Roactemra Solucion

Para qué sirve Roactemra Solucion , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

ROACTEMRA

SOLUCION
Tratamiento de la artritis reumatoide

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

Denominacion generica:

Tocilizumab.

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula contiene:

Tocilizumab ……….. 80 mg

Vehículo, cbp …….. 4 ml

Tocilizumab ……….. 200 mg

Vehículo, cbp …….. 10 ml

Tocilizumab ……….. 400 mg

Vehículo, cbp …….. 20 ml

Indicaciones terapeuticas:

ROACTEMRA® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de intensidad moderada a grave, en pacientes adultos. ROACTEMRA® se puede utilizar solo o en combinación con metotrexato (MTX) y/u otros fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

ROACTEMRA® ha demostrado que mejora la función física y, mediante radiografías articulares, que inhibe la progresión del daño articular.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

En los estudios clínicos con tocilizumab, se observó una rápida disminución en los niveles de proteína C reactiva (PCR), en la velocidad de sedimentación globular (VSG) y en la proteína amiloide A sérica. Se observó incremento en los niveles de hemoglobina, debido a que tocilizumab disminuye los efectos producidos por IL-6 sobre la producción de hepcidina y de esta manera incrementa la disponibilidad del hierro.

En sujetos sanos quienes recibieron tocilizumab en dosis de 2 a 28 mg/kg, la cuenta absoluta de neutrófilos disminuyó a su nivel mínimo en 3 a 5 días después de la administración. De ahí en adelante, hubo recuperación de neutrófilos hacia el límite basal, dependiendo de la dosis. Los pacientes con artritis reumatoide, demostraron un patrón similar de cuenta absoluta de neutrófilos después de la administración de tocilizumab (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Mecanismo de acción:ROACTEMRA® es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la interleucina-6 (IL-6R) antihumana, humanizada recombinante de la subclase de inmunoglobulina (Ig) IgG1. ROACTEMRA® se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como los unidos a la membrana (sIL-6R y mIL-6R), y ha demostrado que inhibe la cascada de señalización mediada por sIL-6R y mIL-6R. La IL-6 es una citocina multifuncional, producida por una gran variedad de tipos de células involucradas en la función paracrina local así como la regulación de los procesos fisiológicos y patológicos sistémicos tales como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de hematopoyesis. La IL-6 ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades, incluyendo las enfermedades inflamatorias, la osteoporosis y neoplasias.

Existe la posibilidad de que tocilizumab afecten a las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias malignas. El papel de la inhibición del receptor IL-6 en el desarrollo de cáncer no se conoce.

Eficacia clínica: La eficacia de ROACTEMRA® en el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide fue evaluada en cinco estudios multicéntricos, doble ciego y aleatorizados. Como criterios de inclusión a dichos estudios requirieron pacientes > 18 años de edad con artritis reumatoide activa, diagnosticados de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en inglés), quienes deberían presentar por lo menos 8 articulaciones dolorosas y 6 articulaciones inflamadas en el registro basal.

ROACTEMRA® fue administrado intravenosamente cada 4 semanas como monoterapia (Estudio I), en combinación con MTX (Estudios II, III, V) o con otros FARME (Estudio IV).

El Estudio I evaluó a 673 pacientes quienes no habían sido tratados con MTX dentro de los 6 meses previos a la aleatorización; en pacientes que habían recibido tratamiento con MTX antes de dicho periodo, el motivo de la suspensión del tratamiento debió ser por una causa distinta a toxicidad o ineficacia (falta de respuesta). La mayoría (67%) de los pacientes eran vírgenes al tratamiento con MTX. Tocilizumab se administró a una dosis de 8 mg/kg cada cuatro semanas como monoterapia. Al grupo control se le administró semanalmente MTX (dosis escalonada de 7.5 mg hasta un máximo de 20 mg, en un período de 8 semanas). La medida de desenlace primario fue la proporción de pacientes quienes alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24.

El Estudio II, un estudio de 2 años de duración que se está llevando a cabo, con un análisis preliminar planeado en la semana 24 y la semana 52, evaluó a 1196 pacientes quienes habían tenido una respuesta clínica inadecuada a MTX. Los pacientes se agruparon de manera aleatoria para recibir tocilizumab a dosis de 4 u 8 mg/kg o placebo cada cuatro semanas de manera cegada durante 52 semanas, en combinación con MTX con dosis estable (10 a 25 mg semanalmente). La medida de desenlace primario en la semana 24 fue la proporción de pacientes quienes alcanzaron respuesta ACR20. Los objetivos co-primarios fueron prevención del daño articular y mejoría de la función física.

