Sprycel Tabletas

Para qué sirve Sprycel Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

SPRYCEL

TABLETAS
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

Denominacion generica:

Dasatinib.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Dasatinib ………… 20, 50 y 70 mg

Excipiente, cbp …. 1 tableta

Descripción: SPRYCEL® (dasatinib) es un potente inhibidor de múltiples enzimas celulares conocidas como cinasas oncogénicas, las cuales participan en la transmisión de señales de crecimiento de la membrana celular al núcleo.

Indicaciones terapeuticas:

SPRYCEL® (dasatinib) está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada o de blastos mieloides o linfoides con resistencia o intolerancia a la terapia previa (incluyendo imatinib).

La eficacia de SPRYCEL® se basa en sus tasas de respuesta hematológica y citogenética [ver Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas en seres humanos: Estudios clínicos]. No existen estudios controlados que hayan demostrado un beneficio clínico (por ejemplo, una mejoría en cuanto se refiere a los síntomas relacionados con la enfermedad o un incremento de la supervivencia).

SPRYCEL® también está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia a la terapia previa [ver Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas en seres humanos: Estudios clínicos].

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:Cuando se encuentra presente en concentraciones nanomolares, dasatinib inhibe a las siguientes cinasas: BCR-ABL, la familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 y PDGFR?. Según se ha predicho con base en estudios de modelación, dasatinib es capaz de unirse a múltiples conformaciones de la cinasa ABL.

Farmacodinámica:En condiciones in vitro, dasatinib ha exhibido actividad en líneas celulares leucémicas representativas tanto de variantes de la enfermedad que son sensibles al mesilato de imatinib como de variantes que son resistentes a dicho fármaco. Dasatinib inhibió el crecimiento de líneas celulares de leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA) con sobreexpresión de BCR-ABL. Bajo las condiciones de los estudios, dasatinib fue capaz de superar la resistencia al imatinib que es producida por mutaciones en el dominio de la cinasa BCR-ABL, por la activación de vías de señalización alternas en las cuales participan las cinasas de la familia SRC (LYN, HCK) y por la sobreexpresión de genes de resistencia a múltiples fármacos.

Farmacocinética:La farmacocinética de dasatinib ha sido evaluada en 229 sujetos saludables y en 137 pacientes con leucemia. Los análisis farmacocinéticos de los datos demográficos indican que la edad y el género no tienen efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de dasatinib. La farmacocinética de dasatinib no ha sido evaluada en pacientes pediátricos.

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de dasatinib se observan entre 0.5 y 6 horas (Tmáx.) después de su administración oral. Dasatinib exhibe incrementos del ABC que son proporcionales a la dosis y una eliminación de carácter lineal dentro del rango de dosificación de 15 mg a 240 mg/día. La media general en cuanto se refiere a la vida media terminal de dasatinib es de 3 a 5 horas.

De acuerdo con los datos emanados de un estudio en el cual 54 sujetos sanos recibieron una dosis única de 100 mg de dasatinib 30 minutos después de la ingestión de una comida rica en grasas, dicha dosis produjo un incremento de 14% en cuanto se refiere al ABC media de dasatinib. Los efectos observados de los alimentos no fueron clínicamente relevantes.

Distribución: El volumen de distribución aparente de dasatinib en los pacientes es de 2,505 lt., lo cual sugiere que el fármaco presenta una extensa distribución en el espacio extravascular. La unión de dasatinib y de su metabolito activo a proteínas plasmáticas humanas en condiciones in vitro fue de alrededor de 96 y 93%, respectivamente, sin que se presentase una dependencia de la concentración dentro del rango de 100 a 500 ng/ml.

Metabolismo: Dasatinib sufre un extenso metabolismo en los seres humanos, sobre todo por parte de la enzima 3A4 del citocromo P450. La enzima CYP3A4 fue la principal enzima responsable de la formación del metabolito activo. La flavina monooxigenasa 3 (FMO-3, por sus siglas en inglés) y la uridindifosfato-glucuronosiltransferasa (UGT, por sus siglas en inglés) también participan en la formación de los metabolitos de dasatinib. En microsomas hepáticos humanos, el dasatinib inhibió a la enzima CYP3A4 en forma débil y dependiente del tiempo.

