Simdax Solucion Inyectable Solucion Para Infusion

Para qué sirve Simdax Solucion Inyectable Solucion Para Infusion , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

SIMDAX

SOLUCION INYECTABLE, SOLUCION PARA INFUSION
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Levosimendan.

Forma farmaceutica y formulacion:

Frasco ámpula con 5 ml.

Cada ml contiene:

Levosimendan ………. 2.5 mg

Vehículo, cbp ………. 1 ml

Descripción:Levosimendan es el ingrediente farmacológico activo en la solución inyectable con 2.5 mg/ml, y es miembro de una nueva clase de agentes cardiotónicos, los sensibilizadores al calcio, los cuales aumentan la contractilidad del corazón mediante el incremento de la sensibilidad del músculo cardiaco al calcio. Como resultado, levosimendan tiene efecto inotrópico positivo que es independiente del efecto inotrópico mediado por la activación de los receptores ? o por la elevación del AMP cíclico.

Levosimendan químicamente es (-)-(R)-[[4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)-fenil] hidrazono]-propanodinitrilo. Es un polvo amarillo a amarillo café con un peso molecular de 280.3 y fórmula empírica de C14H12N6O; tiene la siguiente estructura química:

Levosimendan es un compuesto moderadamente lipofílico. Su solubilidad en agua destilada es de 0.04 mg/ml, en etanol 7.8 mg/ml, y a un pH de 8 en una solución amortiguadora de fosfato (67 nM), es de 0.9 mg/ml.

Levosimendan 2.5 mg/ml inyectable es una solución clara, amarilla o anaranjada, para ser diluida antes de su administración.

Indicaciones terapeuticas:

Levosimendan concentrado para solución para infusión está indicado para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardiaca crónica severa agudamente descompensada, en situaciones en las que la terapia convencional no es suficiente y en casos en que se considere apropiado apoyo inotrópico.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:La farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango de dosis terapéutico de 0.05 a 2.0 mcg/kg/minuto: su volumen de distribución aproximado (Vss) es de 0.2 lt./kg; se une 97 a 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina; la unión de su metabolito activo (OR-1896) es 40%.

Metabolismo: Levosimendan se metaboliza en forma completa principalmente por conjugación a la cisteinilglicina cíclica o N-acetilada y conjugados de cisteina. Aproximadamente 5% de la dosis es metabolizada en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), la cual, después de reabsorbida, es metabolizada por la N-acetiltransferasa a su metabolito activo OR-1896; dado que los niveles de acetilación están determinados genéticamente, en los acetiladores rápidos las concentraciones de OR-1896 son un poco más elevadas que en los acetiladores lentos. Sin embargo, a las dosis recomendadas, esto no tiene significado sobre el efecto hemodinámico clínico.

En estudios in vitro se ha demostrado que levosimendan tiene un leve efecto inhibidor del CYP2D6 (Ki: 5 µM); en cambio, a las dosis recomendadas, tanto levosimendan como sus metabolitos OR-1855 y OR-1896 no inhiben CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 ni 3A4. Además, levosimendan no inhibe CYP1A1 tampoco OR-1855 o OR-1896 inhiben CYP2C9 ni CYP2D6. Los resultados de los estudios de interacción farmacológica en humanos con warfarina, felodipina e itraconazol, confirmaron que levosimendan no inhibe CYP3A4 ni CYP2C9.

Eliminación y excreción: La depuración es de 3.0 ml/minuto/kg aproximadamente y la vida media cercana a una hora; más de 95% de la dosis es excretada en una semana. Cantidades mínimas de la dosis (< 0.05%) se excretan como levosimendan inalterado en orina. Los metabolitos circulantes, OR-1855 y OR-1896, se forman y eliminan lentamente. La concentración plasmática máxima se logra aproximadamente dos días después de terminada la infusión de levosimendan. La vida media de los metabolitos es de 75 a 80 horas, aproximadamente. La eliminación del metabolito activo OR-1896 se ha investigado completamente.

Poblaciones especiales:

Niños: La limitada información disponible, indica que la farmacocinética de una sola dosis de levosimendan en niños (3 meses a 6 años) es similar a la observada en adultos. La farmacocinética del metabolito activo no ha sido investigada en niños. Levosimendan no deberá ser administrado a niños.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada, es similar a la de sujetos sanos. No se ha determinado el efecto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de levosimendan, hay datos limitados en la farmacocinética del metabolito activo en la insuficiencia renal; por tanto, levosimendan deberá ser utilizado con cautela en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, por cirrosis, se reduce un poco la eliminación de levosimendan. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática moderada a severa sobre la farmacocinética de levosimendan o del metabolito activo. Por tanto, levosimendan deberá ser utilizado con cautela en este tipo de pacientes.