El estudio III evaluó a 623 pacientes quienes habían tenido una respuesta clínica inadecuada a MTX. Las dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo fueron administradas cada 4 semanas, en combinación con dosis estable de MTX (10 a 25 mg semanalmente). El Estudio IV evaluó a 1,220 pacientes quienes tuvieron una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo uno o más FARME. Las dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo se administraban cada cuatro semanas, en combinación con la terapia estable con FARME. El Estudio V evaluó a 499 pacientes quienes tuvieron una respuesta clínica inadecuada o fueron intolerantes a una o más terapias anti-TNF. El agente anti-TNF fue suspendido antes de la aleatorización. Las dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo fueron administradas cada cuatro semanas, en combinación con MTX con dosis estable (10 a 25 mg semanalmente). La medida de desenlace primario para los estudios III-V fue la proporción de pacientes quienes alcanzaron una respuesta ACR20 en la semana 24.

El porcentaje de pacientes quienes lograron respuestas ACR 20, 50 y 70 en los Estudios I a V se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Respuestas ACR en los estudios controlados, doble ciego, aleatorizados con tocilizumab

Tasa de respuesta

Estudio I
Naïve a MTX

Estudio II
respuesta inadecuada a MTX

Estudio III respuesta inadecuada a MTX

Estudio IV respuesta inadecuada a FARME

Estudio V respuesta inadecuada a anti-TNF

TCZ
8 mg/kg
N=286

MTX
N=284

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N= 398

Placebo
+ MTX
N=393

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N=205

Placebo
+ MTX
N=204

TCZ
8 mg/kg
+ FARME
N=803

Placebo
+ FARME
N=413

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N=170

Placebo
+ MTX
N=158

ACR20

Semana 24

70%***

52%

56%***

27%

59%***

26%

61%***

24%

50%***

10%

Semana 52

56%***

25%

ACR50

Semana 24

44%**

33%

32%***

10%

44%***

11%

38%***

9%

29%***

4%

Semana 52

36%***

10%

ACR70

Semana 24

28%**

15%

13%***

2%

22%***

2%

21%***

3%

12%**

1%

Semana 52

20%***

4%

MRC Semana 52

7%

1%

TCZ= tocilizumab.

* p < 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p < 0.01, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

*** p < 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

MRC = mayor respuesta clínica, definida como una respuesta ACR70 mantenida por 24 semanas consecutivas o más.

En todos los estudios, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron tasas de respuesta de ACR20, 50, 70, más elevadas, estadísticamente significativas, a los 6 meses, en comparación al control. El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente del estado del factor reumatoide, la edad, el sexo, la raza, el número de tratamientos previos o el estado de la enfermedad. La respuesta al tratamiento con tocilizumab fue rápida (tan temprano como a la semana 2) y la magnitud de la respuesta mejoró durante el tratamiento. Se observaron respuestas durables continuas durante más de 3 años en los estudios abiertos de extensión que se están llevando a cabo, de los Estudio I, V.

En los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR (articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación global de la enfermedad por parte de los pacientes y del médico, calificaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y PCR, en comparación a los pacientes que estaban recibiendo placebo + MTX /FARME en todos los estudios.

Los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron una reducción significativamente mayor en la calificación de la actividad de la enfermedad (DAS28) en comparación a los pacientes tratados con placebo + FARME. Una respuesta EULAR (European League Against Rheumatism) buena a moderada se logró en un número significativamente mayor de pacientes tratados con tocilizumab, en comparación a los pacientes tratados con placebo + FARME (ver Tabla 2).

Tabla 2. Comparación cruzada de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24

Estudio I
Naïve a MTX

Estudio II respuesta inadecuada a MTX

Estudio III respuesta inadecuada a MTX

Estudio IV respuesta inadecuada a FARME

Estudio V respuesta inadecuada a anti-TNF

TCZ
8 mg/kg
N=286

MTX
N=284

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N= 398

Placebo
+ MTX
N=393

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N=205

Placebo
+ MTX
N=204

TCZ
8 mg/kg
+ FARME
N=803

Placebo
+ FARME
N=413

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N=170

Placebo
+ MTX
N=158

Cambio en DAS28 [promedio (promedio ajustado (SE))]

Semana 24

-3.31
(0.12)

-2.05
(0.12)

-3.11
(0.09)***

-1.45
(0.11)

-3.43
(0.12)***

-1.55
(0.15)

-3.17
(0.07)***

-1.16
(0.09)

-3.16
(0.14)***

-0.95
(0.22)

DAS < 2.6 respuesta (%)

Semana 24

33.6%

12.1%

33.3%***

3.8%

27.5%***

0.8%

30.2%***

3.4%

30.1%***

1.6%

Respuesta EULAR (%)

Ninguna

18%

35%

26%

65%

20%

65%

20%

62%

32%

84%

Moderada

42%

48%

34%

29%

41%

32%

40%

33%

31%

15%

Buena

40%

17%

41%***

6%

38%***

3%

40%***

4%

37%***

2%

TCZ= tocilizumab.

