Stalevo Tabletas Recubiertas

STALEVO

TABLETAS RECUBIERTAS
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Entacapona, levodopa y carbidopa.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta recubierta contiene:
Entacapona	200 mg	200 mg	200 mg	200 mg
Levodopa	50 mg	100 mg	150 mg	200 mg
Carbidopa monohidratada equivalente a de carbidopa	13.5 mg 12.5 mg	27 mg 25 mg	40.5 mg 37.5 mg	54.1 mg 50 mg

Indicaciones terapeuticas:

• Antiparkinsoniano.
• STALEVO^® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson ya sea como medicamento de inicio para la terapia de levodopa, o bien, cuando las fluctuaciones motoras de fin de dosis no están estabilizadas con el tratamiento de levodopa/inhibidores de dopa decarboxilasa (DDC).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Grupo farmacoterapéutico: Antiparkinsonico dopaminérgico.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución: Existen variaciones sustanciales inter e intraindividuales en la absorción de la levodopa, carbidopa y entacapona. Tanto la levodopa como la entacapona son rápidamente absorbidos y eliminados. La carbidopa es absorbida y eliminada de manera ligeramente más lenta en comparación con la levodopa. Cuando se dan por separado sin los otros dos ingredientes activos, la biodisponibilidad de la levodopa es de 15 a 33%, para la carbidopa de 40 a 70% y para la entacapona de 35% después de la dosis oral de 200 mg. Los alimentos ricos en aminoácidos muy neutros pueden retrasar y reducir la absorción de la levodopa. El alimento no afecta significativamente la absorción de la entacapona. El volumen de distribución de la levodopa (0.36 a 1.6 lt./kg) y de la entacapona (0.27 lt./kg) es moderadamente pequeño, mientras que no se dispone de datos para la carbidopa.

La levodopa se une a las proteínas plasmáticas solamente hasta una menor medida de alrededor de 10 a 30% y la carbidopa se une aproximadamente en 36%, mientras que la entacapona se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (alrededor de 98%), principalmente a la albúmina sérica. En concentraciones terapéuticas, la entacapona no desplaza otros fármacos ampliamente unidos (por ejemplo, warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam), ni es desplazada en alguna medida significativa por alguno de estos fármacos en concentraciones terapéuticas o mayores.

Metabolismo y eliminación: La levodopa es ampliamente metabolizada a diversos metabolitos, siendo las vías más importantes la decarboxilación por la dopa decarboxilasa (DDC) y la O-metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).

La carbidopa es metabolizada a dos metabolitos principales los cuales son excretados en la orina como glucurónidos y compuestos no conjugados. La carbidopa sin cambios suma 30% de la excreción urinaria total. La entacapona es casi completamente metabolizada antes de la excreción vía urinaria (10 a 20%) y bilis/heces (80 a 90%). La principal vía metabólica es la glucuronidación de la entacapona y su metabolito activo, el cis-isómero, el cual suma alrededor de 5% de la cantidad total en plasma. La depuración total para la levodopa está en el rango de 0.55 a 1.38 lt./kg/h y para la entacapona está en el rango de 0.70 lt./kg/h. La vida media de eliminación (t½) es de 0.6 a 1.3 horas para la levodopa, 2 a 3 horas para la carbidopa y 0.4 a 0.7 horas para la entacapona, cada uno dado por separado.

Debido a las vidas medias cortas de eliminación, no hay una verdadera acumulación de levodopa o de entacapona cuando se administran repetidamente. Los datos de los estudios in vitro que utilizan preparaciones de microsomas hepáticos humanos indican que la entacapona inhibe el citocromo P450 2C9 (IC50 ~.4µM). La entacapona demostró poca o ninguna inhibición de otros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (ver Interacciones medicamentos y de otro género).

Características en pacientes:

Ancianos: Cuando se da la levodopa sin carbidopa o entacapona, la absorción de la levodopa es mayor y la eliminación es más lenta en ancianos que en sujetos jóvenes. Sin embargo, después de la combinación de la carbidopa con la levodopa, la absorción de ésta última es similar entre los ancianos y los jóvenes, aunque el ABC continúa siendo 1.5 veces mayor en los ancianos, debido a la actividad reducida del inhibidor del DDC y a la depuración más baja debido al envejecimiento. No hubo diferencia significativa en el ABC de la carbidopa o entacapona entre los sujetos jóvenes (45 a 64 años) y ancianos (65 a 75 años).

Género: En los estudios farmacocineticos con STALEVO^® la biodisponibilidad de la levodopa es significativamente mayor en mujeres que en hombres, debido principalmente a la diferencia en el peso corporal, mientras que no hay diferencia de género con la carbidopa o la entacapona.