La exposición del metabolito activo -el cual es equipotente a dasatinib- representa aproximadamente 5% del ABC correspondiente al dasatinib. Esto indica que es poco probable que el metabolito activo de dasatinib desempeñe un papel importante en la farmacología observada del fármaco. En forma adicional, dasatinib presentó varios otros metabolitos oxidativos inactivos.

Eliminación: La eliminación tiene lugar preponderantemente a través de las heces. Luego de la administración de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14C], se recuperó aproximadamente 4 y 85% de la radioactividad administrada en la orina y en las heces, respectivamente, en los 10 días siguientes. El dasatinib intacto recuperado en la orina y en las heces representó 0.1 y 19% de la dosis administrada, respectivamente, recuperándose el resto de la dosis en forma de metabolitos.

Estudios clínicos:

Estudios de fase II de grupo único: Se realizaron cuatro estudios de Fase II de grupo único, multicéntricos para determinar la eficacia y seguridad de SPRYCEL® en pacientes con LMC o LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento con imatinib. La resistencia a imatinib incluyó fracaso para alcanzar una respuesta hematológica completa (en los siguientes 3 a 6 meses) o respuesta citogenética mayor (al mes 12) o progresión de la enfermedad después de una respuesta citogenética o hematológica previa. La intolerancia a imatinib incluyó incapacidad para tolerar 400 mg o más de imatinib por día o descontinuación de imatinib debido a toxicidad. El estudio de LMC en fase crónica reclutó 186 pacientes; el estudio de LMC en fase acelerada, 107 pacientes; el estudio de fase de blastos mieloides, 74 pacientes; y el estudio de LMC/LLA Ph+ de blastos linfoides, 78 pacientes. Los estudios continúan en curso. Los resultados se basan en un seguimiento mínimo de 6 meses después del inicio del tratamiento con SPRYCEL®. En todos los estudios, 49% de los pacientes fueron mujeres, 89% fueron blancos, 10% fueron de raza negra o asiáticos, 23% tuvieron 65 años de edad o más, y 3% fueron mayores de 75 años de edad. La mayoría de los pacientes tuvo antecedentes de enfermedad de larga duración con extenso tratamiento previo, incluyendo imatinib, quimioterapia citotóxica, interferón y transplante de células madres (Tabla 1). La dosis máxima de imatinib fue de 400 a 600 mg/día en aproximadamente la mitad de los pacientes y > 600 mg/día en la otra mitad.

Tabla 1: Características de los antecedentes
de la enfermedad, estudios de fase II de grupo único

Crónica
(n=186)

Acelerada
(n=107)

Blastos
mieloides
(n=74)

Blastos
linfoides
(n=42)

LLA Ph+
(n=36)

Tiempo mediano desde el diagnóstico en meses (rango)

64
(4 a 251)

91
(4 a 355)

49
(3 a 216)

28
(2 a 186)

20
(3 a 97)

Imatinib

Resistente

68%

93%

92%

88%

94%

Intolerante

32%

7%

8%

12%

6%

Imatinib

> 3 años

54%

68%

47%

24%

3%

> 1 año

80%

92%

85%

52%

56%

Quimioterapia citotóxica

42%

67%

66%

79%

92%

Interferón

70%

75%

55%

48%

8%

Transplante de células madre

9%

18%

12%

33%

42%

Todos los pacientes fueron tratados con SPRYCEL® 70 mg dos veces al día de forma continua. Las duraciones medianas del tratamiento se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Duración del tratamiento con SPRYCEL®, estudios de fase II de grupo único

Crónica
(n=186)

Acelerada
(n=107)

Blastos
mieloides
(n=74)

Blastos
linfoides
(n=42)

LLA Ph+
(n=36)

Duración mediana del tratamiento en meses (rango)

5.6
(0.03 a 8.3)

5.5
(0.2 a 10.1)

3.5
(0.03 a 9.2)

2.8
(0.1 a 6.4)

3.2
(0.2 a 8.1)

La variable de eficacia primaria en LMC de fase crónica fue la respuesta citogenética mayor (RCiM), definida como eliminación (respuesta citogenética completa, RCiC) o disminución substancial (en por lo menos 65%, respuesta citogenética parcial) o células hematopoyéticas Ph+. La variable primaria en LMC de fase acelerada, fase de blastos mieloides y fase de blastos linfoides, y LLA Ph+ fue la respuesta hematológica mayor (RHMa), definida ya sea como respuesta hematológica completa (RHC) o sin evidencia de leucemia (NEL) (definida en la Tabla 3).