El valor de p se compara a través de todas las categorías EULAR.

* p < 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p <0.01, tocilizumab="" versus="" placebo="" +="" mtx="" farme.<="" p="">

*** p < 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

En el estudio II, 47% de los pacientes alcanzaron un DAS28 < 2.6 a 52 semanas comparado con 33% de los pacientes a la semana 24.

Mayor respuesta clínica: Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab/MTX, 14% de los pacientes lograron una mayor respuesta clínica (mantenimiento de una respuesta ACR70 por 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica: En el Estudio II, en pacientes con respuesta inadecuada a MTX, la inhibición del daño estructural a la articulación se evaluó de forma radiológica y se expresó como un cambio con la escala de Sharp y sus componentes, el resultado de erosión y el resultado de la disminución de espacio entre articulaciones. La inhibición del daño estructural de la articulación se pudo mostrar a través de la radiografía mostrando una menor progresión en los pacientes tratados con tocilizumab comparados con el grupo control (ver Tabla 3)

En el Estudio II de extensión abierta la inhibición de la progresión del daño estructural en pacientes tratados con tocilizumab/MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento.

Tabla 3. Cambios radiográficos promedio en la semana 52 y 104 en el Estudio II

PBO + MTX
(+opción de TCZ a partir de la semana 16)

TCZ 8 mg/kg + MTX

Cambios del inicio a la semana 52

n

294

353

Resultado Total Sharp-Genant

1.17

0.25

Resultado erosión

0.76

0.15

Resultado JSN

0.41

0.10

Cambios de semana 52 a semana 104

n

294

353

Resultado Total Sharp-Genant

0.79

0.12

Resultado Erosión

0.48

0.07

Resultado JSN

0.31

0.05

PBO – Placebo.

MTX – Metotrexato.

TCZ – Tocilizumab.

JSN – Disminución del espacio en la Articulación.

Todos los datos presentados fueron leídos en la campaña 2 que consistió de la evaluación de la semana basal, semana 24, semana 52, semana 80, semana 104 y las lecturas de retiro temprano o terapia de escape se hicieron hasta la visita de la semana 104.

Después de 1 año de tratamiento con tocilizumab/MTX, 83% de los pacientes no mostraron progresión de daño estructural, definido como un cambio en el resultado TSS de cero o menos, comparado con 67% de los pacientes tratados con placebo/MTX. Esto se mantuvo consistente por los siguientes 2 años de tratamiento (83%). Noventa y tres por ciento (93%) de los pacientes no mostraron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados de la calidad de vida: Se observaron mejorías clínicamente significativas en el índice de discapacidad (HAQ-DI, Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud), fatiga (FACIT-F, Evaluación Funcional del Tratamiento en Enfermedad Crónica- Fatiga) y mejoría en la salud física SF-36 (Forma Corta 36), en los componentes físico y mental (PCS, MCS), en los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg (monoterapia o combinación con FARME), en comparación a los pacientes tratados con MTX/FARME (ver Tabla 4).

En la semana 24, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg que mostraban una mejoría clínicamente relevante en el HAQ-DI (definido como una disminución > 0.25 en la calificación total individual), fue significativamente mas elevada en comparación a los pacientes que estaban recibiendo placebo + MTX/FARME en todos los estudios. Durante el periodo abierto del Estudio II la mejora en la función física se mantuvo hasta por 2 años.

Tabla 4. Comparación de las respuestas de SF-36, HAQ y FACIT-F, en la semana 24

Estudio I
Naïve a MTX

Estudio II respuesta inadecuada a MTX

Estudio III respuesta inadecuada a MTX

Estudio IV respuesta inadecuada a FARME

Estudio V respuesta inadecuada a anti-TNF

TCZ
8 mg/kg
N=286

MTX
N=284

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N= 398

Placebo + MTX
N=393

TCZ
8 mg/kg
+ MTX
N=205

Placebo
+ MTX
N=204

TCZ
8 mg/kg
+ FARME
N=803

Placebo
+ FARME
N=413

TCZ
8 mg/kg
+MTX
N=170

Placebo
+ MTX
N=158

Cambio en el componente físico [promedio (promedio ajustado (SE))]

10.2
(0.7)

8.4
(0.7)

8.1
(0.6)**

5.6
(0.7)

9.5
(0.8)***

5.0
(1.0)

8.9
(0.4)***

4.1
(0.6)

8.0
(0.9)**

2.2
(1.3)

Cambio en el componente mental [promedio (promedio ajustado (SE))]

6.7
(0.9)

5.0
(0.9)

4.2
(0.8)

2.8
(0.9)

7.3
(1.1)**

2.7
(1.3)