Sexo: La biodisponibilidad de levodopa es significativamente mayor en la mujeres que en los varones. En los estudios farmacocinéticas realizados con STALEVO^®, la biodisponibilidad de levodopa fue mayor en el sexo femenino que en el masculino debido principalmente a las diferencias de peso corporal. No se apreciaron diferencias entre ambos sexos con la carbidopa y la entacapona.

Insuficiencia hepática:El metabolismo de la entacapona se hace más lento en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh Clase A y B) llevando a una concentración plasmática aumentada de entacapona tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (ver Contraindicaciones). No está reportado ningún estudio particular sobre la farmacocinética de la carbidopa y de la levodopa en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, se recomienda que STALEVO^® sea administrado con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Insuficiencia renal:La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de la entacapona. No está reportado ningún estudio particular sobre la farmacocinética de la levodopa y la carbidopa en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, puede considerarse un intervalo de administración más prolongado de STALEVO^® para pacientes que están recibiendo terapia de diálisis (ver Contraindicaciones).

Propiedades farmacodinámicas:De acuerdo a lo que se sabe actualmente, los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionadas al agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica. La levodopa, precursor de la dopamina, cruza la barrera hematoencefálica y alivia los síntomas de la enfermedad. Como la levodopa es ampliamente metabolizada en la periferia, sólo una pequeña porción de una dosis dada alcanza el sistema nervioso central cuando se administra levodopa sin inhibidores de enzimas metabólicas. La carbidopa y la benserazida son inhibidores periféricos del DDC, lo cual reduce el metabolismo periférico de la levodopa a la dopamina y así, se dispone de más levodopa para el cerebro. Cuando se reduce la decarboxilación de la levodopa con la coadministración de un inhibidor del DDC, puede utilizarse una dosis menor de levodopa y se reduce la incidencia de efectos adversos, tales como la náusea.

Con la inhibición de la decarboxilasa por un inhibidor del DDC, el COMT se vuelve la principal vía metabólica periférica que cataliza la conversión de la levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolito potencialmente dañino de la levodopa. La entacapona es un inhibidor reversible, específico y que actúa principalmente de manera periférica, del COMT, diseñado para la administración concomitante con la levodopa. La entacapona hace más lenta la depuración de la levodopa de la corriente sanguínea lo que resulta en un incremento del área bajo la curva (ABC) en el perfil farmacocinético de la levodopa. En consecuencia, la respuesta clínica a cada dosis de levodopa se potencializa y se prolonga.

Los efectos terapéuticos anticipados del STALEVO^® están basados en dos estudios fase III doble ciego, en los cuales 376 pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras de fin de dosis recibieron entacapona o placebo con cada dosis de levodopa/inhibidor del DDC. El tiempo ON diario con o sin entacapona fue registrado en un diario en casa por los pacientes. En el primer estudio, entacapona incremento el tiempo ON diario promedio a 1 h 20 minutos (IC95% 45min 1h 56min) desde la visita basal. Esto corresponde a 8.3% de incremento en la proporción del tiempo ON diario. El % de cambio fue una disminución del tiempo OFF diario fue de 24% en el grupo de la entacapona y de 0% en el grupo placebo. En el segundo estudio la proporción promedio de incremento de tiempo ON diario fue de 4.5 (IC95% 0.93%, 7.97%) desde la visita basal. Esto se traduce a un incremento promedio de 35 min., en el tiempo ON diario. Las cifras correspondientes disminuyeron el tiempo OFF diario de 18% en el grupo con entacapona y 5% en el grupo con placebo. Como los efectos de las tabletas de STALEVO^® son equivalentes con entacapona 200 mg tabletas, administradas concomitantemente con las preparaciones disponibles comercialmente de carbidopa/levodopa de liberación estándar en dosis correspondientes, estos resultados son aplicables para describir los efectos del STALEVO^® también.

Se cuenta con un estudio clínico aleatorio, doble ciego, grupo-paralelo de 39 semanas de duración en fases tempranas de la enfermedad de Parkinson comparando STALEVO^® y levodopa/carbidopa. STALEVO^® 100/25/200 mg administrado tres veces al día fue más efectivo comparado contra levodopa/carbidopa en el control de síntomas medido por UPDRS sección II (actividades de la vida diaria) y en la sección III (funciones motoras), la calificación obtenida en la línea de referencia arriba de 39 semanas fue de 10.0 puntos en el grupo de STALEVO^® y 8.5 puntos en el grupo de pacientes que tomaron levodopa/carbidopa.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad conocida a levodopa, carbidopa o entacapona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Insuficiencia hepática severa, glaucoma de ángulo estrecho, feocromocitoma.
• El uso concomitante de STALEVO^® con inhibidores no selectivos de la monoaminoxidasa (MAO-A y MAO-B) (por ejemplo, fenelzina, tranilcipromina) está contraindicado. De manera similar, el uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A y de un inhibidor selectivo de la MAO-B están contraindicados para usarse con STALEVO^® (ver Interacciones medicamentos y de otro género). Estos inhibidores deben ser descontinuados al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con STALEVO^®.
• Historia previa de síndrome neuroléptico maligno (SNM) y/o rabdomiolisis no traumática.