El tratamiento con SPRYCEL® resultó en respuestas citogenéticas y hematológicas en pacientes con todas las fases de LMC y con LLA Ph+. Las tasas de respuesta para los estudios de grupo único se reportan en la Tabla 3. En pacientes con LMC en fase crónica, la tasa de RCiM fue 45% con una tasa de respuesta completa (0% células Ph+) de 33%. La tasa de RHMa fue 59% en los pacientes en fase acelerada, 32% en pacientes en fase mieloide, 31% en pacientes en fase de blastos linfoides y 42% en pacientes con LLA Ph+.

La mayoría de las respuestas citogenéticas ocurrieron después de 12 semanas de tratamiento, cuando se realizaron los primeros análisis citogenéticos. Las respuestas hematológicas y citogenéticas fueron estables durante el seguimiento de 6 meses de los pacientes con LMC en fase crónica, fase acelerada y fase de blastos mieloides. La duración media de la RHMa fue de 3.7 meses en LMC de blastos linfoides y 4.8 meses en LLA Ph+.

No se observaron diferencias en la respuesta relacionadas con la edad o el género.

Tabla 3. Eficacia de SPRYCEL®en estudios de fase II de grupo únicoa

Crónica
(n=186)

Acelerada
(n=107)

Blastos
mieloides
(n=74)

Blastos
linfoides
(n=42)

LLA Ph+
(n=36)

Tasa de respuesta hematológicab (%)

RHMa (IC de 95%)

n/a

59 (49 a 68)

32 (22 a 44)

31 (18 a 47)

42 (26 a 59)

RHC (IC de 95%)

90 (85 a 94)

33 (24 a 42)

24 (15 a 36)

26 (14 a 42)

31 (16 a 48)

NEL (IC de 95%)

n/a

26 (18 a 36)

8 (3 a 17)

5 (0.6 a 16)

11 (3.1 a 26)

Respuesta citogenéticac (%)

RCiM (IC de 95%)

45 (37 a 52)

31 (22 a 41)

30 (20 a 42)

50 (34 a 66)

58 (41 a 74)

RCiC (IC de 95%)

33 (26 a 40)

21 (14 a 30)

27 (17 a 39)

43 (28 a 59)

58 (41 a 74)

a Los números en negritas son los resultados de variables primarias.

b Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas después de 4 semanas): Respuesta hematológica mayor: (RHMa) = respuesta hematológica completa (RHC) + sin evidencia de leucemia (NEL).
RHC (LMC crónica): WBC ? LNS institucional, plaquetas < 450,000/mm3, sin blastos o promielocitos en sangre periférica, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basófilos en sangre periférica < 20%, y sin afección extramedular.
RHC (LMC avanzada /LLA Ph+): WBC (cuenta leucocitaria) ? LCN institucional, ANC ? 1,000/mm3, plaquetas ? 100,000/mm3, sin blastos o promielocitos en sangre periférica, blastos en médula ósea ? 5%, < 5% mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basófilos en sangre periférica < 20%, y sin afección extramedular.
NEL: mismo criterio que para RHC pero ANC ? 500/mm3 y < 1,000/mm3, o plaquetas ? 20,000/mm3y ? 100,000/mm3.

c Criterios de respuesta citogenética: completa (0% Ph+ metafases) o parcial (> 0% a 35%). RCiM (0% a 35%) combina con respuestas tanto completas como parciales.

n/a = no aplicable.