5.3
(0.6)**

2.3
(0.7)

4.1
(1.3)

4.1
(1.9)

Cambio en HAQ-DI [promedio (promedio ajustado (SE))]

-0.70
(0.05)

-0.52
(0.05)

-0.5
(0.04)**

-0.3
(0.04)

-0.55
(0.06)**

-0.34
(0.07)

-0.47
(0.03)***

-0.2
(0.03)

-0.39
(0.05)***

-0.05
(0.07)

Cambio en FACIT-F [promedio (promedio ajustado (SE))]

9.3
(0.8)

7.0
(0.8)

6.4
(0.7)

5.4
(0.8)

8.6
(0.9)***

4.0
(1.0)

8.0
(0.5)***

3.6
(0.7)

8.8
(1.0)*

4.2
(1.6)

TCZ= tocilizumab.

* p< 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p <0.01, tocilizumab="" versus="" placebo="" +="" mtx="" farme.<="" p="">

*** p< 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

En el Estudio II, los cambios en PCS, MCS y FACIT-F a la semana 52 fueron 10.1***, 5.4 y 8.4** respectivamente en el grupo de TCZ 8 mg/kg +MTX comparado con 5.6, 3.8 y 5.5 respectivamente en el grupo de placebo + MTX. A la semana 52, el cambio promedio en el HAQ-DI fue -0.58 en el grupo TCZ 8 mg/kg + MTX comparado con -0.38 en el grupo de placebo + MTX. El cambio promedio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo de TCZ 8 mg/kg + MTX (-0.61).

Evaluaciones de laboratorio: El tratamiento con ROACTEMRA® 8 mg/kg como monoterapia o en combinación con FARME /MTX, resultó en una elevada mejoría estadísticamente significativa en los niveles de hemoglobina, en comparación con placebo + MTX/ FARME (p< 0.0001) en la semana 24. La mejoría más importante se observó en los pacientes con anemia crónica asociada con AR; los niveles promedio de hemoglobina se incrementaron en la semana 2 y permanecieron dentro del rango normal hasta la semana 24.

Una marcada disminución en los niveles promedio de PCR, VSG y Proteína amiloide A sérica ocurrió rápidamente después de la administración de tocilizumab. Consistente con el efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció con una reducción en la cuenta de plaquetas hasta un rango normal.

Farmacocinética:La farmacocinética de ROACTEMRA® fue determinada utilizando una población para el análisis de farmacocinética en una base de datos compuesta de 1793 pacientes con artritis reumatoide tratados con una infusión durante una hora, de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los parámetros de farmacocinética de ROACTEMRA® no cambian con el tiempo. Se observó un incremento proporcional a la dosis en el área bajo la curva (ABC) y se observó una concentración sostenida (Cmín.) para las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (Cmáx.) se incrementó en forma proporcional a la dosis. En estado estable, la ABC pronosticada y la Cmín., fueron 2.7 y 6.5 veces más elevadas con la dosis de 8 mg/kg en comparación a 4 mg/kg, respectivamente.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrada cada 4 semanas. El promedio pronosticado (± DE) de la ABC en estado estable, la Cmín., y la Cmáx., de tocilizumab fueron de 35,000 ± 15,500 µg·h/ml, 9.74 ± 10.5 µg/ml y 183 ± 85.6 µg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulación para la ABC y la Cmáx., fueron pequeñas; 1.22 y 1.06, respectivamente. La relación de la acumulación fue más elevada para la Cmín., (2.35), la cual era esperada en base a la contribución de la depuración no lineal en concentraciones más bajas. El estado estable se alcanzó después de la primera administración y después de 8 y 20 semanas para la Cmáx., la ABC y la Cmín., respectivamente. El ABC de tocilizumab, Cmín., y la Cmáx., se incrementó con el aumento de peso corporal. Con un peso corporal de ? 100 kg, el pronóstico promedio (± SD) en estado estable del ABC, Cmín., y la Cmáx., de tocilizumab fueron 55,500 ± 14,100 µg·h/ml, 19.0 ± 12.0 µg/ml, y 269 ± 57 µg/ml, respectivamente, que son mayores que los valores promedio de exposición para la población de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan las dosis de tocilizumab que excedan 800 mg por infusión en pacientes ? 100 kg (ver Dosis y vía de administración).

Los siguientes parámetros son validos para una dosis de tocilizumab 4 mg/kg administrados cada 4 semanas. La media pronosticada (± SD) de ABC a estado estacionario, Cmáx., Cmin., de tocilizumab fueron de 13,000 ± 5,800 ¿g·h/ml, 1.49 ± 2.13 ¿g/ml, y 88.3 ± 41.4 ¿g/ml, respectivamente. La acumulación de las razones para ABC, Cmáx., fueron pequeñas; 1.11 y 1.02, respectivamente. La acumulación de la razón fue más alta para Cmin., (1.96). A estado estacionario se alcanzo después de la primera administración para Cmáx., y ABC, respectivamente, y después de 16 semanas para Cmin.