Precauciones generales:

STALEVO^® no está recomendado para el tratamiento de reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos.

La terapia con STALEVO^® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar severas, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina o historia de úlcera péptica o de convulsiones.

En pacientes con una historia de infarto al miocardio que tengan arritmias residuales atriales nodales o ventriculares. La función cardiaca debe ser monitoreada con cuidado particular en dichos pacientes durante el período de los ajustes iniciales de la dosis.

Debe monitorearse cuidadosamente a todos los pacientes tratados con STALEVO^® por si aparecen signos en el desarrollo de cambios mentales (como alucinaciones o psicosis), de depresión con tendencias suicidas y otras conductas antisociales serias en todos los pacientes tratados con levodopa. Los pacientes con psicosis pasada o actual deben tratarse con precaución.

La administración concomitante de fármacos antipsicóticos con propiedades bloqueadoras de dopamina particularmente antagonistas del receptor D2 deben ser retirados con precaución y observar cuidadosamente al paciente en busca de pérdida del efecto antiparkinsónico o empeoramiento de los síntomas parkinsónicos.

Los pacientes con glaucoma crónico de ángulo amplio pueden ser tratados con STALEVO^® con precaución, siempre y cuando la presión intraocular esté bien controlada y el paciente sea monitoreado cuidadosamente en busca de cambios en la presión intraocular.

STALEVO^® puede inducir hipotensión ortostática. Por lo tanto, STALEVO^® debe administrarse cuidadosamente a pacientes que están tomando otros medicamentos que pudieran causar hipotensión ortostática.

La entacapona en asociación con levodopa ha estado asociado con somnolencia y episodios de aparición de sueño súbito en pacientes con enfermedad de Parkinson y por lo tanto debe tenerse precaución cuando se conduce o se opera maquinaria (ver Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria).

En estudios clínicos, fueron más comunes los efectos dopaminérgicos indeseables, por ejemplo, disquinesia, en pacientes que recibieron entacapona y agonistas de dopamina (como la bromocriptina), selegilina o amantadina en comparación con quienes recibieron placebo con esta combinación. Puede ser necesario el ajuste de las dosis de otros medicamentos antiparkinsónicos cuando se sustituye el tratamiento con STALEVO^® para un paciente que actualmente no está tratado con entacapona.

En raras ocasiones se ha observado rabdomiólisis secundaria a graves discinesias o síndromes malignos por neurolépticos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se han comunicado casos aislados de rabdomiólisis durante el tratamiento con entacapona. El síndrome maligno por neurolépticos, complicado con rabdomiólisis e hipertermia, se caracteriza por cursar con síntomas motores (rigidez, mioclonía, temblor), alteración del estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción del sistema nervioso autónomo (taquicardia, tensión arterial variable) y una elevada concentración plasmática de cretina-fosfocinasa (creatina-cinasa). En ciertos casos, solo algunos de estos síntomas o hallazgos serán aparentes. Para poder tratar el síndrome de forma adecuada es importante establecer el diagnóstico lo antes posible. La retirada brusca de antiparkinsonianos se acompaña a veces de manifestaciones que recuerdan a un síndrome maligno por neurolépticos, a saber, rigidez muscular, temperatura corporal elevada, perturbaciones mentales y un aumento de la concentración plasmática de la creatina-cinasa. Se han notificado casos aislados de síndrome maligno por neurolépticos, especialmente después de la reducción brusca de la dosis de entacapona o la interrupción repentina de la administración de entacapona.

Cuando se considere necesario la suspensión del tratamiento con STALEVO^® y otros tratamientos dopaminérgicos debe hacerse lentamente, si ocurren signos o síntomas después de la suspensión lenta de STALEVO^®, puede ser necesario un incremento en la dosis de levodopa.

Los médicos que prescriben deben tener precaución cuando sustituyen una terapia de levodopa/inhibidor del DDC sin entacapona en un paciente tratado actualmente con STALEVO^®. Cuando se considere necesario, el reemplazo de STALEVO^® con levodopa e inhibidor del DDC, sin entacapona, debe hacerse lentamente y puede ser necesario un incremento en la dosis de levodopa.