Estudios aleatorizados:

Estudio aleatorizado de fase II de SPRYCEL® 70 mg dos veces al día o imatinib 800 mg diariamente: Se realizó un estudio aleatorizado, abierto en pacientes resistentes a tratamiento previo con imatinib a dosis de 400 ó 60 mg. La variable primaria fue la RCiM a las 12 semanas. Las variables secundarias clave fueron la duración de la RCiM (Figura 1) y la tasa de respuesta molecular mayor (definida como una disminución ? 3 logaritmos en la cantidad de transcripciones de BCR-ABL sobre una basal estandarizada en sangre periférica). También se evaluó la supervivencia libre de progresión (SLP). Ciento cincuenta pacientes se aleatorizaron en un radio 2:1 ya sea a SPRYCEL® 70 mg dos veces al día o imatinib 800 mg diariamente. Se permitió el cambio al tratamiento alternativo en caso de progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. La duración media del tratamiento antes del cambio fue 14 meses para SPRYCEL® y 3 meses para imatinib.

Antes del cambio, 93% de los pacientes tratados con SPRYCEL® y 82% de los pacientes tratados con imatinib alcanzaron una RHC. A las 12 semanas, se alcanzó una RCiM en 36% de los pacientes tratados con SPRYCEL® (RCiC en 22%) y 29% de los pacientes tratados con imatinib (RCiC en 8%). En general, se alcanzó una RCiC en 40% de los pacientes tratados con SPRYCEL® y 16% de los pacientes tratados con imatinib antes del cambio. La tasa de respuesta molecular mayor a los 12 meses fue 22% con SPRYCEL® y 0% con imatinib.

Progresión se definió como cualquiera de los siguientes eventos: desarrollo de LMC de fase acelerada o de blastos, pérdida de la RHC o de la RCiM, aumento en WBC (cuenta leucocitaria) o muerte. En la Figura 2 se presenta la SLP.

Figura 1. Duración de la RCiM antes del cambio: Estudio aleatorizado de fase II (LMC en fase crónica)

Figura 2. Supervivencia libre de progresión (SLP) antes del cambio: Estudio aleatorizado de fase II (LMC en fase crónica)

Estudio de fase II de optimización de dosis en LMC en fase crónica: Se realizó un estudio aleatorizado, abierto en pacientes con LMC en fase crónica para evaluar la eficacia de SPRYCEL® administrado una vez al día en comparación con SPRYCEL® administrado dos veces al día. La variable primaria fue la RCiM en pacientes resistentes a imatinib. La variable secundaria principal fue la RCiM por nivel de dosis diaria total en los pacientes resistentes a imatinib Otras variables secundarias incluyeron duración de la RCiM, SLP y supervivencia general. Un total de 670 pacientes, de los cuales 498 fueron resistentes a imatinib, se aleatorizó al grupo de SPRYCEL® 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día, ó 70 mg dos veces al día. La duración media del tratamiento fue aproximadamente 8 meses.

Las tasas de respuesta se presentan en la Tabla 4. Se alcanzó eficacia en todos los grupos de tratamiento con SPRYCEL® con el esquema de una vez al día, lo que demuestra eficacia comparable (no inferioridad) al esquema dos veces al día en la variable primaria de eficacia (diferencia en la RCiM 2.8%; intervalo de confianza 95% [6% a 11.6%]). La variable secundaria principal del estudio también mostró una eficacia comparable (no inferioridad) entre la dosis diaria total de 100 mg y la dosis diaria total de 140 mg (diferencia en la RCiM -0.8%; intervalo de confianza 95% [-9.6% a 8.0%]). La duracion de la RCiM, SLP, y supervivencia general fueron similares entre los cuatro grupos de tratamiento. No se ha alcanzado la supervivencia general media para ninguno de los cuatro grupos de tratamiento.