Distribución: Después de la administración IV, tocilizumab es sometido a una eliminación bifásica de la circulación. En los pacientes con artritis reumatoide, el volumen de distribución central fue de 3.5 lt., el volumen de distribución periférico fue de 2.9 lt., resultando en un volumen de distribución en estado estable de 6.4 lt., (22).

Eliminación: La depuración total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma de la depuración lineal y la depuración no lineal. La depuración lineal se estimó como un parámetro en la población para el análisis de farmacocinética y fue de 12.5 ml/h. La depuración no lineal dependiente de la concentración juega un papel importante en las concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez que la vía de depuración no lineal se satura, en las concentraciones elevadas de tocilizumab, la depuración se determina principalmente por medio de la depuración lineal.

La t½ de tocilizumab depende de la concentración. La t½ aparente dependiente de la concentración es de 11 días para 4 mg/kg y 13 días para 8 mg/kg cada 4 semanas en estado estacionario.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Insuficiencia renal: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab.

La mayoría de los pacientes en la población para el análisis de farmacocinética tuvieron una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina basada en Cockcroft-Gault < 80 ml/min y ? 50 ml/min) no impactó la farmacocinética de tocilizumab. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Otras poblaciones especiales: El análisis farmacocinético de la población en pacientes adultos con artritis reumatoide mostró que la farmacocinética de tocilizumab no se ve afectada por la edad, el género o la raza. No es necesario ajustar la dosis para este tipo de factores demográficos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes del fármaco. El tratamiento con ROACTEMRA® no debe ser iniciado en pacientes con infecciones activas graves.

Precauciones generales:

Infecciones:Se han reportado infecciones graves y algunas veces mortales en pacientes que están recibiendo agentes inmunosupresores incluyendo tocilizumab (ver Reacciones secundarias y adversas).

El tratamiento con ROACTEMRA® no se debe iniciar en los pacientes con infecciones activas graves. La administración de ROACTEMRA® deberá interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección sea controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren utilizar ROACTEMRA® en los pacientes con historia de infección recurrente o condiciones subyacentes (por ejemplo, diverticulitis, diabetes), lo cual puede predisponer a los pacientes a las infecciones.

Se recomienda la vigilancia para la detección oportuna de una infección grave en los pacientes que están recibiendo tratamientos biológicos para la artritis reumatoide de intensidad moderada a grave, debido a que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden disminuirse, asociados con la supresión de la reacción de la fase aguda. A los pacientes se les debe indicar que deben contactar al médico inmediatamente cuando aparezca cualquier síntoma sugerente de infección, con el objeto de asegurar la rápida evaluación y el tratamiento apropiado.

Complicaciones de diverticulitis:Se han reportado eventos de perforación diverticular como complicaciones de la diverticulitis. ROACTEMRA® debe utilizarse con precaución en pacientes con historia previa de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presentan síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, tales como dolor abdominal, deben ser evaluados rápidamente para la identificación temprana de perforación gastrointestinal.

Tuberculosis:Como se recomienda para otras terapias biológicas para artritis reumatoide, los pacientes deben ser examinados para detección de tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con ROACTEMRA®. Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de iniciar tratamiento con ROACTEMRA®.

Vacunas:Las vacunas vivas y atenuadas no se deberán administrar concurrentemente con ROACTEMRA®, debido a que no se ha establecido la seguridad clínica.

No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por las personas que están recibiendo vacunas vivas, a los pacientes que están recibiendo ROACTEMRA®.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves, en asociación con la infusión de ROACTEMRA® (ver Reacciones adversas). Un paciente con antecedente una reacción a la infusión grave y premedicado con esteroides y antihistamínicos experimentó una reacción anafiláctica mortal, durante el tratamiento subsecuente con tocilizumab dos semanas después del evento inicial, en el marco de post-comercialización (ver Reacciones adversas: Post-comercialización). El tratamiento apropiado debe estar disponible para el uso inmediato en el caso de una reacción anafiláctica durante el tratamiento con ROACTEMRA®. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad seria, se debe suspender tocilizumab inmediatamente y discontinuarlo permanentemente.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática:El tratamiento con ROACTEMRA®, particularmente cuando se administra concomitantemente con metotrexato, se puede asociar con incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas, por lo tanto se debe tener precaución al considerar el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática (ver Instrucciones para dosis especiales y Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Reactivación viral:Se ha reportado reactivación viral (por ejemplo, virus hepatitis B) con terapias biológicas para el tratamiento de artritis reumatoide. En estudios clínicos con ROACTEMRA®, se excluyeron a los pacientes positivos a hepatitis.