Si se requiere anestesia general, puede continuarse la terapia con STALEVO^® hasta que se le permita al paciente tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si la terapia tiene que ser interrumpida temporalmente, puede reiniciarse el STALEVO^® tan pronto como pueda tomarse el medicamento oral en la misma dosis diaria que antes.

Se recomienda la evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante la terapia prolongada con STALEVO^®.

En los pacientes que presentan diarrea se recomienda hacer un seguimiento con la intención de evitar una disminución excesiva de peso.

En pacientes que presentan anorexia progresiva, astenia y perdida de peso dentro de un periodo corto de tiempo, se debe realizar una evaluación médica incluyendo pruebas de función hepática.

Adicción a los juegos de apuestas, incremento de la libido e hipersexualidad han sido reportados en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con agonistas dopaminérgicos y otras sustancias dopaminérgicas incluyendo STALEVO^®.

Pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la fructuosa, mala absorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de la sucrosa-isomaltosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria:STALEVO^® puede tener influencia en la habilidad de manejar y usar maquinaria, por lo que se debe tener precaución cuando se conduce o se utiliza maquinarias.

A los pacientes que son tratados con STALEVO^® y se presentan con episodios de somnolencia y/o aparición de sueño súbito se les debe instruir para que eviten conducir o realizar actividades en donde el estado de alerta deteriorado puede ponerlos a ellos o a otros en riesgo de serios daños o de muerte (por ejemplo, al operar maquinaria) hasta que dichos episodios recurrentes se hayan resuelto.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:No existen datos adecuados del uso de la combinación levodopa/carbidopa/entacapona en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva de los componentes por separado.

El riesgo potencial para humanos es desconocido. STALEVO^® no debe ser administrado durante el embarazo.

Lactancia:La levodopa es excretada en la leche materna, hay evidencia de que la lactación es suprimida durante el tratamiento con levodopa. Carbidopa y entacapona son excretados en la leche en animales pero no se sabe si ellos se excretan en la leche humana.

En estudios animales, la carbidopa y la entacapona fueron excretados en leche. La seguridad de la levodopa, carbidopa o entacapona en infantes es desconocida. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con STALEVO^®.

Reacciones secundarias y adversas:

La siguiente sección describe los efectos indeseables reportados para levodopa/carbidopa y para entacapona utilizados en combinación con levodopa/inhibidor DDC.

Levodopa/carbidopa: Los efectos adversos que ocurren con frecuencia con levodopa/carbidopa son aquellos debidos a la actividad central neurofarmacológica de la dopamina. Estas reacciones pueden generalmente disminuirse con la reducción de la dosis de levodopa. Los efectos adversos más comunes son las disquinesias incluyendo los movimientos coreiformes, distónicos y otros movimientos involuntarios. Las contracciones musculares y el blefaroespasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la reducción de la dosis de levodopa.

Las náuseas, también relacionadas a la actividad dopaminérgica central aumentada, es un efecto adverso común de la levodopa/carbidopa.

Otros efectos adversos asociados con la terapia con levodopa/carbidopa son los cambios mentales, incluyendo ideación paranoide y episodios psicóticos; depresión, con o sin desarrollo de tendencias suicidas y disfunción cognoscitiva.

La adición de entacapona a la terapia de levodopa/inhibidor DDC (carbidopa o benserazida), es decir, inicio del tratamiento con STALEVO^® en un paciente sin exposición previa a la entacapona, puede agravar la aparición de algunos de estos cambios mentales.

Los efectos adversos menos frecuentes de la terapia de levodopa/carbidopa son irregularidades del ritmo cardiaco y/o palpitaciones, episodios hipotensivos ortostáticos, episodios bradiquinéticos (fenómeno ON – OFF), anorexia, vómito, mareo y somnolencia.

Sangrado gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, dolor toráxico, disnea y parestesia se han presentado en raras ocasiones con levodopa/carbidopa.

Rara vez han ocurrido convulsiones con levodopa/carbidopa; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con la terapia de levodopa/carbidopa.

Se ha descrito que los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, por lo general reversibles al reducir la dosis o al interrumpir el tratamiento.

Otros efectos adversos que han sido reportados con levodopa y que por lo tanto pueden ser efectos potenciales adversos del STALEVO^® también, incluyen:

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Pérdida o aumento de peso, edema.
• Trastornos psiquiátricos: Confusión, insomnio, pesadillas, alucinaciones, delirios, agitación, ansiedad, euforia.
• Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, insensibilidad, mayor temblor de manos, fasciculaciones musculares, calambres musculares, trismo, activación de un síndrome de Horner latente. También se han observado caídas y trastornos de la marcha.
• Trastornos de la vista: Diplopía, visión borrosa, pupilas dilatadas, crisis oculógiras.
• Trastornos gastrointestinales: Xerostomía, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxuismo, hipo, abdominalgia y distrés, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación ardiente en la lengua.
• Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos: Eritema, hiperhidrosis, sudor oscuro, exantema, alopecia.
• Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria, incontinencia urinaria, orina oscura, priapsimo.
• Misceláneos: Debilidad, desvanecimiento, fatiga, dolor de cabeza, ronquera, malestar, bochornos, sentido de estimulación, patrones de respiración extraños, síndrome maligno neuroléptico, melanoma maligno (ver Contraindicaciones).