Tabla 4. Eficacia de SPRYCEL® en el estudio de fase II
de optimización de dosis (LMC en fase crónica)

100 mg QD
n=167

50 mg BIDa
n=168

140 mg QDa
n=167

70 mg BIDa
n=168

Porcentaje (%) de pacientes

Tasa de respuesta nematológicab (%)

RHC

90

92

86

87

Respuesta citogenéticac (%)

RCiM

Todos los pacientes (IC 95%)

59 (51 a 66)

54 (46 a 61)

56 (48 a 63)

55 (48 a 63)

Pacientes resistentes a imatinib (n/N)

53 (66/124)

47 (58/124)

50 (62/123)

51 (65/127)

RCiC

Todos los pacientes

41

42

44

45

Pacientes resistentes a imatinib (n/N)

34 (42/124)

35 (43/124)

36 (44/123)

39 (50/127)

a No es una dosis de inicio recomendada de SPRYCEL® para LMC en fase crónica.

b Criterios de respuesta hematológica (confirmados después de 4 semanas):

RHC (LMC crónica): WBC (cuenta leucocitaria) ? LNS institucional, plaquetas < 450,000/mm3, sin blastos o promielocitos en sangre periférica, < 5% de mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, basófilos en sangre periférica < 20%, y sin afección extramedular.

c Criterios de respuesta citogenética: completa (0% Ph+ metafases) o parcial (> 0% a 35%). RCiM (0% a 35%) combina con respuestas completas como parciales.

Contraindicaciones:

El uso de SPRYCEL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dasatinib o a cualquiera otro de los componentes de SPRYCEL®.

Precauciones generales:

Mielodepresión:El tratamiento con SPRYCEL® ha sido asociado con trombocitopenia, neutropenia y anemia de carácter severo (de Grado 3 ó 4 de acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad [CTC, por sus siglas en inglés] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI, por sus siglas en inglés]). La incidencia de estos efectos es mayor entre los pacientes con LLA Ph+ o con LMC en fases avanzadas que entre los pacientes con LMC en fase crónica. Es necesario llevar a cabo conteos sanguíneos completos cada semana durante los primeros 2 meses y cada mes en lo sucesivo, o bien, con la frecuencia que esté clínicamente indicada. En general, la mielodepresión ha sido reversible y ha sido manejada a través de la suspensión temporal de la administración de SPRYCEL® o mediante la reducción de la dosis [ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas]. En un estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la incidencia de mielodepresión de Grado 3 ó 4 fue reportada con menor frecuencia entre los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que entre los pacientes tratados con 70 mg dos veces al día [ver Reacciones secundarias y adversas].

Eventos relacionados con sangrado:Además de provocar trombocitopenia en los seres humanos, dasatinib ha ocasionado disfunción plaquetaria en condiciones in vitro. Al ser tomados en su conjunto los estudios clínicos, 1% de los pacientes que han recibido SPRYCEL® ha presentado hemorragias del sistema nervioso central (SNC) de carácter severo, las cuales han incluido muertes. Un 6% de los pacientes ha presentado hemorragias gastrointestinales severas, las cuales generalmente han requerido interrupciones del tratamiento y transfusiones. Un 3% de los pacientes ha presentado otros casos de hemorragia severa. En su mayoría, los eventos de sangrado han estado asociados con una trombocitopenia severa [ver Reacciones secundarias y adversas].

Los pacientes han sido excluidos de participar en los estudios clínicos de fase I/II con SPRYCEL® cuando han utilizado anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función plaquetaria. Es necesario tener precaución si los pacientes deben tomar anticoagulantes o medicamentos que inhiban la función plaquetaria.

Retención de líquidos:El uso de SPRYCEL® ha sido asociado con la retención de líquidos. Al ser tomados en su conjunto los estudios clínicos, se ha reportado una retención de líquidos de carácter severo en 7% de los pacientes, incluyendo efusión pleural y pericárdica en 4 y 1% de los pacientes, respectivamente. Se ha reportado ascitis severa y edema generalizado en menos de 1% de los pacientes. Se ha reportado edema pulmonar severo en 1% de los pacientes [ver Reacciones secundarias y adversas]. Aquellos pacientes que desarrollen síntomas que sugieran una efusión pleural (tales como disnea o tos seca) deben ser evaluados mediante una radiografía de tórax. La efusión pleural severa puede llegar a requerir una toracentesis y terapia con oxígeno. Típicamente, los eventos de retención de líquidos han sido manejados a través de medidas de cuidado de apoyo que han incluido diuréticos o breves cursos de esteroides.