Desórdenes cognitivos:Los médicos deben estar alertas de síntomas potenciales que indiquen el inicio de un nuevo desorden cognitivo central. Aún se desconoce el potencial de ROACTEMRA® en relación con desórdenes cognitivos centrales.

Abuso y dependencia de fármacos:No se han realizado estudios sobre los efectos en el potencial de ROACTEMRA® para producir dependencia. Sin embargo, no existe evidencia de los datos disponibles de que el tratamiento de ROACTEMRA® resulta en dependencia.

Capacidad para conducir y uso de maquinaria:No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y el uso de maquinaria. Sin embargo, no existe evidencia a partir de los datos disponibles, de que el tratamiento con ROACTEMRA® afecta la capacidad para conducir y el uso de máquinas.

Neutropenia:El tratamiento con ROACTEMRA® se asoció con una mayor incidencia de neutropenia. La neutropenia asociada al tratamiento no se asoció con la infección grave en los ensayos clínicos (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento de ROACTEMRA® en los pacientes con una baja cuenta de neutrófilos, por ejemplo, una cuenta absoluta de neutrófilos (ANC) < 2 x 109/lt. En los pacientes con una cuenta absoluta de neutrófilos < 0.5 x 109/lt., no se recomienda el tratamiento.

Los neutrófilos deben ser monitoreados 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de los resultados del ANC (ver Dosis y vía de administración).

Trombocitopenia:El tratamiento con ROACTEMRA® se asoció con una reducción en el recuento de plaquetas. Los tratamientos relacionados con la reducción en las plaquetas no se asociaron con eventos de hemorragia grave en los ensayos clínicos (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio). Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de ROACTEMRA® en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 100 x 103/µl.

En pacientes con un recuento de plaquetas < 50 x tratamiento 103/µl no es recomendable el tratamiento.

Las plaquetas deben ser monitoreadas de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de la cuenta de plaquetas (ver Dosis y vía de administración).

Elevaciones de las transaminasas hepáticas:En los ensayos clínicos, elevaciones entre leves y moderados de las transaminasas hepáticas han sido observados con el tratamiento con ROACTEMRA®, sin progresión a daño hepático (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio). El aumento de la frecuencia de estas elevaciones se observó cuando el potencial de fármacos hepatotóxicos (por ejemplo, el metotrexato (MTX)) fueron utilizados en combinación con ROACTEMRA®. Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de ROACTEMRA® en pacientes con transaminasas elevadas de ALT o AST > 1.5 x ULN. En los pacientes con elevado ALT o AST > 5 x ULN no se recomienda el tratamiento. ALT y AST deben ser monitoreados 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de transaminasas, ver Dosis y vía de administración.

Parámetros de los lípidos:Se han observado elevaciones de los parámetros de los lípidos como colesterol total, triglicéridos y/o lipoproteína de baja densidad, (LDL) (ver Alteraciones en las pruebas de laboratorio).

La evaluación de los parámetros lípidicos deben ser monitoreados de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas.

Inmunocompromiso:El tratamiento con ROACTEMRA® no deberá ser iniciado si el paciente presenta un sistema inmunológico deficiente.

Diabetes mellitus:En los estudios clínicos de desarrollo de ROACTEMRA®, se realizó un análisis de seguridad en poblaciones especiales con la intención de evaluar la incidencia de eventos adversos en dichas poblaciones. La población de pacientes con diabetes mellitus que ingresó a los estudios correspondió a 8.4% de la muestra total. El análisis de los datos hasta marzo 2008, demostró que en todos los grupos de tratamiento (ROACTEMRA® o con placebo), los pacientes con diabetes mellitus tuvieron una tasa mayor de infecciones (38.6%, grupo placebo vs. 43.5% grupo con ROACTEMRA®) comparado con los pacientes no diabéticos (30.8%, grupo placebo vs. 36.2 grupo con ROACTEMRA®). El patrón de las infecciones no fue diferente al observado en otras poblaciones, siendo las infecciones de vías respiratorias altas, el evento adverso más frecuente. La incidencia de eventos adversos serios en pacientes con diabetes mellitus fue similar en los grupos de pacientes que recibieron ROACTEMRA® y en aquellos que recibieron placebo (10.2 y 10.9%, respectivamente). La infección seria más común que ocurrió en ambos grupos de pacientes fueron neumonía y celulitis. Dentro del análisis de seguridad en la población de pacientes con diabetes mellitus no hubo evidencia de que existiera correlación con cambios en otros aspectos importantes de esta enfermedad como en los niveles de creatinina sérica, niveles de presión arterial e incremento del peso corporal en comparación con la población de pacientes no diabéticos.

