Synarel Solucion

Para qué sirve Synarel Solucion , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

SYNAREL

SOLUCION
Tratamiento de endometriosis

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Nafarelina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada ml de solución contiene:

Acetato de nafarelina
equivalente a …… 2 mg
de nafarelina

Vehículo, cbp ……… 1 ml

Indicaciones terapeuticas:

Endometriosis, miomatosis y leiomiomatosis, pubertad precoz central y estimulación ovárica para fertilización in vitro.

SYNAREL* (acetato de nafarelina), al ser un análogo de la HLGn está indicado en:

  • El manejo hormonal de la endometriosis, incluyendo la analgesia y reducción de las lesiones endometriósicas. La experiencia con nafarelina en el tratamiento de la endometriosis, se ha limitado a mujeres de 18 años de edad o más.
  • El manejo hormonal de miomas uterinos sintomáticos antes de una miomectomía o histerectomía programadas, incluyendo el alivio de síntomas clínicos, la reducción del volumen uterino y del mioma.
  • El tratamiento de la pubertad precoz central (pubertad precoz dependiente de gonadotropinas) en niños de ambos sexos.
  • La estimulación controlada de la ovulación utilizada en la fertilización in vitro.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

La nafarelina se absorbe rápidamente en la circulación sistémica después de la administración intranasal; la concentración máxima en plasma se alcanza 20 minutos después de su administración y la vida media plasmática es de cuatro horas en adultos y de 2.6 horas en niños; el promedio de la biodisponibilidad de la dosis intranasal es de 2.8% (fluctuando entre 1.2 y 5.6%).

La administración durante 22 días de 200 ó 400 mg de nafarelina, dos veces al día en 18 mujeres sanas, no produjo acumulación significativa alguna del fármaco. La presencia de rinitis no impide la absorción nasal de la nafarelina, pero cuando se usan descongestionantes nasales, debe esperarse al menos 30 minutos después de la administración de SYNAREL* para utilizarlos.

Los estudios in vitro con plasma humano, demostraron que la unión de la nafarelina a proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, es de 78 a 84%, a diferencia de la hormona liberadora de gonadotropina natural (HLGn) que es de 22 a 25%.

Después de la administración de C-nafarelina en ratas, las mayores concentraciones de radiactividad se observaron en riñones, hígado e intestinos, mientras que las concentraciones menores se observaron en cerebro; en conejas preñadas a las que se administró H-nafarelina, se encontró menos de 1% de la radiactividad en útero, placenta, fetos y líquido amniótico.

En 3 individuos a los que se administró C-nafarelina por vía subcutánea, de 44 a 56% de la radiactividad se excretó en orina mientras que de 19 a 44% se excretó en heces. La excreción total de la dosis administrada fue de 83% en promedio, habiéndose identificado en la orina de los humanos metabolitos que si bien son importantes, se les considera como inactivos.

Alrededor de 3% de la dosis administrada por vía subcutánea en adultos, parece no haber sufrido cambios en la orina. La vida media sérica de los metabolitos marcados con carbono 14 es de 85.5 horas habiéndose identificado seis metabolitos de los cuales el más importante es el Tir’D(2)-Nal-Leu-Arg-Pro-Gli-NH(5-10), pero no se ha determinado aún la actividad de los metabolitos, el metabolismo de la nafarelina en la mucosa nasal, ni la farmacocinética del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

La nafarelina es un potente análogo agonista de la hormona liberadora de gonadotropina natural (HLGn) que administrado como dosis única, estimula la liberación de las gonadotropinas hipofisarias HL y HFE, aumentando en consecuencia, la esteroideogénesis ovárica y testicular. En dosis repetidas, esta respuesta a la estimulación se reduce gradualmente y al cabo de tres a cuatro semanas, la administración diaria conduce a menor secreción de las gonadotropinas hipofisarias y/o la secreción de gonadotropinas con menor actividad biológica, dando como resultado la supresión de la esteroideogénesis gonadal e inhibición de las funciones de los tejidos que dependen de los esteroides gonadales para su funcionamiento.

