Sibutramina

La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Sibutramina es un agente oral para el tratamiento de la obesidad. Actúa como supresor del apetito.^(1,2)

ClasificaciÓn

Pertenece a los anorexiantes. Es un estimulante del sistema nervioso central, que actúa inhibiendo la recaptación de serotonina.^(1,2)

FarmacocinÉtica

Sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmax de 1,2 horas) después de la administración oral y sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado (aclaramiento oral de 1750 L/h y vida media de 1,1 horas) para formar los metabolitos mono- y di-desmetil M1 y M2 farmacológicamente activos. Las concentraciones plasmáticas pico de M1 y M2 se alcanzan en 3-4 horas. Sobre la base de los estudios de balance de masa, en promedio, se absorbe al menos el 77% de una dosis oral única de sibutramina. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de sibutramina.^(1,2)

Los alimentos incrementan el tiempo para alcanzar la concentración plasmática pico y disminuyen las concentraciones plasmáticas pico de los metabolitos desmetil en aproximadamente 3 horas y 30%, respectivamente, pero no afectan a las curvas de tiempo del área bajo la concentración plasmática (AUC) de los metabolitos desmetil.⁽²⁾

Varios estudios en animales indican una distribución rápida y extensa dentro de los tejidos: altas concentraciones en los órganos de eliminación, hígado y riñón. In vitro, sibutramina, M1 y M2 se ligan a las proteínas plasmáticas humanas en porcentajes elevados (97%, 94% y 94%, respectivamente) con las concentraciones plasmáticas observadas después de dosis terapéuticas.⁽¹⁾

Sibutramina se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la isoenzima citocromo P450(3A4), a metabolitos desmetil, M1 y M2. Estos metabolitos activos se metabolizan posteriormente mediante hidroxilación y conjugación a metabolitos farmacológicamente inactivos, M5 y M6. Después de la administración oral de sibutramina, se pueden encontrar los siguientes porcentajes en el plasma: sibutramina sin cambios (3%), M1 (6%) y M2 (12%), M5 (52%) y M6 (27%).⁽¹⁾

Las concentraciones M1 y M2 alcanzan el equilibrio a los 4 días de la dosificación. Las vidas medias de eliminación de M1 y M2 son 14 y 16 horas, respectivamente, y no se alteran después de dosis repetidas.⁽¹⁾

Aproximadamente el 85% (rango de 68-95%) de la dosis se excreta en la orina y heces, siendo mayor la excreción renal (77%). Los principales metabolitos encontrados en la orina son M5 y M6, pero no es posible detectar sibutramina, M1 y M2. La ruta primaria de excreción de M1 y M2 es el metabolismo hepático y para M5 y M6 es la excreción renal.^(1,2)

La administración de una dosis de 20 mg de sibutramina con un desayuno estándar disminuye las concentraciones pico de M1 y M2 (en un 27% y 32%, respectivamente) y prolonga el tiempo para alcanzar la concentración pico en aproximadamente 3 horas. Sin embargo, las AUC de M1 y M2 no se alteran significativamente.⁽¹⁾

POBLACIONES ESPECIALES

PACIENTES GERIÁTRICOS: Las concentraciones plasmáticas de M1 y M2 son similares entre los sujetos ancianos (61 a 77 años de edad) y jóvenes (19 a 30 años de edad), después de la administración de 15 mg de sibutramina. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos inactivos M5 y M6 son mayores en los ancianos; estas diferencias no parecen ser clínicamente importantes. En general, la selección de la dosis en un paciente anciano debe ser cautelosa, en relación con la mayor frecuencia de insuficiencia hepática, renal o cardiaca debida a la edad, además de considerar enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas.⁽¹⁾

PACIENTES PEDIÁTRICOS: No se ha establecido la seguridad y la efectividad de sibutramina en pacientes pediátricos menores de 16 años.⁽¹⁾
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GÉNERO: Las AUC promedio de M1 y M2 son ligeramente mayores en mujeres que en hombres. Sin embargo, estos datos no poseen importancia clínica, por lo que no se requieren reajustes de la dosis en relación con el género.⁽¹⁾