Debido al incremento en las infecciones serias reportadas con todas las terapias biológicas para artritis reumatoide, los médicos prescriptores y al cuidado de los pacientes deberán informar a los pacientes sobre este riesgo y trabajar en conjunto con ellos para el manejo del riesgo, vigilancia y detección temprana de una infección clínica.

Uso pediátrico, uso geriátrico y uso en Insuficiencia renal:Los análisis de población evaluaron los efectos potenciales de las características demográficas sobre la farmacocinética de ROACTEMRA® en los pacientes adultos con artritis reumatoide. Los resultados de esos análisis mostraron que no es necesario un ajuste en la dosis debido a la edad, sexo o raza.

Tuberculosis:ROACTEMRA® no debe ser usado en pacientes con tuberculosis activa. Antes de iniciar el tratamiento con ROACTEMRA® todos los pacientes deben ser evaluados para identificar factores de riesgo de tuberculosis y signos y síntomas de tuberculosis activa mediante un examen clínico minucioso. Las normas locales deben ser aplicadas para la evaluación de pacientes con tuberculosis latente y para su tratamiento si las pruebas resultan positivas.

En pacientes con pruebas cutáneas positivas y radiografía de tórax negativa, el tratamiento con ROACTEMRA® puede ser iniciado un mes después de iniciada la terapia antituberculosa.

No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de ROACTEMRA®.

La mayoría de los pacientes en la población para el análisis de farmacocinética tuvieron una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina basada en Cockcroft-Gault < 80 ml/min y ? 50 ml/min) no impactó la farmacocinética de ROACTEMRA®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de ROACTEMRA® en las mujeres embarazadas. Un estudio realizado en monos no indicó ninguna dismorfogenética potencial pero alcanzó un alto número de abortos espontáneos/fallecimientos embrio-fetales con la dosis elevada. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. ROACTEMRA® no deberá utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia:No se sabe si ROACTEMRA® es excretado en la leche humana. Aun cuando las inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG son secretadas en la leche humana, es improbable una absorción sistémica de ROACTEMRA® por medio del amamantamiento debido a una rápida degradación proteolítica de dichas proteínas en el sistema digestivo. La decisión de continuar o suspender el amamantamiento o continuar/suspender la terapia con ROACTEMRA® deberá realizarse tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio de la terapia con ROACTEMRA® para la mujer.

Reacciones secundarias y adversas:

Estudios clínicos:La seguridad de ROACTEMRA® ha sido evaluada en 5 estudios Fase III controlados, doble ciego y sus periodos de extensión.

La población control total incluye a todos los pacientes quienes recibieron por lo menos una dosis de ROACTEMRA® en los 5 estudios controlados doble ciego. El periodo de control en 4 de estos estudios fue de 6 meses y en 1 estudio fue de hasta 2 años. En los estudios controlados, doble ciego, 774 pacientes recibieron dosis de 4 mg/kg de ROACTEMRA® en combinación con MTX, 1870 pacientes recibieron dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® en combinación con MTX /otros FARME y 288 pacientes recibieron monoterapia con 8 mg/kg de ROACTEMRA®.

La población total expuesta incluye a todos aquellos pacientes quienes recibieron por lo menos una dosis de ROACTEMRA® ya sea en el periodo de control doble ciego o en la fase abierta de extensión dentro de los estudios. De los 4009 pacientes en esta población, 3577 recibieron tratamiento por lo menos durante 6 meses, 3296 durante al menos un año, 2806 recibieron tratamiento durante 2 años y 1222 por 3 años.

Las reacciones adversas producidas por el fármaco se enlistan de acuerdo a la importancia clínica. Las frecuencias se definen como muy comunes ? 1/10, comunes ? 1/100 a < 1/10 o no comunes ? 1/1000 a < 1/100.

Tabla 5. Resumen de las reacciones adversas producidas por el fármaco en los pacientes
con artritis reumatoide, quienes recibieron el tratamiento con ROACTEMRA® como monoterapia
o en combinación con metotrexato u otros FARME en la población control total

Sitio de afección

Muy comunes

Comunes

No comunes

Aparato respiratorio

Infecciones del tracto respiratorio superior

Cellulitis, herpes oral simple, herpes zoster

Diverticulitis

Trastornos gastrointestinales

s

Dolor abdominal, ulceración en la boca, gastriti

Ulcera gástrica, estomatitis

Trastornos en piel y tejido subcutáneo

Exantema cutáneo, prurito, urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, mareos

Pruebas de laboratorio

Incremento en los niveles de transaminasas hepáticas, aumento de peso

Incremento en la bilirrubina total

Trastornos vasculares

Hipertensión

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Leucopenia, neutropenia

Trastornos del metabolismo y nutrición

Hipercolesterolemia

Hipertrigliceridemia

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Edema periférico, reacción de hipersensibilidad

Trastorno respiratorio, toráxico y mediastinal

Tos, disnea

Trastornos ópticos

Conjuntivitis

Trastornos renales

Nefrolitiasis

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo

Infecciones

En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones reportadas con la dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME fue de 127 eventos por cada 100 pacientes (pt) años, en comparación a 112 eventos por 100 pt años en el grupo tratado con placebo + FARME. En la población total expuesta, la tasa total de infecciones con ROACTEMRA® fue de 108 eventos por 100 pacientes por año de exposición.