Los agonistas sintéticos de la HLGn se unen fuertemente a los receptores de la HLGn en la hipófisis y son metabolizados más lentamente que la HLG endógena, resultando en una prolongación en la duración de acción.

Los agonistas de la HLGn producen inicialmente una estimulación transitoria del eje pituitario-ovárico con una mayor liberación de gonadotropinas (HFE y HL), que comúnmente se denomina descarga hormonal.

Cuando aparece este efecto de descarga hormonal, durante la estimulación controlada de la ovulación para la fertilización in vitro, se adicionan gonadotropinas en forma concomitante durante 10 a 15 días hasta que los folículos estén lo suficientemente maduros. En ese momento se suspende la administración del agonista y de las gonadotropinas y se administra ganadotropina coriónica, para estimular la interrupción espontánea de hormona luteinizante y activar el proceso de ovulación.

Contraindicaciones:

SYNAREL* no debe administrarse en pacientes:

  • Hipersensibles a la HLGn, análogos de los agonistas de la HLGn o cualquiera de los excipientes de SYNAREL*.
  • Que sufran de sangrado vaginal anormal no diagnosticado.
  • Que estén embarazadas o puedan quedar embarazadas.
  • Que estén amamantando.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Cuando se usa regularmente a las dosis recomendadas, SYNAREL* inhibe la ovulación. Debe advertirse a las pacientes que utilicen métodos anticonceptivos no hormonales, pues en caso de omitir una dosis, puede producirse la ovulación dando lugar a la posibilidad de concepción. Si una paciente se embaraza durante el tratamiento, debe suspenderse la administración de SYNAREL* y advertirle a la paciente sobre el posible riesgo en el desarrollo fetal. Como en el caso de otros fármacos de esta clase, se ha informado de la aparición de quistes ováricos durante los dos primeros meses de tratamiento con SYNAREL*; muchos de estos sucesos, aunque no todos, se observan en pacientes con enfermedad ovárica poliquística. Es posible que estos grandes quistes se resuelvan espontáneamente, generalmente en el transcurso de 4 a 6 semanas de tratamiento, pero en algunos casos tal vez se requiera de la suspensión del fármaco y/o de alguna intervención quirúrgica.

Antes de iniciar el tratamiento en la población pediátrica, es necesario establecer el diagnóstico de pubertad precoz central. Se requiere de la vigilancia continua de pacientes con pubertad precoz central bajo tratamiento con SYNAREL* para valorar tanto su respuesta como su cumplimiento, lo cual es de especial importancia durante los 3 a 6 primeros meses de tratamiento, para garantizar que se suprima rápidamente la función hipofisaria gonadal.

Las pruebas pueden incluir la respuesta de la HL a estimulación de la HLGn, los niveles circulantes de esteroides sexuales gonadales y la evaluación de la velocidad de crecimiento de la edad ósea.

Es posible que algunos pacientes no muestren supresión del eje hipofisario-gonadal mediante parámetros clínicos y/o bioquímicos, lo cual tal vez se deba a la falta de cumplimiento en el régimen de tratamiento recomendado y puede rectificarse sugiriendo la vigilancia estrecha de quien administre el medicamento; si se excluyen los problemas de cumplimiento, cabe entonces la posibilidad de que se trate de precocidad sexual independiente de la gonadotro­pina, por lo que deberán efectuarse los estudios apropiados.

Madres en periodo de lactación: No se sabe si la nafarelina se excreta en la leche materna, ni sobre los posibles efectos en el niño amamantado, por lo que las madres en periodo de lactación no deben usar SYNAREL*.