RAZA: No existen diferencias clínicas en relación a la raza.⁽¹⁾

INSUFICIENCIA RENAL: No se ha estudiado el efecto de la enfermedad renal sobre la terapia con sibutramina. Sin embargo, puesto que sibutramina y sus metabolitos activos M1 y M2 se eliminan por metabolismo hepático, la enfermedad renal poco puede modificar la disposición del fármaco y los metabolitos. La eliminación de los metabolitos inactivos M5 y M6, que es renal, si se altera en esta población de pacientes. En conclusión, no debe administrarse sibutramina a los pacientes portadores de insuficiencia renal severa.⁽¹⁾

INSUFICIENCIA HEPÁTICA: En los pacientes portadores de insuficiencia hepática moderada, las AUC combinadas de M1 y M2 se incrementan un 24%, en comparación con las AUC de los individuos sanos, en tanto que las concentraciones plasmáticas de M5 y M6 no se alteran. Las diferencias observadas en las concentraciones de M1 y M2 no garantizan los reajustes de las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No debe administrarse sibutramina a los pacientes con insuficiencia hepática severa.⁽¹⁾

Farmacodinamia

Sibutramina produce sus efectos terapéuticos mediante la inhibición de la recaptación de norepinefrina, serotonina y dopamina. Sibutramina y sus mayores metabolitos farmacológicamente activos (M1 y M2) no actúan a través de la liberación de monoaminas.^(1,2)

Sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente mediante sus metabolitos aminos secundario (M1) y primario (M2). El compuesto primario, sibutramina, es un potente inhibidor de la recaptación in vivo de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) y norepinefrina, pero no in vitro. Sin embargo, los metabolitos M1 y M2 inhiben la recaptación de estos neurotransmisores tanto in vivo como in vitro. En el tejido cerebral humano, M1 y M2 también inhiben la recaptación de dopamina in vitro, pero con una menor potencia que la que presentan en relación con la inhibición de la recaptación de serotonina o norepinefrina.^(1,2)

Sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no son agentes que liberan serotonina, norepinefrina o dopamina. Después de la administración crónica de sibutramina a ratas, no se ha observado depleción de las monoaminas cerebrales.^(1,2)

Sibutramina, M1 y M2 no exhiben evidencia de acciones anticolinérgicas o antihistamínicas. Además, los perfiles de unión a los receptores demuestran que sibutramina, M1 y M2 tienen poca afinidad por los receptores de serotonina (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), norepinefrina (β, ⓵, ⓷, ⓫ y ⓬), dopamina (D1 y D2), benzodiazepinas y glutamato (NMDA). Estos compuestos también carecen de actividad inhibitoria de la monoamino oxidasa in vitro e in vivo.^(1,2)

Otras acciones o efectos implican inhibición de la recaptación de 5-HT por parte de las plaquetas así como por las neuronas, los que afecta el funcionamiento plaquetario.⁽²⁾

Indicaciones

Sibutramina está indicada para el manejo de la obesidad, incluyendo pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso, y debe utilizarse junto con una dieta restringida en calorías. Se recomienda sibutramina en los pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial de ≥ 30 kg/m², o ≥ 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión, diabetes, dislipidemia).^(1,2)

Situaciones especiales

Categoría C para su uso en el embarazo.^(1,2)

Estudios realizados en animales indican que la distribución tisular no se afecta por el embarazo, con una transferencia al feto relativamente baja.⁽¹⁾

No se han realizado estudios controlados adecuados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de sibutramina durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos adecuados de contracepción mientras toman sibutramina. Las pacientes deben ser advertidas para notificar a su médico si se embarazan o desean embarazarse mientras están bajo tratamiento.⁽¹⁾

Se desconoce si sibutramina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se recomienda la administración de sibutramina durante la lactancia.⁽¹⁾

No hay evidencia de carcinogenicidad en ratones o en ratas hembras. En las ratas machos hubo una mayor incidencia de tumores benignos de las células intersticiales testiculares; tales tumores son comunes en ratas y son mediadas por hormonas. Se desconoce la relevancia de estos tumores en los humanos.⁽¹⁾

Sibutramina no es mutagénico de acuerdo a la prueba de Ames y otros estudios realizados en laboratorio. Los dos metabolitos principales poseen actividad mutagénica sobre bacterias de acuerdo a la prueba de Ames. Sin embargo, ambos metabolitos presentaron resultados negativos en otras pruebas de laboratorio.⁽¹⁾

