver Reacciones secundarias y adversas).

Uso concomitante de temsirolimus con sunitinib:La combinación de temsirolimus y sunitinib resultó en una toxicidad dosis-limitante. Se observaron toxicidades dosis-limitante (grado ¾ rash eritematoso maculopapular, gota/celulitis que requirieron hospitalización) en dos de tres pacientes tratados en el primer cohorte de un estudio fase I a dosis de temsirolimus de 15 mg intravenoso por semana y sunitinib 25 mg orales por día (día 1 a 28 seguidos por un descanso de 2 semanas).

Trombocitopenia y neutropenia:En el estudio dos se observó trombocitopenia grado 3 y 4 y/o neutropenia(estudio en linfoma de las células del manto)(ver Reacciones adversas)

Complicaciones en la cicatrización de heridas:El uso de temsirolimus se ha asociado con cicatrización anormal de heridas. Por consiguiente, se debe tener precaución con el uso de temsirolimus en el periodo periquirúrgico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:No hay datos disponibles sobre el uso de temsirolimus en mujeres embarazadas. No hay información acerca del trabajo de parto y el parto.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos.

Temsirolimus se debe usar durante el embarazo sólo cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el embrión/feto.

Lactancia: No se han realizado estudios de temsirolimus intravenoso en la lactancia.

Se desconoce si temsirolimus se excreta en leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y a que no se han estudiado los efectos de la excreción de temsirolimus en leche humana, se debe advertir a las mujeres que no den leche materna mientras estén recibiendo temsirolimus.

Reacciones secundarias y adversas:

Las reacciones adversas previstas se presentan en las categorías de frecuencia del CIOMS:

  • Muy comunes: ? 10%.
  • Comunes: ? 1% y < 10%.
  • Poco comunes: ? 0.1% y < 1%.
  • Raras: ? 0.01% y < 0.1%.
  • Muy raras: < 0.01%.

Clase de sistemas
y órganos

Reacción adversa

Trastornos generales y padecimientos en el sitio de administración

Muy comunes

Astenia, enema (incluyendo enema facial y enema periférico, dolor, pirexia, dolor precordial, inflamación de las mucosas

Comunes

Alteración de la cicatrización de heridas, escalosfríos

Trastornos de la sangre y sistema linfático

Muy comunes

Anemia, trombocitopenia

Comunes

Neutropenia, leucopenia, linfopenia

Trastornos vasculares

Comunes

Hipertensión, tromboembolia venosa (incluida trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)*, tromboflebitis

Trastornos oculares

Comunes

Conjuntivitis (incluidos conjuntivitis, trastornos de lagrimeo)*

Trastornos cardiacos

Poco comunes

Efusión pericárdica (incluyendo efusiones pericárdicas hemodinámicamente significativas requiriendo intervención

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes

Náusea, diarrea, dolor abdominal, vómito, estomatitis (incluyendo estomatitis aftosa, ulceración bucal, estomatitis, glositis, dolor oral)*

Comunes

Distensión abdominal, gingivitis

Poco común

Perforación intestinal

Trastornos del sistema inmunológico

Comunes

Reacciones alérgicas/hipersensibilidad

Infecciones e infestaciones

Muy comunes

Infecciones bacterianas y virales (incluidas celulitis, herpes zoster, herpes simple, bronquitis, abceso, infección, faringitis, infección de vías urinarias (incluida disuria, hematuria, cistitis, frecuencia urinaria), rinitis

Comunes

Foliculitis, neumonía, infección en vías respiratorias superiores

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy comunes

Hipopotasemia, hipercolesteremia, hiperglicemia, hiperlipemia, anorexia

Comunes

Hipofosfatemia

Investigaciones

Muy comunes

Incremento en creatinina sérica

Comunes

Aumento en los niveles de aspartato aminotrasferasa y alanina aminotrasferasa

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Muy comunes

Lumbalgia, artralgia

Comunes

Mialgia (incluyendo mialgia, calambres en las piernas)*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy comunes

Disnea, tos, epistaxis

Comunes

Neumonitis (incluida neumonitis fatal) (ver Advertencias especiales). Efusión pleural.