Reacciones secundarias y adversas:

En aproximadamente 0.2% de las pacientes adultas y 2.6% de los pacientes pediátricos, se han observado síntomas que sugieren sensibilidad al fármaco, como disnea, dolor torácico, rash y prurito. Como es de esperarse con un fármaco que reduce las concentraciones séricas de estradiol, las reacciones adversas que se presentan con más frecuencia son las que se relacionan con el hipoestrogenismo. En estudios controlados utilizando la posología de 400 mg/día de nafarelina, las reacciones adversas reportadas fueron las siguientes en orden descendente de frecuencia:

  • Bochornos.
  • Cambios de la libido.
  • Resequedad vaginal.
  • Cefalea.
  • Labilidad emocional.
  • Acné.
  • Mialgia.
  • Reducción del tamaño de las mamas.
  • Irritación de la mucosa nasal.

En otros estudios clínicos y durante la vigilancia posterior a la comercialización, se ha informado de la aparición de depresión, parestesias, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar y alopecia.

La labilidad emocional y la depresión, son síntomas esperados con un fármaco que reduce el nivel sérico de estradiol a niveles posmenopáusicos. En estudios clínicos en 155 pacientes pediátricos tratados durante un promedio de 32 meses y hasta un máximo de 5 años, los efectos adversos observados con mayor frecuencia (> 3% de los pacientes) durante las primeras 6 semanas de tratamiento, como resultado de la acción estimulante temporal de la nafarelina en el eje hipofisario-gonadal fueron:

  • Acné (10%).
  • Agrandamiento mamario temporal (8%).
  • Labilidad emocional (6%).
  • Aumento temporal del vello púbico (5%).
  • Olor corporal (4%).
  • Seborrea (3%).

En 3% de los niños tratados se observaron bochornos como los que generalmente se manifiestan en mujeres adultas durante el tratamiento; otros eventos adversos que se piensa están relacionados con el fármaco y que se observaron en > 3% de los pacientes, fueron rinitis (5%) y escurrimiento vaginal de color blanquecino o pardo (3%).

Alrededor de 3% de los pacientes suspendió el tratamiento durante el estudio debido a la presencia de eventos adversos, y en la vigilancia posterior hubo informes sobre neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar en mujeres adultas con endometriosis, tratadas con nafarelina.

En un paciente varón con hiperplasia suprarrenal congénita concomitante, que había suspendido el tratamiento 8 meses antes de reanudar el proceso de la pubertad, se encontraron restos de tumores suprarrenales en el testículo izquierdo, pero no es probable que exista una relación con la administración de SYNAREL*.

La vigilancia continua mediante imágenes de resonancia magnética no ha revelado ningún cambio en la hipófisis durante el tratamiento; en una paciente se identificó un posible microadenoma hipofisario, un año después de concluir el tratamiento; sin embargo, no hubo signos, síntomas clínicos ni pruebas de laboratorio que confirmaran al microadenoma; es posible que el hallazgo se haya relacionado con hipotiroidismo primario producido por enfermedad de Hashimoto en esta paciente, pero se desconoce aún su relación con SYNAREL*.

Cambios en la densidad ósea: No hay datos sobre cambios en la densidad ósea en niños.

Después de seis meses de tratamiento con SYNAREL* hubo una reducción muy pequeña, si acaso, del contenido del radio distal y segundo metacarpiano; se observó una reducción en la densidad ósea trabecular vertebral y la masa vertebral total, con un promedio de 8.7 y 4.3%, respectivamente. Durante el periodo de postratamiento, se logró una recuperación sustancial de hueso. La masa ósea vertebral total, medida por doble absorciometría de fotones, se redujo en un promedio de 5.9% al concluir el tratamiento. La masa vertebral total media, examinada por la doble absorciometría de fotones, seis meses después de concluido el tratamiento, fue de 1.4% menos que los niveles previos al tratamiento.