En el estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, los eventos de retención de líquidos fueron reportados con menor frecuencia entre los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que entre los tratados con 70 mg dos veces al día [ver Reacciones secundarias y adversas].

Prolongación del intervalo QT:Los datos obtenidos en condiciones in vitro sugieren que dasatinib presenta el potencial de prolongar la repolarización ventricular cardiaca (intervalo QT). Estudios clínicos de un solo grupo de tratamiento en pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL® revelaron cambios medios de 3 a 6 milisegundos en el intervalo QTc respecto a la línea de base de acuerdo con el método de Fridericia (QTcF); los límites superiores de los intervalos de confianza de 95% para todos los cambios medios estuvieron por debajo de los 8 milisegundos. Nueve pacientes presentaron prolongaciones del intervalo QTc que fueron reportadas como eventos adversos. Tres pacientes (< 1%) presentaron un intervalo QTcF >500 milisegundos.

SPRYCEL® debe ser administrado con precaución en aquellos pacientes que presenten o puedan llegar a desarrollar una prolongación del intervalo QTc. Entre ellos se encuentran los pacientes con hipopotasiemia o hipomagnesemia, los pacientes con síndrome de QT largo congénito, los pacientes tratados con medicinas contra la arritmia u otros productos medicinales que pueden provocar una prolongación del intervalo QT y los pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclinas. La hipopotasiemia y la hipomagnesemia deben ser corregidas en forma previa a la administración de SPRYCEL®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo (categoría D):Dasatinib puede llegar a causar daños letales si es administrado a mujeres embarazadas. Estudios no clínicos revelaron toxicidad fetal en ratas y conejos a concentraciones por debajo de las observadas en seres humanos que han recibido dosis terapéuticas de SPRYCEL®. Se observó muerte fetal en el caso de las ratas. Tanto en ratas como en conejos, las dosis más bajas examinadas (rata: 2.5 mg/kg/día [15 mg/m2/día]; conejo: 0.5 mg/kg/día [6 mg/m2/día]) trajeron consigo toxicidades embriofetales. Estas dosis produjeron concentraciones maternas de 105 ng·hora/ml (0.3 veces el ABC producida por dos dosis diarias de 70 mg en mujeres) y de 44 ng·hora/ml (0.1 veces el ABC en seres humanos) en ratas y en conejos, respectivamente. Las toxicidades embriofetales incluyeron malformaciones del esqueleto en múltiples sitios (escápula, húmero, fémur, radio, costillas, clavícula), osificación reducida (en el esternón, las vértebras torácicas lumbares y sacras, las falanges de las patas anteriores, la pelvis y el cuerpo hioideo), edema y microhepatía.

El uso de SPRYCEL® no se recomienda en mujeres embarazadas o que planean embarazarse. Si SPRYCEL® es utilizado durante el embarazo, o bien, si la paciente se embaraza mientras usa SPRYCEL®, deberá informarse a la paciente acerca del riesgo potencial para el feto.

Los efectos potenciales de SPRYCEL® sobre los conteos de esperma, la función espermática y la fertilidad no han sido estudiados [ver Toxicología no clínica]. Los pacientes sexualmente activos que utilicen SPRYCEL® deberán utilizar métodos anticonceptivos adecuados sin importar su género.

Madres lactantes: Se desconoce si SPRYCEL® es excretado en la leche humana. Las mujeres que utilicen SPRYCEL® no deben amamantar.

Reacciones secundarias y adversas:

Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones de este documento.

  • Mielodepresión [ver Dosis y vía de administración y Advertencias generales].
  • Eventos relacionados con sangrado [ver Advertencias generales].
  • Retención de líquidos [ver Advertencias generales].
  • Prolongación del intervalo QT [ver Advertencias generales].

Experiencia derivada de estudios clínicos:Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a SPRYCEL® en 2,182 pacientes leucémicos que participaron en estudios clínicos y que recibieron dosis iniciales de 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día ó 70 mg dos veces al día. La duración mediana de la terapia fue de 7 meses (rango: 0 a 19 meses).