En ratas no hay efectos sobre la fertilidad. Con dosis 13 veces superiores a las administradas a humanos se observa toxicidad maternal con mortalidad perinatal.⁽¹⁾

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de sibutramina en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad.^(1,2)

Los estudios clínicos con sibutramina no incluyen un número adecuado de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden en forma diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, en relación con la mayor frecuencia de insuficiencia hepática, renal o cardiaca y las enfermedades concomitantes y otras terapias farmacológicas.⁽¹⁾

Contraindicaciones(1,2)

Efectos secundarios:

Los efectos adversos más comunes son: boca seca, anorexia, insomnio, estreñimiento y cefalea.⁽¹⁾

Precauciones

• PRESIÓN SANGUINEA Y PULSO⁽¹⁾
  Sibutramina incrementa sustancialmente la presión sanguínea en algunos pacientes. Se requiere monitorización regular de la presión arterial en los pacientes que son tratados con sibutramina.
  En estudios control-placebo sobre obesidad, sibutramina 5 a 20 mg una vez al día se ha asociado con un incremento promedio de las presiones sistólica y diastólica de aproximadamente 1-3 mm Hg en relación con el placebo, y con incrementos promedio en la frecuencia cardiaca de aproximadamente 4-5 latidos por minuto en relación con el placebo. Se han observado mayores incrementos en algunos pacientes, particularmente cuando se iniciaba la terapia con dosis más altas. En los estudios realizados antes de sacar a la venta el fármaco, 0,4% de los pacientes tuvieron que descontinuar el tratamiento por hipertensión (presión sistólica ≥ 160 mm Hg o presión diastólica ≥ 95 mm Hg), en comparación con el 0,4% en el grupo placebo; y 0,4% de los pacientes tratados con sibutramina descontinuaron el tratamiento por taquicardia (frecuencia cardiaca ≥ 100 latidos por minuto), en comparación con el 0,1% del grupo placebo. Se deben controlar la presión sanguínea y el pulso antes de iniciar la terapia con sibutramina, y se debe continuar con los controles a intervalos regulares en lo sucesivo. Se debe considerar la reducción de la dosis así como la interrupción del tratamiento en todo paciente que presente un incremento sostenido de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca. Se debe tener precaución con los pacientes que tengan antecedentes de hipertensión, y no se debe administrar sibutramina a los pacientes con hipertensión no controlada o poco controlada.
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• INTERACCIÓN POTENCIAL CON INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA⁽¹⁾
  Sibutramina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, serotonina y dopamina y no debe administrarse conjuntamente con inhibidores de la monoamino oxidasa. Debe haber, al menos, un intervalo de 2 semanas después de interrumpir los IMAO antes de iniciar el tratamiento con sibutramina. De igual manera, debe esperarse al menos 2 semanas después de terminar la terapia con sibutramina para comenzar un tratamiento con IMAO.
  
• ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CONCOMITANTE⁽¹⁾
  El tratamiento con sibutramina se ha asociado con incrementos en la frecuencia cardiaca y/o presión sanguínea. Por tanto, no se debe administrar sibutramina a los pacientes que refieran una historia de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias o accidente cerebro vascular. Además, la disfunción valvular cardiaca se ha asociado con el uso de supresores del apetito que actúan a nivel central liberando serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) desde loas terminales nerviosas mientras se inhibe la recaptación de 5-HT.⁽²⁾
  
• GLAUCOMA⁽¹⁾
  Puesto que sibutramina puede causar midriasis, debe utilizarse con precaución en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
  
• MISCELÁNEOS⁽¹⁾
  Se deben excluir causas de obesidad orgánica (por ejemplo, hipotiroidismo no tratado) antes de prescribir sibutramina.
  
• HIPERTENSIÓN PULMONAR^(1,2)
  Ciertos agentes que actúan a nivel central en relación con la pérdida de peso, que pueden causar liberación de serotonina desde las terminales nerviosas, se han asociado con hipertensión pulmonar. En los estudios previos a la comercialización de sibutramina, no se reportaron casos de hipertensión pulmonar. Debido a la baja incidencia de esta enfermedad en la población subyacente, sin embargo, se desconoce si sibutramina puede o no causar esta enfermedad.
  