Los análisis poblacionales no han demostrado influencia de la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética de levosimendan; sin embargo, han revelado que el volumen de distribución y la depuración total dependen del peso.

Farmacodinamia:Levosimendan mejora la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio mediante su unión a la troponina C cardiaca, la cual depende del calcio. Levosimendan aumenta la fuerza de contracción sin deteriorar la relajación ventricular. Además, levosimendan abre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular, induciendo de esta manera la vasodilatación de los vasos de resistencia arterial sistémicos y coronarios y los vasos de capacitancia venosa sistémica. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. La relevancia de esto a las concentraciones terapéuticas aún no está clara. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la acción inotrópica positiva y vasodilatadora de levosimendan produce mayor fuerza de contracción y una reducción en la precarga y postcarga, sin afectar adversamente la función diastólica. Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes sometidos a angioplastía coronaria transluminal percutanea (PTCA) o trombolisis.

Los estudios hemodinámicos en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardiaca estable e inestable han mostrado un efecto dosis dependiente de levosimendan administrado por vía intravenosa como una dosis de carga (3 a 24 mcg/kg) y una infusión continua (0.05 a 0.2 mcg/kg/minuto). En comparación con placebo, levosimendan incremento el gasto cardiaco, el volumen latido, la fracción de eyección y la frecuencia cardiaca, y redujo la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la presión capilar pulmonar en cuña, la presión auricular derecha y la resistencia vascular periférica.

Dentro de un rango de dosificación recomendado, levosimendan genera un metabolito terapéuticamente activo, ya que produce efectos hemodinámicos similares a levosimendan; sin embargo, este efecto se prolonga hasta 7 a 9 días luego de discontinuar la infusión de levosimendan que duró 24 horas.

La infusión de levosimendan incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se están recuperando de cirugía coronaria y mejora la perfusión cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos beneficios se logran sin un aumento significativo en el consumo de oxígeno por el miocardio. Además, la infusión de levosimendan reduce de forma significativa los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y a las tasas de infusión recomendadas, no aumenta los niveles plasmáticos de catecolaminas.

Estudios clínicos: SIMDAX ha sido evaluado en estudios clínicos que han involucrado más de 2,800 pacientes con insuficiencia cardiaca. La eficacia y seguridad de SIMDAX para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca agudamente descompensada (ICAD), se ha evaluado en los siguientes estudios clínicos con diseño de asignación al azar, doble ciego y multinacionales:

Programa revive:

Revive I:En un estudio piloto de diseño doble ciego, controlado con placebo en 100 pacientes con insuficiencia cardiaca agudamente descompensada (ICAD), que recibieron una infusión de SIMDAX de 24 horas, se observó una respuesta benéfica, medida por la variable clínica compuesta, sobre placebo más terapia estándar en los pacientes tratados con SIMDAX.

Revive II:Un estudio pivote doble ciego, controlado con placebo en 600 pacientes a quienes se les administró levosimendan con una dosis de carga durante 10 minutos de 6 a 12 mcg/kg seguida de una titulación por pasos, especificada en el protocolo, de 0.05 a 0.2 mcg/kg/minuto hasta por 24 horas, se mostró que levosimendan proporcionó un beneficio en el estado clínico en pacientes con ICAD que continuaban con disnea después del tratamiento con diuréticos por vía intravenosa.

El programa clínico REVIVE fue diseñado para comparar la eficacia de levosimendan más terapia estándar con la de placebo más terapia estándar, en el tratamiento de ICAD.

Los criterios de inclusión fueron: pacientes hospitalizados con ICAD, fracción de eyección ventricular izquierda ? 35%, en los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todas las terapias en la basal, excepto milrinona intravenosa. Los criterios de exclusión incluyeron obstrucción severa de los tractos de salida ventricular, choque cardiogénico, presión arterial sistólica ? 90 mmHg o frecuencia cardiaca ? 120 latidos por minuto (que persistiera al menos cinco minutos) o el requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados de la variable primaria demostraron que una mayor proporción de pacientes se incluyó en la categoría de que mejoraron con una menor proporción de pacientes que se incluyó en la categoría de que empeoraron (valor de p = 0.015), de acuerdo a las mediciones de la variable clínica compuesta, que reflejo beneficios sostenidos en el estado clínico durante tres mediciones en el tiempo: seis horas, 24 horas y cinco días. El péptido natriurético tipo B se redujo significativamente vs. placebo y terapia estándar a las 24 horas y durante los cinco días (valor de p = 0.001).

El grupo de SIMDAX tuvo una tasa de mortalidad ligeramente más elevada, aunque no estadísticamente significativa, en comparación con el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%). Análisis post hoc, identificaron a la presión arterial sistólica < 100 mmHg o la presión arterial diastólica < 60 mmHg, en condiciones basales, como factores que incrementan el riesgo de mortalidad.