Trastornos de piel y tejidos blandos

Muy comunes

Erupción cutánea, (incluyendo rash, rash prurítico, rash maculopapular, rash pustular, eccema)* prurito trastorno en las uñas, piel seca, acné

Comunes

Dermatitis exfoliativa

Trastornos del sistema nervioso

Muy comunes

Disgeusia

Comunes

Ageusia

Poco comunes

Convulsión

Trastornos renales y urinarios

Comunes

Insuficiencia renal (incluyendo consecuencias fatales)

Trastornos psiquiátricos

Muy comunes

Insomnio

Comunes

Depresión, ansiedad

* Los totales de los sistemas corporales no son necesariamente la suma de los eventos adversos individuales ya que un individuo puede reportar dos o más eventos adversos diferentes en el mismo sistema corporal.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Agentes inductores del metabolismo de CYP3A:La administración concomitante de concentrado de temsirolimus para inyección con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4/5, no tuvo un efecto significativo en la Cmáx., (concentración máxima) y ABC de temsirolimus, después de la administración intravenosa, pero disminuyó la Cmáx., en 65% y el ABC en 56%, y el ABCsuma (compuesto del ABC de temsirolimus más ABC de sirolimus) en 41% comparado con temsirolimus sólo. Por consiguiente, se debe evitar el tratamiento concomitante con agentes que tienen un potencial de inducción de CYP3A4/5. En caso de no poder administrar un tratamiento alternativo, se debe considerar una dosis semanal intravenosa de temsirolimus de hasta 50 mg para pacientes con cáncer de células renales (ver Advertencias especiales).

Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3A:La administración concomitante de temsirolimus con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 no tuvo un efecto significativo en la Cmáx., o ABC de temsirolimus; sin embargo, el ABC de sirolimus aumentó 3.1 veces y el ABCsuma aumentó 2.3 veces en comparación con temsirolimus solo. Las sustancias que son inhibidores potentes de la actividad de CYP3A4 aumentan las concentraciones sanguíneas de sirolimus.

Se debe evitar el tratamiento concomitante del concentrado de temsirolimus para inyección con agentes que tienen un fuerte potencial de inhibición de CYP3A4 (ver Advertencias especiales). El tratamiento concomitante con inhibidores moderados CYP3A4 deberá administrarse solamente con precaución en pacientes que reciben 25 mg y deberá evitarse en pacientes que reciben temsirolimus a dosis mayores de 25 mg.

Interacciones con fármacos metabolizados por CYP2D6:En 23 personas sanas, la concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no fue afectada cuando se coadministró temsirolimus 25 mg. No se espera un efecto clínicamente significativo cuando se administra temsirolimus en forma concomitante con agentes que son metabolizados por CYP2D6.

Interacciones con fármacos que son sustratos P-glicoproteína:En un estudio in Vitro, el temsirolimus inhibió el trasporte de la digoxina, un sustrato P-gp, con una CI50 de 2 µM. Las implicaciones clínicas relacionadas a la administración concomitante de sustratos P-gp no se conoce.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No hay estudios sobre interacciones de temsirolimus con pruebas de laboratorio clínico comúnmente empleadas.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Embarazo:En estudios de desarrollo de toxicidad oral en ratas, hubo un aumento en la mortalidad del embrión/feto y una disminución del crecimiento fetal en dosis > 0.45 mg/kg/día (1.1 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 0.18 veces la dosis recomendada en mg/m2).

En estudios de desarrollo de toxicidad oral en conejas, hubo un aumento en la mortalidad del embrión/feto y una disminución del crecimiento fetal en dosis ? 0.6 mg/kg/día (1.4 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 0.47 veces la dosis recomendada en mg/m2). En conejas, hubo una mayor incidencia de protrusión intestinal a través del abdomen a 0.9 mg/kg/día (2.1 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 0.7 veces la dosis recomendada en mg/m2).

