Rezulin Tabletas

Para qué sirve Rezulin Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

REZULIN

TABLETAS
Hipoglucemiante

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Troglitazona.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Troglitazona ……….. 200 y 400 mg

Excipiente, cbp ……. 1 tableta

Descripción: La troglitazona es un medicamento antihiperglucémico oral que actúa primordialmente por disminución de la resistencia a la insulina. Troglitazona se emplea en el manejo de la diabetes tipo II (tipo 2), diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) también conocida como diabetes de inicio en adultos. Mejora la sensibilidad a la insulina en músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. Troglitazona (+/-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il) metoxi]fenil]metil]-2, 4-tiazolidinediona) no está relacionada química o funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas, o los inhibidores de la a-glucosidasa. La molécula contiene 2 centros quirales, con cada uno de los 4 estereoisómeros que tienen efectos farmacológicos similares.

Troglitazona es un compuesto cristalino, blanco a amarillento; puede tener un débil olor característico. Troglitazona tiene una fórmula molecular de C24H27NO5S y un peso molecular de 441.55 daltons. Es soluble en N,N-dimetilformamida o acetona, escasamente soluble en acetato de etilo; ligeramente soluble en acetonitrilo, etanol anhídrico o éter; y prácticamente insoluble en agua.

Troglitazona está disponible en forma de tabletas de 200 y 400 mg para administración oral, formuladas con los siguientes excipientes: croscarmelosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol 400, polisorbato 80, povidona, agua purificada, dióxido de silicio, dióxido de titanio y óxidos sintéticos de hierro.

Indicaciones terapeuticas:

La troglitazona puede ser utilizada concomitantemente con una sulfonilurea o insulina para mejorar el control glucémico. La troglitazona, como monoterapia, está indicada como coadyuvante de la dieta y ejercicio para disminuir la glucosa sanguínea en pacientes con diabetes tipo II. Troglitazona no se deberá introducir como monoterapia en pacientes que están bien controlados con sulfonilurea. Para pacientes inadecuadamente controlados con una sulfonilurea sola, la troglitazona se deberá agregar a la sulfonilurea y no reemplazarla.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: La troglitazona es un agente antidiabético de tiazolidinediona que baja la glucosa sanguínea al mejorar la respuesta de las células “blanco” a la insulina. Posee un singular mecanismo de acción que depende de la presencia de insulina para la actividad. Troglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la disponibilidad de glucosa insulinodependiente en el músculo esquelético. Se piensa que su mecanismo de acción implica la unión a receptores nucleares (PPAR) que regulan la transcripción de varios genes respondedores a insulina, decisivos para el control del metabolismo de glucosa y de lípidos. Al contrario de las sulfonilureas, troglitazona no es un secretagogo de insulina.

En experimentos de diabetes en animales, troglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia características de los estados de resistencia a la insulina como diabetes tipo II (tipo 2). También se reducen el lactato plasmático y la formación de cuerpos cetónicos. Los cambios metabólicos producidos por troglitazona resultan de la capacidad aumentada de respuesta de los tejidos insulinodependientes y son observados en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. El tratamiento con troglitazona no afectó el peso del páncreas, el número de islotes ni el contenido de glucagón, pero sí aumentó la regranulación de las células ? del páncreas en modelos de resistencia a la insulina en roedores.

Puesto que la troglitazona refuerza los efectos de la insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa sanguínea en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Farmacocinética y metabolismo: La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva plasmática de tiempo de concentración (ABC) de troglitazona aumentan proporcionalmente a las dosis crecientes sobre los límites de dosis de 200 a 600 mg/día. Después de la administración diaria del fármaco, las concentraciones plasmáticas de estado estable de troglitazona se obtienen en 3 a 5 días.

Absorción: Troglitazona es absorbida rápidamente después de la administración oral; el tiempo de concentración plasmática (Tmáx.) ocurre en 2 a 3 horas. El alimento aumenta el grado de absorción en 30 a 85%; por ello, la troglitazona se deberá ingerir con un alimento (ver Dosis y vía de administración).

Distribución: El volumen medio aparente de distribución de troglitazona varía de 10.5 a 26.5 lt./kg de peso corporal. La troglitazona se une ampliamente (> 99%) a la albúmina sérica. Troglitazona (14C) se divide y reparte dentro de los glóbulos rojos (~5% de radiactividad en sangre total).

Metabolismo: Los principales metabolitos de troglitazona encontrados en el plasma son el conjugado sulfato (metabolito 1) y el metabolito quinona (metabolito 3). El conjugado glucurónido (metabolito 2) está presente en el plasma en cantidades insignificantes. Los niveles de estado estable del metabolito 1 son de 6 a 7 veces los de la troglitazona y el metabolito 3 en voluntarios normales y en pacientes con diabetes tipo II (tipo 2).