En su mayoría, los pacientes tratados con SPRYCEL® experimentaron reacciones farmacológicas adversas en algún momento. El uso del fármaco fue discontinuado a causa de reacciones farmacológicas adversas en 6% de los pacientes con LMC en fase crónica, 9% de los pacientes con LMC en fase acelerada, 13% de los pacientes con LMC en fase de blastos mieloides y 5% de los pacientes con LLA Ph+ o con LMC en fase de blastos linfoides. En un estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la tasa de discontinuación a causa de reacciones farmacológicas adversas fue más baja entre los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que entre los pacientes tratados con 70 mg dos veces al día (3% y 11%, respectivamente).

Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia (en > 30% de los pacientes) incluyeron: diarrea, eventos de retención de líquidos, cefalea, dolor musculoesquelético, hemorragia, pirexia, fatiga e infección.

Los eventos adversos graves (EAGs) reportados con mayor frecuencia incluyeron: pirexia (7%), efusión pleural (8%), neutropenia febril (6%), neumonía (6%), infección (6%), sangrado gastrointestinal (5%), trombocitopenia (5%), disnea (4%), anemia (3%), sepsis (3%), diarrea (3%) e insuficiencia cardiaca (2%).

La Tabla 5 presenta todos los eventos adversos surgidos durante el tratamiento (con excepción de las anormalidades de laboratorio) que fueron reportados en al menos 10% de los pacientes de los estudios clínicos con SPRYCEL® sin importar su relación con el fármaco del estudio.

Tabla 5. Eventos adversos reportados en ? 10% del total de pacientes
de los estudios clínicos (todos los grados de severidad)

Término preferente

Todos los pacientes
(n = 2182)

Fase
crónica
(n = 1150)

Fase
acelerada
(n = 501)

Fase de
blastos
mieloides
(n = 281)

Fase de
blastos
linfoides y
LLA Ph+
(n = 250)

Todos los Grados

Grados ¾

Grados ¾

Grados ¾

Grados ¾

Grados ¾

Porcentaje (%) de los pacientes

Diarrea

43

5

3

8

5

5

Retención de líquidos

40

7

5

8

16

8

Edema superficial

26

1

< 1

1

2

1

Efusión pleural

20

4

2

4

10

7

Otras retenciones de líquidos

11

4

3

4

8

2

Edema generalizado

3

< 1

< 1

< 1

1

1

Insuficiencia cardiaca congestiva/disfunción cardiacaa

3

2

2

2

3

< 1

Efusión pericárdica

3

1

< 1

1

2

0

Edema pulmonar

3

1

< 1

1

1

1

Ascitis

1

< 1

0

< 1

1

1

Hipertensión pulmonar

1

< 1

< 1

< 1

1

0

Cefalea

37

2

2

2

4

6

Dolor musculoesquelético

34

4

2

3

7

11

Hemorragia

33

8

2

12

18

15

Sangrado gastrointestinal

11

6

2

9

12

9

Sangrado del SNC

2

1

0

< 1

1

3

Pirexia

32

3

1

3

7

6

Fatiga

31

3

2

4

4

7

Infección (incluyendo infecciones bacterianas, virales, fúngicas, no especificadas)

31

7

3

8

17

13

Erupción cutáneab

30

1

1

1

1

2

Náuseas

30

1

1

1

4

3

Disnea

27

6

4

6

8

6

Tos

25

< 1

< 1

< 1

< 1

0

Infección/inflamación del tracto respiratorio superior

25

1

1

1

2

1

Dolor

21

1

1

1

4

2

Vómito

21

1

1

1

1

2

Dolor abdominal

20

2

1

2

6

3

Artralgia

17

1

1

1

2

2

Anorexia

15

1

< 1

1

2

1

Astenia

14

2

< 1

3

4

3

Inflamación de las mucosas (incluyendo mucositis/estomatitis)

14

1

< 1

< 1

2

1

Estreñimiento

12

< 1

< 1

< 1

< 1

1

Mareos

11

< 1

< 1

< 1

0

< 1

Disminución de peso

11

1

< 1

1

1

< 1

Dolor de pecho

11

1

1

< 1

3

2

Neuropatía (incluyendo neuropatía periférica)