Como ya se mencionó antes, el olvido en la administración de una dosis puede traer como consecuencia la presencia de ovulación y un potencial riesgo de embarazo, por lo que se recomienda el uso de métodos anticonceptivos no hormonales durante el tratamiento con SYNAREL* en mujeres con riesgo de embarazarse. En caso de embarazo se deberá suspender la administración del medicamento, informando a la paciente de los posibles riesgos sobre el desarrollo fetal.

El restablecimiento de la función normal del sistema hipofisario-gonadal se aprecia entre 4 y 8 semanas después de suspender el tratamiento.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Basados en la farmacocinética de SYNAREL*, no se espera que la nafarelina presente interacciones con otros fármacos, ya que la degradación del compuesto se realiza principalmente por acción de peptidasas y no por las enzimas del citocromo P450; además, debido a que la nafarelina se une en 80% a las proteínas plasmáticas (albúmina), no debe esperarse competencia entre fármacos y el nivel de unión proteica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

La administración de nafarelina a dosis terapéuticas suprime el sistema hipofisario-gonadal pudiendo restaurarse la función normal en el transcurso de 4 a 8 semanas, después de suspender el tratamiento por lo que las pruebas diagnósticas de la función hipofisaria-gonadal llevadas a cabo durante el tratamiento y 4 a 8 semanas después de suspender el tratamiento con nafarelina pueden ser engañosas.

Durante los estudios clínicos con SYNAREL*, el monitoreo continuo en el laboratorio reveló niveles de TGO y TGP de más del doble del límite normal superior en dos pacientes, respectivamente. Ninguno de los dos mostró alteración en otro parámetro de laboratorio que pudiera indicar función hepática anormal.

Al inicio de los estudios, 9% de las pacientes con 400 mcg/día de SYNAREL* y 2% de las pacientes que tomaron danazol, tuvieron valores de colesterol total superiores a 250 mg/dl al concluir el tratamiento. De las pacientes cuyos valores de colesterol previos al tratamiento eran inferiores a 250 mg/dl, 6% del grupo SYNAREL* y 18% de las que tomaron danazol mostraron valores postratamiento superiores a 250 mg/dl.

La media de valores de colesterol total antes del tratamiento de todas las pacientes, fue 191.8 (±4.3) mg/dl entre las pacientes que tomaron SYNAREL* y 193.1 (±4.6) mg/dl entre las pacientes que tomaron danazol. Al finalizar el tratamiento, la media de valores de colesterol total de todas las pacientes fue 204.5 (±4.8) mg/dl entre las pacientes que tomaron SYNAREL* y 207.7 (±5.1) mg/dl entre las pacientes que tomaron danazol. Este aumento de los valores previos al tratamiento tuvieron significancia estadística (p <0.05) 150="" en="" ambos="" grupos.="" los="" triglicéridos="" aumentaron="" por="" encima="" del="" límite="" superior="" de="" mg="" dl="" 12%="" las="" pacientes="" que="" recibieron="" synarel*="" y="" 7%="" danazol.<="" p="">

Al finalizar el tratamiento, no se encontró una fracción anormalmente baja de lipoproteínas de alta densidad, en ninguna de las pacientes bajo tratamiento con SYNAREL* comparado con 43% de las pacientes que recibieron danazol; tampoco se encontró una fracción anormalmente alta de lipoproteínas de baja densidad en ninguna de las pacientes que tomaron SYNAREL* comparado con 15% de las que tomaron danazol.

No hubo aumentos en la relación de colesterol y lipoproteínas de baja densidad-alta densidad en las pacientes que tomaron SYNAREL*, pero casi se duplicó en las que tomaron danazol.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Como se ha visto con otros agonistas de la HLGn, las dosis altas de nafarelina administradas por vía parenteral a roedores de laboratorio durante periodos prolongados, inducen hiperplasia o neoplasia de los órganos endocrinos, incluyendo la hipófisis anterior (adenoma-carcinoma) de ratas y ratones; tumores de los islotes pancreáticos, médula suprarrenal, testículos y ovarios se observaron únicamente en estudios prolongados en ratas, sin que se observara evidencia alguna de metástasis en estos tumores.