Entacapona:Las reacciones adversas más frecuentes causadas por la entacapona se relacionan a la actividad dopaminérgica incrementada y ocurren más comúnmente al inicio del tratamiento. La reducción de la dosis de levodopa reduce la severidad y frecuencia de las reacciones. La otra clase principal de reacciones adversas con síntomas gastrointestinales, incluyendo por ejemplo náuseas, vómito, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. La orina puede cambiar a color café rojizo por la entacapona, aunque este es un fenómeno inocuo.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se han observado tanto en los ensayos clínicos de utilización de entacapona en calidad de adyuvante de la levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa como desde la comercialización de entacapona en combinación con la levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa.

* Las reacciones adversas están categorizadas bajo los encabezados de frecuencia, la primera más frecuente, utilizando el siguiente orden: Muy común (? 1/10); común (? 1/100, < 1/10); no común (? 1/1000, < 1/100); raro (? 1/10,000, < 1/1000), muy raro (< 1/10,000), no conocidos (no pueden ser estimados a partir de la data disponible, ya que no es posible derivar una estimación válida de los estudios clínicos o estudios epidemiológicos).

Tabla 1. Reacciones adversas al fármaco*
Trastornos psiquiátricos	Comunes: Insomnio, alucinaciones, confusión, paranoia Muy raros: Agitación
Trastornos del sistema nervioso central y periférico	Muy comunes: Disquinesia Comunes: Parkinsonismo agravado, mareos, distonía, hiperquinesia
Trastornos del sistema gastrointestinal	Muy comunes: Náusea Comunes: Diarrea, dolor abdominal, sequedad de boca, estreñimiento, vómito Muy raros: anorexia, colitis
Trastornos del sistema hepático y biliar	Raros: Pruebas de función hepática anormales No conocidos: Hepatitis principalmente con componente colestásico
Trastornos de la piel y anexos	Raros: Exantema eritematoso o maculopapular Muy raros: Urticaria No conocidos: Piel, cabello, barba y decoloración de las uñas
Trastornos del sistema urinario	Muy comunes: Cambios en el color de la orina
Síntomas generales y condiciones del sitio de administración	Comunes: Fatiga, aumento de la sudoración, caídas Muy raros: Disminución de peso

Se han notificado casos aislados de hepatitis con manifestaciones colestásticas.

La entacapona en asociación con levodopa ha sido asociado con casos aislados de somnolencia excesiva en horas del día y episodios de sueño súbito.

Se han reportado casos aislados de síndrome neuroléptico maligno (SNM), especialmente después de la reducción abrupta o la suspensión del tratamiento con entacapona y otros medicamentos dopaminergicos.

Se han reportado casos aislados de rabdomiolisis.

Pruebas de laboratorio:Se han reportado las siguientes anormalidades de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa y por lo tanto, deben tenerse en cuenta cuando se trate a pacientes con STALEVO^®.

Por lo general, los niveles en sangre de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de levodopa/carbidopa que con levodopa sola. Las anormalidades transitorias incluyen valores elevados de urea sanguínea, AST (TGOS), ALT (TGPS), HDL, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Se ha reportado disminución de hemoglobina, hematocrito, elevación de la glucosa sérica y leucocitos, bacterias y sangre en orina.

Se han reportado pruebas de Coombs positivas, tanto para levodopa/carbidopa como para levodopa sola, aunque la anemia hemolítica es extremadamente rara.

La levodopa/carbidopa puede causar un resultado falso positivo cuando se utiliza una tira reactiva para la prueba de cetona urinaria y esta reacción no se altera hirviendo la muestra de orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos para la glucosuria.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Otros fármacos antiparkinsonianos:A la fecha, no ha habido indicación de interacciones que pudieran impedir el uso concurrente de fármacos antiparkinsónicos estándar con la terapia con STALEVO^®.

Altas dosis de entacapona pueden afectar la absorción de carbidopa. Sin embargo no se han observado interacción con carbidopa con el esquema de tratamiento recomendado (200 mg de entacapona hasta 10 veces al día). Se han investigado las interacciones entre entacapona y selegilina en dosis repetidas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa/inhibidor de la DDC y no se observo ninguna interacción. La dosis diaria de selegilina no debe ser mayor a 10 mg cuando se utilice junto con STALEVO^®.