En los estudios clínicos controlados a 6 meses, la tasa de infecciones graves (bacterial, viral y causadas por hongos) con dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME fue de 5.3 eventos por 100 pacientes años de exposición, en comparación a 3.9 eventos por 100 pacientes años de exposición en el grupo tratado con placebo + FARME. En el estudio con monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3.6 eventos por 100 pacientes años de exposición en el grupo tratado con ROACTEMRA® y 1.5 eventos por 100 pacientes años de exposición en el grupo tratado con MTX.

En la población total expuesta, la tasa total de infecciones graves fue de 4.7 eventos por 100 pacientes año. Las infecciones graves reportadas, algunos con desenlace fatal, incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis, artritis bacteriana. Se reportaron casos únicos de infecciones oportunistas.

Perforación gastrointestinal:Durante estudios clínicos controlados de seis meses, la tasa total de perforación gastrointestinal fue 0.26 eventos por 100 pacientes año con terapia de ROACTEMRA®. En la población total expuesta la tasa total de perforación gastrointestinal fue de 0.28 eventos por 100 pacientes año. Los reportes sobre perforación gastrointestinal con ROACTEMRA® fueron principalmente complicaciones de diverticulitis incluyendo peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso.

Reacciones relacionadas con la infusión:En estudios clínicos controlados de seis meses, los eventos adversos asociados con la infusión (eventos seleccionados que se presentaron durante o dentro de las 24 horas de la infusión), fueron reportadas por 6.9% de los pacientes en el grupo que recibió dosis de 8 mg/kg de ROACTEMRA® + FARME y en 5.1% de los pacientes en el grupo tratados con placebo + FARME. Los eventos reportados durante la infusión fueron principalmente episodios de hipertensión; los eventos reportados dentro de las 24 horas de terminada una infusión fueron reacciones cutáneas (exantema, urticaria) y cefalea; dichos eventos no estuvieron limitados a la aplicación del tratamiento.

Las reacciones anafilácticas (en 6/3778 pacientes) fueron varias veces más altas en el brazo de dosis de 4 mg/kg en comparación con el brazo de 8 mg/kg. La significancia clínica de las reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con ROACTEMRA® y que requirieron de la suspensión del tratamiento, fueron reportadas en un total de 13 de 3778 pacientes (0.3%) tratados con ROACTEMRA®, durante los estudios clínicos abiertos y controlados. Esas reacciones se observaron durante la segunda a la quinta infusión de ROACTEMRA® (ver Precauciones generales).

Inmunogenicidad:Un total de 2876 pacientes han sido evaluados en busca de anticuerpos anti-tocilizumab en los estudios clínicos controlados de 6 meses. Cuarenta y seis pacientes (1.6 %) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, de lo cuales 5 tuvieron una reacción alérgica médicamente significativa asociada y que dio como resultado retirarse del estudio. Treinta pacientes (1.1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Experiencia post-comercialización:El perfil de seguridad en la experiencia post-comercialización es consistente con los datos de los estudios clínicos, con excepción de un acaso mortal de reacción anafiláctica que ha sido reportada durante el tratamiento con ROACTEMRA® en un paciente con una reacción de hipersensibilidad grave previa a ROACTEMRA® (ver Precauciones generales).

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides sobre la depuración de ROACTEMRA®. La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg ROACTEMRA® con 10 a 25 mg de MTX una vez a la semana no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición MTX.

ROACTEMRA® no se ha estudiado en combinación con otros FARME biológicos. La expresión de las enzimas CYP450 es suprimida por la inflamación crónica provocada por las citosinas. Por lo tanto se espera que para cualquier medicamento con un potente efecto antiinflamatorio, tal como ROACTEMRA®, la formación de las enzimas CYP450 podría normalizarse.

En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostrando que la IL-6 causó una reducción de la CYP1A2

Definiciones médicas / Glosario
  1. ABSCESO, Se trata de una infección con mayor o menor colección de pus, localizada en cualquier punto del organismo.
  2. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  3. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. HERPES, Es el nombre de una familia de virus que producen las llagas o fuegos del área de la boca (culebrillas) (Herpes Simplex y Herpes zoster,respectivamente).
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