Survive:Un estudio doble ciego, de doble simulación, de grupos paralelos y multicéntrico, que comparó levosimendan vs. dobutamina, evaluó la mortalidad a 180 días en 1327 pacientes con ICAD, quienes requirieron terapia adicional después de una respuesta inadecuada a diuréticos o vasodilatadores por vía intravenosa. La población de pacientes fue en general similar a la de los pacientes del estudio Revive II. Sin embargo, se incluyeron pacientes sin historia previa de insuficiencia cardiaca (por ejemplo, infarto agudo del miocardio), así como pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente 90% de los pacientes entraron al estudio debido a que presentaban disnea en reposo.

Los resultados de Survive no muestran una diferencia estadísticamente significativa entre levosimendan y dobutamina en la mortalidad por cualquier causa a los 180 días {cociente de riesgo = 0.91 (95% IC [0.74, 1.13] valor de p 0.401)}. Sin embargo, hubo una ventaja numérica en mortalidad al día 5 para levosimendan (levosimendan 4% vs. dobutamina 6%). Esta ventaja persistió durante un período de 31 días (levosimendan 12% vs. dobutamina 14%) y fue más prominente en aquellos individuos que recibieron terapia con bloqueadores ? en la basal. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con presión arterial baja en la basal experimentaron tasas más altas de mortalidad que aquellos con presión arterial más alta en la basal.

Lido:Levosimendan ha demostrado que incrementa el gasto cardiaco y el volumen sistólico de manera dosis-dependiente; también reduce la presión capilar pulmonar en cuña, la presión arterial promedio y la resistencia periférica total de manera dosis-dependiente.

En un trabajo clínico, multicéntrico, doble ciego, 203 pacientes con insuficiencia cardíaca severa de bajo gasto (fracción de expulsión ? 35%, índice cardíaco < 2.5 lt./min/m2, presión capilar en cuña (PCWP) > 15 mmHg), que requerían de soporte inotrópico recibieron levosimendan (dosis de carga de 24 mcg/kg en 10 minutos seguido de una infusión continua de 0.1 a 0.2 mcg/kg/min) o dobutamina (5 a 10 mcg/kg/min) por 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca fue isquémica en 47% de los pacientes; 45% tenían cardiomiopatía dilatada idiopática. Veintiséis por ciento de los pacientes tenían disnea en reposo. Los principales criterios de exclusión incluyeron presión arterial sistólica < 90 mmHg y frecuencia cardiaca > 120 latidos por minuto. La variable primaria fue un incremento en el gasto cardiaco ? 30% y una disminución simultánea de la PCWP ? 25% a las 24 horas. Esta variable primaria se alcanzó en 28% de los pacientes tratados con levosimendan en comparación con 15% de los pacientes tratados con dobutamina (p=0.025). Sesenta y ocho por ciento de los pacientes sintomáticos tratados con levosimendan mostraron una mejoría en la disnea, en comparación con 59% de los pacientes tratados con dobutamina. La mejoría en la fatiga fue de 63 y 47% después del tratamiento con levosimendan y dobutamina respectivamente. La mortalidad por todas las causas a los 31 días fue de 7.8% para los pacientes tratados con levosimendan y 17% para los tratados con dobutamina.

Russlan:En otro ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, realizado con el propósito principal de evaluar la seguridad, 504 pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada después de infarto agudo al miocardio que requerían soporte inotrópico, fueron tratados con levosimendan o placebo durante seis horas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento a las dosis recomendadas. En el análisis retrospectivo de los estudios Lido y Russlan no se observaron efectos adversos sobre la sobrevida durante un período de hasta 6 meses.

Contraindicaciones:

Levosimendan está contraindicado en:

  • Hipersensibilidad a levosimendan o cualquiera de sus excipientes.
  • Hipotensión severa y taquicardia (ver Precauciones generales).
  • Marcada obstrucción mecánica que afecta el llenado ventricular, el flujo de salida o ambos.
  • Deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/minuto) y deterioro hepático severo.
  • Historia de torsades de pointes.

Precauciones generales:

Un efecto hemodinámico inicial de levosimendan puede ser una disminución en la presión arterial sistólica y diastólica, por lo tanto, levosimendan debe ser utilizado con precaución en pacientes con presión arterial sistólica o diastólica baja en la basal o aquellos en riesgo de sufrir un episodio de hipotensión. Se recomiendan regímenes de dosificación más conservadores para estos pacientes.

El médico deberá individualizar la dosis y duración del tratamiento de acuerdo a la condición y respuesta del paciente (ver Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género). Se deberá corregir la hipovolemia severa antes de la infusión de levosimendan. Si se observan cambios excesivos en la presión arterial o frecuencia cardiaca, se deberá reducir la velocidad de la infusión o incluso discontinuar la infusión.

Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardíaco y la presión capilar pulmonar en cuña persisten durante al menos 24 horas después de discontinuar la infusión (de 24 horas), sin que se haya determinado su duración exacta, sin embargo, los efectos sobre la presión arterial generalmente duran 3 a 4 días, y sobre la frecuencia cardiaca 7 a 9 días. Esto se debe en parte a la presencia de un metabolito activo, que alcanza su concentración plasmática máxima cerca de 48 horas después de que se haya suspendido la infusión. No se pueden predecir las interacciones con la eliminación del metabolito activo, pero si tal eliminación se reduce, podría ocasionar un efecto más intenso y prolongado sobre la frecuencia cardiaca (ver Interacciones medicamentosas). Se recomienda monitoreo no invasivo al menos por 3 días después del término de la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con deterioro renal o hepático leve a moderado, se recomienda monitoreo por lo menos 5 días.

Se deberá utilizar levosimendan con precaución y bajo estrecho monitoreo con ECG en pacientes con isquemia coronaria en evolución, intervalo QTc largo independientemente de la etiología o cuando se administre concomitantemente con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (ver Sobredosis).

Se deberá utilizar con precaución la infusión de levosimendan en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias que potencialmente pongan en riesgo la vida.

Consistente con la práctica médica actual, se deberán monitorear el ECG, la presión arterial y la frecuencia cardiaca durante el tratamiento y se deberá medir el volumen urinario. Se recomienda el monitoreo de estos parámetros por lo menos durante tres días después de terminar la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con deterioro leve a moderado de las funciones renal y hepática, se recomienda el monitoreo por al menos cinco días.

La infusión de levosimendan deberá ser utilizada con cautela en pacientes con deterioro renal o hepático leve a moderado. La eliminación del metabolito activo no ha sido investigada en pacientes con deterioro de la función hepática y solo hay datos limitados en pacientes con deterioro de la función renal. El deterioro de la función hepática o renal puede conducir a un aumento en la concentración del metabolito, lo cual puede resultar en un efecto más pronunciado y prolongado sobre frecuencia cardiaca (ver Farmacodinamia).

La infusión de levosimendan puede causar una disminución en la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, se deberá corregir la concentración de potasio sérico antes de la administración de levosimendan y se deberá monitorear el potasio sérico durante el tratamiento. Como con otros medicamentos para la insuficiencia cardiaca, la infusión de levosimendan se puede acompañar de una disminución en la hemoglobina y el hematocrito y se deberá tener precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia concurrente.

La experiencia con la administración repetida de levosimendan es limitada. Existe experiencia muy limitada acerca de la administración de levosimendan concomitante con agentes vasoactivos, incluyendo inotrópicos (excepto digoxina). Se deberá evaluar la relación riesgo beneficio para cada paciente individualmente.

El uso de levosimendan en choque cardiogénico no ha sido estudiado.

No hay información disponible sobre el uso de levosimendan en los siguientes trastornos: cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral severa, ruptura miocárdica, tamponade cardiaco e infarto del ventrículo derecho.

No hay experiencia en el uso de levosimendan en niños y adolescentes menores a 18 años de edad. Por lo que levosimendan no deberá ser administrado a niños ni a adolescentes menores de 18 años de edad (ver Farmacocinética).

Hay experiencia limitada sobre el uso de levosimendan en pacientes con insuficiencia cardiaca después de cirugía y en insuficiencia cardiaca severa en pacientes en espera de un transplante cardiaco.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No existe experiencia sobre el uso de levosimendan en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción (ver Carcinogénesis, mutagénesis y Deterioro de la fertilidad). Por tanto, sólo deberá utilizarse levosimendan en mujeres embarazadas si los beneficios para la madre sobrepasan los riesgos posibles para el feto.

Se desconoce si levosimendan se excreta en la leche materna, por lo tanto, las mujeres que reciben levosimendan no deberán amamantar.

Reacciones secundarias y adversas:

En estudios clínicos controlados con placebo en ICAD (Programa Revive), 53% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, las más frecuentes de las cuales fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

En un estudio clínico controlado con dobutamina en ICAD (Survive), 18% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, las más frecuentes de las cuales fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasistoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe las reacciones adversas observadas en 1% ó más de los pacientes durante la realización de los estudios Revive I, Revive II, Survive, Lido, Russlan y estudios clínicos 300105 y 3001024.

Si la incidencia de cualquier evento particular en un ensayo individual fue mayor que la observada en los otros ensayos, entonces se reporta la incidencia más alta en la tabla.

Los eventos considerados al menos posiblemente relacionados con levosimendan se muestran por clase de órgano ó sistema y frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy común (? 1/10), común (? 1/100,

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