Carcinogenicidad:No se han realizado estudios de carcinogenicidad con temsirolimus.

Mutagenicidad:Temsirolimus no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro (mutación bacteriana reversa en Salmonella typhimurium e Escherichia coli, y mutación en linfoma de células de ratón, y aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino) y ensayos in vivo (micronúcleos de ratón).

Alteraciones de la fertilidad:En ratas macho, la fertilidad disminuyó a ? 0.5 mg/kg/día (1.2 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 0.19 veces la dosis recomendada en mg/m2). No hubo fertilidad a 5 mg/kg/día (11.9 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 1.9 veces la dosis recomendada en mg/m2).

Estos efectos en la fertilidad de machos se acompañaron de degeneración tubular testicular, reducción de la concentración y motilidad de espermatozoides y reducción del peso de órganos reproductores a dosis > 0.5 mg/kg/día.

En ratas hembra, aumentaron las incidencias de pérdidas pre y posimplante a dosis ? 0.7 mg/kg/día, produciendo una reducción en el número de fetos vivos (1.7 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 0.27 veces la dosis recomendada en mg/m2). Los pesos fetales disminuyeron a dosis ? 1 mg/kg/día (2.4 veces la dosis recomendada para humanos en mg/kg/día y 0.39 veces la dosis recomendada en mg/m2).

Dosis y via de administracion:

Preparación y precauciones de administración:El tratamiento debe continuar hasta que el paciente no se beneficie clínicamente de la terapia o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable. No se requiere de una dosificación especial para cualquiera de las poblaciones que han sido estudiadas (por ejemplo, género, geriátricos).

Instrucciones para administración intravenosa:

  • El concentrado de temsirolimus para inyección se debe almacenar en refrigeración a una temperatura entre 2 a 8°C y protegido de la luz (ver Recomendaciones para el almacenamiento). Durante el manejo y preparación de mezclas, el concentrado de temsirolimus para inyección debe estar protegido de exceso de luz y luz solar.
  • Siempre que la solución y el envase lo permitan, el concentrado de temsirolimus para inyección se debe inspeccionar visualmente para verificar que no haya partículas y decoloración antes de la administración. Las bolsas/envases que hacen contacto con el concentrado de temsirolimus para inyección deben ser de vidiro, polioelefina o polietileno

Premedicación:Los pacientes deben recibir medicamento profiláctico de difenhidramina 25 a 50 mg (o equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de iniciar cada dosis de infusión de temsirolimus. En caso de que se desarrolle una reacción de hipersensibilidad/infusión durante la infusión de temsirolimus, la infusión se debe detener. Después de dar una solución adecuada y a criterio del médico, el tratamiento puede reanudarse con la administración de un antagonista del receptor H1 (o equivalente), si no se administró previamente, y/o un antagonista del receptor H2 (como famotidina 20 mg por vía intravenosa o ranitidina 50 mg por vía intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de temsirolimus. La infusión puede entonces reanudarse a una velocidad más baja (hasta 60 minutos) (ver Advertencias especiales).

Dilución:Al preparar la solución de administración de temsirolimus, se deberá seguir el proceso de dilución de dos pasos en forma aséptica:

  • Paso 1: Inyectar 1.8 ml del diluyente para concentrado de temsirolimus para inyección al frasco ámpula de dicho concentrado. Mezclar bien invirtiendo el frasco ámpula. La concentración del fármaco será 10 mg/ml. Dejar que pase suficiente tiempo para que las burbujas de aire desaparezcan. La solución es de transparente a ligeramente turbia, de incolora a amarilla claro a amarilla, básicamente libre de partículas visibles. Un volumen de 1.2 ml de concentrado contiene un total de 30 mg de producto farmacológico. Al combinar 1.2 ml de concentrado de fármaco con 1.8 ml de diluyente, se obtiene un volumen total de 3.0 ml. Treinta miligramos (30 mg) de producto farmacológico por 3.0 ml = 10 mg/ml de producto farmacológico. La mezcla de concentrado del fármaco y diluyente es estable hasta por 24 horas a temperatura ambiente controlada de 20 a 25°C.
  • Paso 2: Retirar la cantidad necesaria de mezcla de concentrado de temsirolimus para inyección/diluyente del paso 1 (10 mg/ml) e inyectar rápidamente en 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para asegurar una mezcla adecuada. Mezclar los ingredientes invirtiendo la bolsa o frasco. Evitar agitar demasiado ya que esto puede formar espuma.