Debido a que STALEVO^® contiene entacapona, no debe utilizarse junto con Comtan (entacapona).

Debe ejercerse precaución cuando se administren los siguientes fármacos concomitantemente con la terapia con levodopa.

Fármacos antihipertensivos:Puede presentarse hipotensión postural sintomática cuando se agrega levodopa al tratamiento de pacientes que ya reciben fármacos antihipertensivos. Puede requerirse el ajuste de dosis del agente antihipertensivo.

Antidepresores:Raramente se han reportado reacciones incluyendo hipertensión y disquinesia con el uso concomitante de antidepresivos tricíclicos y levodopa/carbidopa. Las interacciones entre entacapona e imipramina y entre entacapona y moclobemida han sido investigadas en estudios de dosis única en voluntarios sanos. No se observó ninguna interacción farmacodinámica.

Un número significativo de pacientes con enfermedad de Parkinson han sido tratados con la combinación de levodopa, carbidopa y entacapona con diversos fármacos, incluyendo inhibidores de la MAO-A, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina tales como la desipramina, maprotilina y venlafaxina y medicamentos que son metabolizados por COMT (por ejemplo, compuestos estructurados por catecol: rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, ?-metildopa, apomorfina y paroxetina).

No se ha observado ninguna interacción. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando estos medicamentos se utilizan concomitantemente con STALEVO^® (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Otros fármacos:Los antagonistas de los receptores de la dopamina (por ejemplo, algunos antipsicóticos y antieméticos), fenitoína y papaverina pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Los pacientes que toman estos fármacos con STALEVO^® deben ser cuidadosamente observados en busca de pérdida de respuesta terapéutica.

Debido a la afinidad de la entacapona con el citocromo P450 in vitro (ver Propiedades farmacocinéticas), el STALEVO^® puede interferir potencialmente con fármacos cuyo metabolismo depende de esta isoenzima, como la S-warfarina. Sin embargo, en un estudio de interacción con voluntarios sanos, la entacapona no cambió los niveles plasmáticos de la S-warfarina, mientras que el ABC para la R-warfarina se incrementó en un promedio de 18% [IC90 11-26%]. Los valores del INR se incrementaron en un promedio de 13% [IC90 6-19%]. Por lo tanto, se recomienda un control del INR cuando se inicia STALEVO^® en pacientes que reciben warfarina.

Otras formas de interacciones:Como la levodopa compite con ciertos aminoácidos, la absorción de STALEVO^® puede afectarse en algunos pacientes con dieta alta en proteínas.

La levodopa y la entacapona pueden formar quelatos con el hierro en el tracto gastrointestinal.

Por lo tanto, el STALEVO^® y las preparaciones de hierro deben tomarse por lo menos con una diferencia de 2 a 3 horas (ver Reacciones secundarias). El STALEVO^® puede darse a pacientes con enfermedad de Parkinson que están tomando preparaciones vitamínicas que contienen clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).

Datos in vitro:La entacapona se une al sitio II de unión de la albúmina humana, la cual se une también a otros diversos medicamentos, incluyendo diazepam e ibuprofeno. De acuerdo a los estudios in vitro, no se prevé un desplazamiento significativo en concentraciones terapéuticas de los medicamentos. Por consiguiente, a la fecha no ha habido ninguna indicación de dichas interacciones.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Se han reportado las siguientes anormalidades de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa y por lo tanto, deben tenerse en cuenta cuando se trate a pacientes con STALEVO^®.

Por lo general, los niveles en sangre de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de levodopa/carbidopa que con levodopa sola. Las anormalidades transitorias incluyen valores elevados de urea sanguínea, AST (TGOS), ALT (TGPS), HDL, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Se ha reportado disminución de hemoglobina, hematocrito, elevación de la glucosa sérica y leucocitos, bacterias y sangre en orina.

Se han reportado pruebas de Coombs positivas, tanto para levodopa/carbidopa como para levodopa sola, aunque la anemia hemolítica es extremadamente rara.

La levodopa/carbidopa puede causar un resultado falso positivo cuando se utiliza una tira reactiva para la prueba de cetona urinaria y esta reacción no se altera hirviendo la muestra de orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos para la glucosuria.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Los datos preclínicos de levodopa, carbidopa y entacapona probados solos o en combinación revelaron que no hay un riesgo especial para humanos con base en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de dosis repetida, se observó anemia, debida más probablemente a las propiedades quelantes del hierro de la entacapona. Con respecto a la toxicidad de la reproducción de la entacapona, se observaron peso fetal reducido y un ligero retraso en el desarrollo del hueso en conejos tratados en niveles de exposición sistémica en el rango terapéutico. Ambos levodopa y combinaciones de carbidopa y levodopa han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos.