11

1

1

1

1

1

Mialgia

11

1

< 1

1

1

1

Neumonía (incluyendo neumonías bacterianas, virales y fúngicas)

11

6

4

7

11

7

a Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, miocardiopatía congestiva, disfunción diastólica, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia del ventrículo izquierdo.

b Incluye eritema, eritema multiforme, eritrosis, exantema, erupción exfoliativa, eritema generalizado, erupción genital, erupción de calor, erupción por calor, milio, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción prurítica, erupción pustulosa, exfoliación de la piel, irritación de la piel, erupción por lupus eritematoso sistémico, erupción cutánea tóxica, urticaria vesiculosa, erupción farmacológica y erupción vesicular.

En un estudio aleatorizado de Fase II de pacientes con LMC en fase crónica, 101 sujetos recibieron SPRYCEL® (dosis inicial: 70 mg dos veces al día) y 49 sujetos recibieron imatinib (dosis inicial: 800 mg al día). En dicho estudio se permitió que los pacientes cambiaran a la terapia alterna. La duración mediana de la terapia antes del cambio fue mayor entre los pacientes inicialmente tratados con SPRYCEL® que entre los inicialmente tratados con imatinib [ver Estudios clínicos]. La Tabla 6 presenta algunos eventos adversos seleccionados sin importar su relación con el fármaco del estudio.

Tabla 6. Eventos adversos seleccionados reportados
en un estudio aleatorizado de fase II (LMC en fase crónica)

SPRYCEL®a
n = 101

Imatiniba
n = 49

Todos los
grados

Grado ¾

Todos los
grados

Grado ¾

Término preferente

Porcentaje (%) de los pacientes

Náuseas

31

0

39

0

Efusión pleural

17

4

0

0

Edema superficial

15

0

43

0

Vómito

15

0

27

0

Insuficiencia cardiaca congestiva/disfunción cardiacab

1

0

0

0

a Dosis inicial de SPRYCEL®: 70 mg dos veces al día; dosis inicial de imatinib: 800 mg al día.

b Incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, miocardiopatía congestiva, disfunción diastólica, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia del ventrículo izquierdo.

En el estudio de optimización de dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la duración media de la terapia fue de 8 meses aproximadamente (rango: < 1 a 15 meses). La Tabla 7 presenta algunos eventos adversos seleccionados por régimen de dosificación sin importar su relación con el fármaco del estudio.

Tabla 7. Eventos adversos seleccionados reportados en el estudio de optimización de dosis de fase III (LMC en fase crónica)

100 mg una
vez al día
n = 166

140 mg una
vez al díaa
n = 163

50 mg dos
veces al díaa
n = 166

70 mg dos
veces al díaa
n = 167

Todos los
grados

Grado
¾

Todos los
grados

Grado
¾

Todos los
grados

Grado
¾

Todos los
grados

Grado
¾

Término preferente

Porcentaje (%) de los pacientes

Diarrea

32

2

36

2

34

4

34

5

Retención de líquidos

24

2

33

7

24

2

31

5

Edema superficial

16

0

16

1

16

0

18

0

Efusión pleural

7

1

16

3

11

2

18

2

Edema generalizado

2

0

3

0

1

0

1

0

Insuficiencia cardiaca congestiva/disfunción cardiacab

1

1

4

3

1

1

5

3

Efusión pericárdica

1

0

3

1

1

1

1

1

Edema pulmonar

1

0

1

0

1

0

1

1

Ascitis

0

0

0

0

0

0

0

0

Hipertensión pulmonar

0

0

0

0

0

0

2

1

Hemorragia

Sangrado gastrointestinal

3

1

4

1

4

2

5

2

a No constituye una dosis inicial recomendada de SPRYCEL<

Definiciones médicas / Glosario
  1. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  2. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  3. URTICARIA, Existen múltiples causas de la urticaria, pero la erupción se caracteriza siempre por ronchas rojas pruriginosas.
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