Administración:

  • La administración de la solución final diluida para infusión se debe completar en seis horas a partir del momento en que la mezcla de concentrado y diluyente se agrega a la solución de cloruro de sodio.
  • Temsirolimus para inyección infundido durante un periodo de 30 a 60 minutos una vez por semana. El uso de una bomba de infusión es el método de administración de preferencia para asegurar la administración adecuada del fármaco.
  • Los materiales para una apropiada administración deben estar hechos de vidrio, poliolefina o polietileno para evitar la pérdida excesiva del fármaco y disminuir la tasa de extracción de di(2-etilexi)ftalato (DEHP). Los materiales de administración deben consistir en tubos que no estén hechos de DEHP o policloruro de vinilo (PVC) con el filtro adecuado. Es importante seguir con atención las recomendaciones en Dosis y vía de administración.

Para la administración se recomienda un filtro en línea con un tamaño de poro no mayor a 5 micrones.

Cuando se reconstituye, el concentrado de temsirolimus para inyección contiene polisorbato80 que aumenta la tasa de extracción de di(2-etilexi)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe considerar durante la preparación y administración del concentrado de temsirolimus para inyección, así como el tiempo de almacenamiento transcurrido en un recipiente de PVC después de la constitución. Es importante seguir con atención las recomendaciones en Dosis y vía de administración.

Carcinoma de células renales:La dosis recomendada para el TORISELL* para el cáncer avanzado de células renales es de 25 mg, infundidos durante un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana.

El manejo de reacciones como sospechosas al medicamento podría requerir de una interrupción temporal y/o reducción de dosis de la terapia de temsirolimus. Si la reacción sospechosa no es manejable con el retraso de las dosis, entonces el TORISELL* deberá ser reducido por decrementos de 5 m/semana.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:Después de una dosis intravenosa de temsirolimus radiomarcado [14C] en personas sanas, la eliminación renal de la radioactividad total fue 4.6% de la dosis administrada. La eliminación renal es una vía menor; por consiguiente, no se espera que la insuficiencia renal influya notoriamente la exposición al fármaco, y no es necesario ajustar la dosis de concentrado de temsirolimus para inyección en pacientes con insuficiencia renal. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro variable de la función renal.

El concentrado de temsirolimus para inyección no se ha estudiado en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver Farmacocinética).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:Temsirolimus se elimina predominantemente por el hígado. Actualmente no hay datos disponibles con respecto a la influencia o disfunción hepática y/o metástasis hepáticas en la disposición de temsirolimus. El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de temsirolimus en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Uso en niños:Hay pocos datos sobre el uso de temsirolimus en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de temsirolimus en pacientes pediátricos.

Uso en pacientes de edad avanzada: No se recomienda ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada (ver Uso geriátrico).

Vía de administración:Intravenosa.

Compatibilidades, incompatibilidades:El concentrado de temsirolimus para inyección no se debe agregar directamente a las soluciones acuosas para infusión. La adición directa de concentrado de temsirolimus para inyección a soluciones acuosas dará como resultado la precipitación del fármaco. Siempre combine el concentrado de temsirolimus para inyección con diluyente para concentrado de temsirolimus para inyección antes de agregar a soluciones para infusión. Se recomienda administrar temsirolimus en solución de cloruro de sodio 0.9% después de combinarlo con diluyente. No se ha evaluado la estabilidad de temsirolimus en otras soluciones para infusión. La adición de otros fármacos o agentes nutritivos a mezclas de temsirolimus en inyección de cloruro de sodio no se ha evaluado y se debe evitar. Temsirolimus se degrada mediante ácidos y bases, y por consiguiente se deben evitar las combinaciones de temsirolimus con agentes capaces de modificar el pH de la solución.