Dosis y via de administracion:

Inicio del tratamiento con levodopa en fases tempranas de la enfermedad de Parkinson.

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral con o sin alimentos. Cada comprimido contiene una dosis terapéutica. Los comprimidos se deben ingerir siempre enteros.

¿Cómo iniciar el tratamiento con STALEVO^® en pacientes que no están actualmente tratados con levodpa?

Dosis:La dosis diaria óptima de STALEVO^® debe determinarse mediante el cuidadoso ajuste en cada paciente. La dosis diaria de STALEVO^® debe optimizarse de preferencia utilizando una de las cuatro concentraciones de tabletas recubiertas disponibles de STALEVO^® (50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg, 150/37.5/200 ó 200/50/200 mg) de levodopa, carbidopa y entacapona respectivamente.

Se le indicará al paciente que tome sólo un comprimido de STALEVO^® por toma. Los pacientes que reciben menos de 70 a 100 mg de carbidopa al día son más propensos a experimentar nauseas y vómitos. Aunque tienen pocos antecedentes de administración de dosis totales diarias superiores a 200 mg de carbidopa, la dosis máxima diaria recomendada de entacapona es de 2,000 mg; por consiguiente, la dosis máxima de STALEVO^®, para las dosis farmacéuticas de 50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg y 150/37.5/200 mg, es de 10 comprimidos diarios. Diez (10) comprimidos de STALEVO^® de 150/37.5/200 mg, es de 10 comprimidos diarios. Diez (10) comprimidos de STALEVO^® de 150/37.5/200 mg equivalen a 375 mg de carbidopa diarios. Por tanto, si se utiliza la dosis diaria máxima recomendada de 375 mg de carbidopa, la dosis diaria máxima de STALEVO^® de 200/50/200 mg es de 7 comprimidos diarios.

La dosis diaria máxima total de levodopa administrada en forma de STALEVO^® no debe superar los 1,500 mg.

Por lo general, STALEVO^® debe utilizarse en pacientes que ya reciben tratamiento con dosis equivalentes de entacapona, un inhibidor de la dopa-descarboxilasa y levodopa de liberación estándar.

¿Cómo transferir a los pacientes que toman preparaciones de levodopa/inhibidor de la DDC (carbidopa o benserazida) y tabletas de entacapona a STALEVO^®?

Generalmente STALEVO^® esta indicado en pacientes que actualmente están tratados con dosis correspondientes de levodopa/inhibidor de la DDC y entacapona.

A semejanza de lo que ocurre con levodopa-carbidopa, la administración simultánea de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) y STALEVO^® está contraindicada. La administración de dichos inhibidores debe suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con STALEVO^®. No obstante, STALEVO^® puede coadministrarse con un IMAO que tenga selectividad por las monoaminooxidasas de tipo B (por ejemplo, la selegilina HCL) respetando la dosis recomendada por el fabricante del IMAO.

1. Los pacientes que están siendo tratados actualmente con entacapona y con levodopa/carbidopa de liberación estándar en dosis iguales a las concentraciones de las tabletas recubiertas de STALEVO^®, pueden transferirse directamente a las tabletas correspondientes de STALEVO^®. Por ejemplo, un paciente que toma una tableta de 50/12.5 mg de levodopa/carbidopa con una tableta de entacapona de 200 mg cuatro veces al día, puede tomar una tableta de STALEVO^® de 50/12.5/200 mg cuatro veces al día en lugar de sus dosis acostumbradas de levodopa/carbidopa y entacapona.
2. Cuando se inicia la terapia con STALEVO^® en pacientes tratados en la actualidad con entacapona y levodopa /carbidopa en dosis que no son iguales a las de las tabletas recubiertas de STALEVO^® 50/12.5/200 mg (ó 100/25/200 mg, ó 150/37.5/200 mg ó 200/50/200 mg), debe titularse cuidadosamente la dosis para una respuesta clínica óptima. Al inicio, el STALEVO^® debe ajustarse para corresponder lo más cercanamente posible a la dosis diaria total de la levodopa utilizada actualmente.
3. Cuando se inicia STALEVO^® en pacientes tratados en la actualidad con entacapona y levodopa/benserazida en una formulación de liberación estándar, suspender la administración de levodopa/benserazida la noche anterior e iniciar con el STALEVO^® a la mañana siguiente. Iniciar con una dosis de STALEVO^® que proporcionará ya sea la misma cantidad de levodopa o ligeramente mayor (5 a 10%).

Como transferir pacientes no tratados en la actualidad con entacapona al STALEVO^®.