• CONVULSIONES⁽¹⁾
  Durante las pruebas previas a la comercialización, se reportaron crisis convulsivas en < 0,1% de los pacientes tratados con sibutramina. Se debe administrar con precaución este fármaco a los pacientes con historia previa de convulsiones. Se debe descontinuar el tratamiento en cualquier paciente que presente convulsiones.
  
• COLELITIASIS⁽¹⁾
  La pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares.
  
• INSUFICIENCIA RENAL / HEPÁTICA⁽¹⁾
  No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática severa, por lo que no debe administrarse sibutramina a esta población de pacientes.
  
• INTERFERENCIA CON EL DESEMPEÑO COGNITIVO Y MOTOR⁽¹⁾
  Aunque sibutramina no afecta el desempeño psicomotor o cognitivo en los voluntarios sanos, cualquier fármaco que actúe a nivel del SNC tiene el potencial para alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras (juicio, pensamiento o habilidades motoras).
  
• OTROS⁽¹⁾
  Los pacientes deben ser advertidos para notificar si desarrollan rash, urticaria u otras reacciones alérgicas.
  
  Los pacientes deben ser advertidos para informar a sus médicos si están tomando o planean tomar cualquier otro fármaco, especialmente agentes para reducir el peso, descongestionantes, antidepresivos, antitusígenos, litio, dihidroergotamina, sumatriptán o triptófano, por el potencial riesgo de interacciones farmacológicas.
  
  Se debe recordar a los pacientes sobre la importancia de monitorizar la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca a intervalos regulares.

Interacciones

FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL^(1,2)

El uso de sibutramina en combinación con otros fármacos activos sobre el SNC, particularmente los agentes serotoninérgicos, no se ha evaluado sistemáticamente. En consecuencia, se debe tener precaución cuando se administre sibutramina conjuntamente fármacos de acción central.

En pacientes que reciben inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) (por ejemplo, fenelzina, selegilina) en combinación con agentes serotoninérgicos (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxine), se han reportado reacciones serias, a veces fatales (“síndrome de serotonina”). Puesto que sibutramina inhibe la recaptación de serotonina, se debe evitar su uso concomitante con IMAO. Se debe esperar al menos dos semanas después de descontinuar un IMAO, para comenzar una terapia con sibutramina. De igual manera, se debe esperar al menos dos semanas después de terminar un tratamiento con sibutramina para iniciar la administración de un IMAO.

El “síndrome de serotonina” es raro, pero es una constelación de síntomas que se ha reportado también con el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y agentes para la terapia de la migraña, tales como sumatriptán y dihidroergotamina, ciertos opioides, tales como dextrometorfano, meperidina, pentazocina y fentanilo, litio o triptófano. El síndrome de serotonina también se ha reportado con el uso concomitante de dos inhibidores de la recaptación de serotonina. El síndrome requiere atención médica inmediata y debe incluir uno o más de los siguientes síntomas: excitación, hipomanía, inquietud, pérdida de la conciencia, confusión, desorientación, ansiedad, agitación, debilidad motora, mioclonías, temblor, hemibalismos, hiperreflexia, ataxia, disartria, incoordinación, hipertermia, escalofríos, midriasis, diaforesis, emesis y taquicardia.

Puesto que sibutramina inhibe la recaptación de serotonina, en general, no se debe administrar con otros agentes serotoninérgicos tales como los descritos anteriormente. Sin embargo, si tal combinación está indicada clínicamente, se debe garantizar la observación apropiada del paciente.

FÁRMACOS HIPERTENSORES Y/O QUE ELEVEN LA FRECUENCIA CARDIACA^(1,2)

No se ha evaluado el uso concomitante de sibutramina y otros agentes con efecto hipertensor o que eleven la frecuencia cardiaca. Éstos incluyen ciertos descongestionantes, fármacos para la tos, resfriados y alergias, que contienen agentes tales como efedrina o pseudoefedrina. Por tanto, se debe tener precaución cuando se prescribe sibutramina a pacientes que usan estos fármacos.

FÁRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DEL CITOCROMO P450(3A4)^(1,2)

Los estudios in vitro indican que el metabolismo de sibutramina mediado por el citocromo P450(3A4) es inhibido por ketoconazol y, en menor extensión, por eritromicina. Los estudios sobre la interacción clínica se condujeron sobre estos sustratos. El potencial para tales interacciones se describe a continuación:

Sobredosis, toxicidad y tratamient

Se han reportado tres casos de sobredosis con sibutramina. El primer fue un niño de 2 años de edad que ingirió 80 mg de sibutramina. No se observaron complicaciones ni secuelas. El segundo paciente fue un varón de 30 años que, en un intento de suicidio, ingirió 100 mg de sibutramina. El paciente no presentó efectos adversos o alteraciones en el EKG después de la ingestión. El tercer reporte es de un paciente que ingirió 400 mg de sibutramina. Se advirtió en él una frecuencia cardiaca de 120 latidos por minuto, pero no presentó secuelas posteriores.⁽¹⁾

MANEJO DE LA SOBREDOSIS⁽¹⁾

No existe un antídoto específico para sibutramina. El tratamiento de la sobredosis consiste en medidas generales, comunes al manejo de las sobredosis: establecer una vía aérea, monitorizar los signos cardiacos y vitales, instituir medidas de soporte y sintomáticas en general. Se deben usar con cautela los betabloqueadores para controlar el incremento de la presión arterial o la taquicardia. Se desconocen los beneficios de la diuresis forzada y la hemodiálisis.

ConservaciÓn

Mantener entre 15°C – 30°C (59°F – 86°F). No exponer a la luz.⁽¹⁾

PosologÍa

La dosis de inicio recomendada es de 10 mg una vez al día con o sin comida. Si la pérdida de peso es inadecuada, la dosis debe incrementarse a las cuatro semanas hasta un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg debe reservarse para el paciente que no tolera la dosis de 10 mg. Deben tomarse en cuenta la presión sanguínea y los cambios en la frecuencia cardiaca cuando se deba decidir sobre la dosificación de sibutramina.⁽¹⁾

No se recomiendan las dosis superiores a 15 mg. En la mayoría de los estudios clínicos, se ha administrado sibutramina en la mañana.⁽¹⁾

El análisis de numerosas variables indica que aproximadamente el 60% de los pacientes que pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas del tratamiento con una dosis dada de sibutramina en combinación con una dieta con reducción de calorías pierden al menos el 5% de su peso corporal inicial hacia el final de 6 meses a un año de tratamiento con esa misma dosis de sibutramina. Inversamente, aproximadamente el 80% de los pacientes que no pierden al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento con una dosis dada de sibutramina, no perderán al menos el 5% de su peso corporal inicial hacia el final de los 6 meses a un año de tratamiento con esa dosis. Si un paciente no pierde al menos 4 libras en las primeras 4 semanas de tratamiento, el médico debe considerar la reevaluación de la terapia, la cual debe incluir el incremento de la dosis o la descontinuación de sibutramina.⁽¹⁾

La seguridad y eficacia de sibutramina, como se demostró en los estudios doble ciego, controlados con placebo, no se ha demostrado más allá de dos años a esta fecha.⁽¹⁾

En dos estudios de 12 meses de duración, en sujetos obesos, la pérdida máxima de peso se alcanzó a los 6 meses y la pérdida de peso estadísticamente significativa se mantuvo sobre los 12 meses.⁽²⁾

COMERCIALES

SIBUTRAMINA

FDA:1997

IESS:No pertenece

MSP:No pertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Adisar	Cápsulas	SIBUTRAMINA	10 mg 15 mg	Roemmers
Atenix	Cápsulas	SIBUTRAMINA	10 mg 15 mg	Medicamenta Ec.
Reductil	Cápsulas	SIBUTRAMINA	15 mg	Abbott
	Tabletas		10 mg
Saton	Cápsulas	SIBUTRAMINA	10 mg	Saval

BibliografÍa

1. MDConsult. Drug Information.Sibutramine Hydrochloride [web en línea] 2003 [visitado el 12 de noviembre de 2003]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/32690911-2/1/3372/top?sid=220637298
   
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 2571-2574.