Manipulación:Durante el manejo y preparación de mezclas, el concentrado de temsirolimus para inyección debe estar protegido de exceso de luz y luz solar. Después de la reconstitución y antes de la administración, el concentrado de temsirolimus para inyección se debe inspeccionar visualmente para revisar si hay partículas y decoloración. Las bolsas/envases que hacen contacto con el concentrado de temsirolimus para inyección deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno.

Una vez que el concentrado está combinado con el diluyente, inyecte la mezcla rápidamente en una solución de cloruro de sodio al 0.9%. La administración de la solución final diluida para infusión se debe completar en seis horas a partir del momento en que el concentrado se diluye por primera vez con el diluyente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay tratamiento específico para sobredosis intravenosa de temsirolimus; sin embargo, se ha administrado en forma segura a pacientes con cáncer con dosis intravenosas repetidas de hasta 220 mg/m2.

Presentaciones:

Caja con frasco ámpula con 25 mg y frasco con diluyente.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

El concentrado de temsirolimus para inyección se debe almacenar refrigerado (2 a 8°C) y protegido de la luz. El concentrado de temsirolimus para inyección es estable por lo menos 24 meses en estas condiciones de almacenamiento.

El diluyente para concentrado de temsirolimus para inyección se puede almacenar a una temperatura ambiente controlada hasta que se empaca con el producto, momento en el que se almacena refrigerado y protegido de la luz. Por si mismo, el diluyente es química y físicamente estable por lo menos durante 12 meses cuando se almacena a temperatura ambiente y 24 meses a una temperatura de 2 a 8°C.

La mezcla de concentrado del fármaco y diluyente es estable hasta durante 24 horas a temperatura ambiente controlada de 20 a 25°C.

Las mezclas que contienen temsirolimus con solución de cloruro de sodio al 0.9% se deben usar en las primeras 6 horas después de la preparación y se deben almacenar a temperatura ambiente y protegidas de luz excesiva y luz solar.

Leyendas de proteccion:

Dosis: la que el médico señale.

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Ese medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Vía de administración: intravenosa.

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Utilícese exclusivamente materiales de vidrio, poliolefina o polietileno para la administración. No se debe agregar directamente a soluciones acuosas para infusión. Antes de administrarse dilúyase en el diluyente y posteriormente en solución de cloruro de sodio al 0.9%, no agite la solución reconstituida; hecha la mezcla el producto se conserva durante seis horas. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o si el cierre ha sido violado.

Laboratorio y direccion:

WYETH, S.A. de C.V.
Poniente 134 Núm. 740
Colonia Industrial Vallejo
02300 México, D.F.
* Marca registrada

:

Reg. Núm. 107M2010, SSA IV
103300CT50077/IPPA
Definiciones médicas / Glosario
  1. ABDOMEN, Es la cavidad delimitada, por arriba, por el diafragma por abajo, por los huesos y músculos de la pelvis: por detrás, por la columna vertebral y sus músculos y por los lados y por delante, por los músculos que se tienden entre las costillas, la pelvis y la columna vertebral.
  2. ENEMA, Consiste en la introducción de líquido en el recto y parte inferior del colon.
  3. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  4. HERPES, Es el nombre de una familia de virus que producen las llagas o fuegos del área de la boca (culebrillas) (Herpes Simplex y Herpes zoster,respectivamente).
  5. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  6. VARICELA, Es una enfermedad infecciosa frecuente, sobre todo durante la infancia. Por lo general posee un carácter leve, y el niño es más contagioso justo antes de que aparezcan las características manchas, momento en que el paciente se encuentra ligeramente mal pero no lo suficiente como para permanecer en cama.
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