Los monos tratados con altas dosis de nafarelina durante un año, no desarrollaron tumores ni cambio proliferativo alguno. No existe evidencia alguna de inducción de formación de tumores en humanos con la utilización de análogos de la HLGn. Estudios realizados en sistemas bacterianos y mamíferos no demostraron ningún potencial mutagénico a causa de la nafarelina. Los estudios de reproducción en ratas de ambos sexos, han demostrado la total reversibilidad de la infecundidad cuando se suspendió la farmacoterapia después de la administración continua durante seis meses.

Cuando se administró por vía intramuscular a ratas con 6 a 15 días de preñez, a dosis de 0.4, 1.6 y 6.4 mg/kg/día (0.6, 2.5 y 10 veces la dosis humana intranasal), 4 de 80 fetos del grupo de la dosis más alta manifestaron anormalidades fetales importantes que no se observaron en la repetición del estudio; además, los estudios en ratones y conejos no pudieron demostrar un aumento en las anormalidades fetales.

En ratas, hubo un aumento en la mortalidad fetal, relacionado con la dosis y una reducción en el peso fetal en las ratas a las que se administró la dosis más alta; estos efectos en la mortalidad fetal de las ratas son las consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales producidos por el fármaco en esta especie.

No se ha estudiado el uso de SYNAREL* en el embarazo humano, pero es necesario advertir a la paciente sobre el peligro potencial para el feto si utiliza este fármaco durante el embarazo o si se embaraza mientras lo usa.

Dosis y via de administracion:

La dosis diaria recomendada de SYNAREL* en pacientes con endometriosis es de una atomización (200 mg de base libre de nafarelina) en una fosa nasal por la mañana y otra atomización en la otra fosa nasal por la noche (400 mg/día).

El tratamiento debe iniciarse entre los días 2 y 4 del ciclo menstrual y se recomienda que se prolongue durante seis meses. Existe la posibilidad de que la dosis diaria de 400 mg no produzca amenorrea en todas las pacientes con endometriosis, pero si persisten los síntomas de la endometriosis, puede aumentarse la dosis a 800 mg/día administrando una atomización de rocío en cada fosa nasal por la mañana (dos aplicaciones) y repetir por la noche. Si hay recaída en los síntomas de endometriosis después de un curso de tratamiento y se contempla la posibilidad de reanudar el tratamiento con SYNAREL*, es recomendable valorar la densidad ósea antes de iniciar el tratamiento, para garantizar que los valores se encuentren dentro de los límites normales. No se recomienda repetir el tratamiento a corto plazo, puesto que no se dispone de información de seguridad en esta situación.

La dosis diaria recomendada de SYNAREL* para pacientes con miomatosis uterina, es de una atomización (200 mg de base libre de nafarelina) en una fosa nasal por la mañana y una atomización en la otra fosa nasal por la noche (400 mg/día) durante tres meses. Para el tratamiento de la pubertad precoz central, la dosis diaria recomendada de SYNAREL* es de 1,600 mg que puede aumentar a 1,800 mg/día si no se logra una supresión adecuada con la dosis de 1,600 mg/día. La dosis de 1,600 mg/día se logra con dos atomizaciones (400 mg) en cada fosa nasal por la mañana y dos aplicaciones en cada fosa nasal por la noche, lo que da un total de 8 aplicaciones diarias. La dosis de 1,800 mg se logra con 3 aplicaciones (600 mg) alternando las fosas nasales tres veces al día, para un total de 9 aplicaciones diarias.