Debido a que los inhibidores no selectivos de la monoaminoxidasa (MAO) estan contraindicados para usarse junto con STALEVO^®, estos deben ser suspendidos al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con STALEVO^® puede administrarse concomitantemente con dosis recomendadas de inhibidores de la MAO selectivos para la MAO-B ( por ejemplo selegilina HCl) respetando la dosis de IMAO recomendada por el fabricante.

El inicio del STALEVO^® puede considerarse en las dosis correspondientes al tratamiento actual en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de fin de dosis, quienes no están estabilizados en su tratamiento actual de liberación estándar de levodopa/inhibidor del DDC. Sin embargo, un cambio de levodopa/inhibidor de DDC a STALEVO^® no es recomendado en pacientes quienes tienen disquinesia o quienes tienen una dosis de levodopa mayor a 800 mg/día. En tales pacientes es aconsejable introducir la entacapona como un tratamiento por separado (entacapona tabletas) y ajustar la dosis de levodopa si es necesario antes de cambiar a STALEVO^®. Entacapona optimiza el efecto de la levodopa y por lo tanto puede ser necesario disminuir la dosis de levodopa 10 a 30% dentro de los primeros días a las primeras semanas después de iniciar el tratamiento con STALEVO^® particularmente en pacientes con disquinesia. La dosis diaria de levodopa puede ser reducida extendiendo los intervalos de dosis y/o reduciendo la cantidad de levodopa por dosis, de acuerdo a la condición clínica del paciente.

Ajuste de dosis durante el curso del tratamiento:Cuando se requiere más levodopa, debe considerarse un incremento en la frecuencia de las dosis y/o el uso de una concentración alternativa de STALEVO^®, dentro de las recomendaciones.

Cuando se requiere menos levodopa, debe reducirse la dosis diaria total de STALEVO^® ya sea reduciendo la frecuencia de administración mediante la prolongación del tiempo entre las dosis o reduciendo la concentración de STALEVO^® en su administración.

Si se utilizan otros productos de levodopa concomitantemente con STALEVO^®, deben seguirse las recomendaciones de dosis máxima.

Suspensión de la terapia de STALEVO^®:Si el tratamiento con STALEVO^® (levodopa/carbidopa/entacapona) se suspende y el paciente es transferido a una terapia con levodopa/inhibidor del DDC sin entacapona, es necesario ajustar la administración de otros tratamientos antiparkinsónicos, especialmente levodopa, para alcanzar un nivel de control suficiente de los síntomas parkinsónicos (ver Precauciones generales y precauciones para el uso rabdomielosis).

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de STALEVO^® en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no puede recomendarse el uso del medicamento en pacientes menores de 18 años, debido a la falta de estudios.

Ancianos: No se requiere ningún ajuste de dosis de STALEVO^® para pacientes ancianos.

Insuficiencia hepática: STALEVO^® debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Puede requerirse reducción de dosis.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de la entacapona.

No se ha reportado ningún estudio particular sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficiencia renal. La terapia con STALEVO^® debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal severa incluyendo pacientes que están recibiendo terapia con diálisis.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No ha habido casos reportados de casos de sobredosis.

El manejo de la sobredosis aguda con la terapia con STALEVO^® es similar a la sobredosis aguda con levodopa. Se aconseja la hospitalización y deben emplearse medidas de soporte generales con lavado gástrico inmediato y dosis repetidas de carbón durante este tiempo. Esto puede acelerar la eliminación de la entacapona en particular reduciendo su absorción/reabsorción del tracto GI. El funcionamiento de los sistemas respiratorio, circulatorio y renal debe ser cuidadosamente monitoreados y emplearse medidas de soporte apropiadas.

El monitoreo del ECG debe iniciarse y el paciente debe monitorearse cuidadosamente en busca del posible desarrollo de arritmias. Si se requiere, debe darse una terapia antiarrítmica apropiada. Debe tomarse en consideración la posibilidad de que el paciente haya tomado otros fármacos además del STALEVO^®. No se conoce el valor de la diálisis en el tratamiento de la sobredosis.

Presentaciones:

Caja de cartón con frasco etiquetado con 10, 30, 100 y 250 tabletas recubiertas de (200/50/12.5 mg, 200/100/25 mg, 200/150/37.5 mg).

Caja de cartón con frasco etiquetado con 10, 30, 100, 130 y 175 tabletas recubiertas de (200/200/50 mg).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. No se administre a niños menores de 18 años. No se administre durante el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica.

“Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 54 20 86 85, en el Interior de la República 01 800 718 54 59”.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Finlandia por: Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo, Finlandia
Acondicionado y distribuido por: NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calz. de Tlalpan Núm. 1779
Colonia San Diego Churubusco
04120 México, D.F.
^® Marca registrada

:

Reg. Núm. 499M2004, SSA IV