Al aplicar el rocío (atomización), el paciente debe inclinar ligeramente la cabeza hacia atrás manteniéndola en esa posición durante 30 segundos, entre una aplicación y otra. Se recomienda prolongar la administración hasta el momento en que se desee reanudar la pubertad. Para la estimulación ovárica previa a la fertilización in vitro, se recomienda aplicar 200 a 400 mg (1 ó 2 atomizaciones) dos veces al día; 1 atomización en una de las fosas nasales o 1 atomización en cada fosa nasal por la mañana. Para una dosis total diaria de 400 a 800 mg aplicar 1 ó 2 atomizaciones respectivamente, en cada fosa nasal por la mañana y por la noche. El tratamiento puede empezarse en la fase folicular temprana (día 2) o en la mitad de la fase lútea (usualmente el día 21 del ciclo menstrual). Debe continuarse el tratamiento hasta que se logre el efecto de descarga hormonal; como parte del proceso de estimulación; si esto no sucede durante las 12 semanas de tratamiento, se deberá descontinuar la administración de SYNAREL*. Cuando el efecto de descarga hormonal aparezca, se adicionará a la terapia con nafarelina, tratamiento con gonadotropinas durante 10 a 15 días hasta que los folículos estén lo suficientemente maduros. En ese momento se suspende la administración del agonista y de las gonadotropinas y se administra gonadotropina coriónica para estimular la interrupción espontánea de hormona luteinizante y activar el proceso de ovulación.

En caso de requerirse el uso de descongestionantes nasales tópicos, se recomienda aplicar éste cuando menos 30 minutos después del rocío de SYNAREL*. Cabe la posibilidad de que el paciente estornude durante o inmediatamente después de la dosificación, impidiendo la absorción adecuada de SYNAREL* por lo que, en caso de estornudos durante la aplicación, es aconsejable repetir la dosis.

Un frasco de SYNAREL* alcanza para aproximadamente 56 atomizaciones, por lo que es necesario asegurarse de que el paciente cuente con suficiente suministro del fármaco para evitar que se interrumpa el tratamiento durante el periodo recomendado. Debe informarse a los pacientes que el uso del contenido del envase de SYNAREL* después de 30 días de tratamiento puede ser causa de un rocío insuficiente de nafarelina (400 mg/día).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En animales, la administración por vía subcutánea de hasta 60 veces la dosis recomendada para humanos (expresada en mg/kg) no produjo efecto adverso alguno y al administrar la nafarelina por vía oral, ésta se vio sujeta a degradación enzimática en el tracto gastrointestinal quedando por ende, inactiva. En la actualidad, no se cuenta con experiencia clínica respecto a una sobredosis de nafarelina.

En animales de experimentación, no se observó efecto adverso alguno con una sola dosis subcutánea de hasta 6 veces la dosis pediátrica recomendada en humanos (en mg/kg sin ajuste por biodisponibilidad) y hasta la fecha, no existe evidencia clínica alguna de efectos adversos después de una sobredosis con análogos de HLGn.

Los estudios en monos demuestran que SYNAREL* no se absorbe después de la administración por vía oral.

Presentaciones:

SYNAREL* contiene acetato de nafarelina (2.0 mg/ml, expresado como base de nafarelina) en una solución de sorbitol, cloruro de benzalconio, ácido acético glacial, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, para ajustar el pH a 5.2 y agua purificada. Cada frasco atomizador contiene 8 ml de solución, con 2 mg de acetato de nafarelina/ml (como base de nafarelina) y se suministra con una bomba atomizadora. También se incluye una cubierta para protección contra polvo y un folleto con instrucciones para el paciente.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

El frasco debe almacenarse a temperatura ambiente evitando temperaturas superiores a los 25°C y protegerse de la luz.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No debe usarse durante el embarazo confirmado o ante la sospecha de él ni en la lactancia.

Laboratorio y direccion:

PFIZER, S.A. de C.V.
Paseo de los Tamarindos No. 40
Módulo A
Colonia Bosques de las Lomas
05120 México, D.F.
* Marca registrada

:

Reg. Núm. 405M94, SSA
IEAR-405678/RM2000/IPPA

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