La troglitazona incubada con P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 y 3A4 humanas expresadas en presencia y ausencia de inhibidores conocidos de estas enzimas no mostraron formación de metabolito 3 por encima de los niveles en muestras de control. La incubación del metabolito 3 con microsomas de hígado humano sugiere que no está sujeta a mayor metabolismo por las principales isoenzimas P450. Troglitazona no inhibió ninguna de las principales isozimas P450 a concentraciones clínicamente pertinentes o importantes. Los resultados de estudios in vivo sobre interacción medicamentosa sugiere que la troglitazona induce la citocromo P450 3A4 a dosis clínicamente significativas (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Excreción: Después de la administración oral de troglitazona (14C), aproximadamente 88% de la radiactividad es recuperada en las heces (85%) y orina (3%). Después de su administración oral no se recupera troglitazona intacta en la orina. La media de la vida media de eliminación plasmática de troglitazona va de 16 a 34 horas.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: El grado de función renal no tiene influencia en la concentración plasmática de troglitazona; así, no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de troglitazona, metabolito 1 y metabolito 3 en pacientes con hepatopatía crónica (grado B o C de Childs-Pugh) aumentaron en aproximadamente 30, 40 y 100%, respectivamente, comparadas con las de sujetos sanos sin disfunción hepática. No hubo cambio en la unión a proteína plasmática. En ningún grupo se observaron eventos adversos que fueran atribuibles al fármaco. No obstante, la terapia con troglitazona no deberá iniciarse si el paciente manifiesta evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía activa (por ejemplo, ALT > 3 veces el límite normal superior) (ver Advertencias y Dosis y vía de administración.

Geriatría: La farmacocinética de los estados estables de troglitazona, metabolito 1 y metabolito 3 en ancianos sanos es comparable a la observada en adultos jóvenes.

Pediatría: No hay disponibles datos farmacocinéticos de la población pediátrica.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de troglitazona y sus metabolitos son similares en hombres y mujeres.

Raza: La farmacocinética de troglitazona y sus metabolitos son similares en diversos grupos étnicos.

Farmacodinamia: Troglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulinorresistentes. Troglitazona aumenta la disponibilidad de glucosa insulinodependiente, reduce la gluconeogénesis hepática y refuerza la capacidad de respuesta celular a la insulina y por ello mejora la homoeostasia disfuncional de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo II (tipo 2), la resistencia disminuida a la insulina producida por troglitazona causa reducciones en glucosa sérica, insulina plasmática y hemoglobina A1c. Al contrario de las sulfonilureas, troglitazona no estimula la secreción de insulina. La adición de troglitazona a una sulfonilurea tiene un efecto sinérgico, ya que los dos fármacos actúan para mejorar la tolerancia a la glucosa por mecanismos diferentes pero complementarios. Estos efectos son independientes de la pérdida de peso y persisten con el tratamiento de troglitazona.

En estudios clínicos de troglitazona como monoterapia o en combinación, ocurrieron aumentos en LDL (hasta 13%), HDL (hasta 16%) y colesterol total (C-total) (hasta 5%) y no se modificaron los cocientes C-total/HDL y LDL/HDL. El aumento en colesterol total es debido al incremento en colesterol HDL y LDL. A pesar del aumento observado en colesterol total y colesterol LDL, los niveles de la fracción ApoB no aumentaron. Pacientes tratados con troglitazona como monoterapia, o en combinación con otros fármacos, manifestaron una reducción en los niveles de triglicéridos de ayunas (-13 a -26%) y posprandiales. Con la reducción en las dosis de insulina que puede ocurrir después de la terapia con troglitazona, se puede atenuar la disminución de triglicéridos.

Los índices farmacocinéticos de exposición a troglitazona sistémica no mejoran la predicción de la respuesta farmacocinética más allá de la obtenida con base en el conocimiento de la dosis administrada.

Se ha demostrado que troglitazona sólo ejerce su efecto antihiperglucémico en presencia de insulina. Debido a que troglitazona no estimula la secreción de insulina, no ha de esperarse hipoglucemia en los pacientes tratados con troglitazona. Por este mecanismo de acción insulinodependiente, troglitazona no se deberá utilizar en pacientes con diabetes tipo I (tipo 1).

Estudios clínicos:

Combinación con sulfonilureas: Se efectuó un estudio de troglitazona, a doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas y 12 mg de gliburide micronizado, solo o combinado, en pacientes con diabetes tipo II (tipo 2) (N = 552), que habían fallado en lograr control glucémico adecuado (FSG de 224 mg/dl y HbA1c de 9.6%) mientras recibían dosis máximas de sulfonilurea. Los pacientes asignados aleatoriamente para recibir gliburide micronizado mostraron aumentos medios en FSG y HbA1c. De manera similar, los pacientes que cambiaron de una sulfonilurea a troglitazona en monoterapia también mostraron incrementos en FSG y HbA1c.

Una combinación de 200, 400 ó 600 mg de troglitazona con gliburide micronizado obtuvo niveles más bajos de glucosa plasmática y HbA de ayunas que cualquier fármaco solo. Estas mejorías en el control de la glucemia estuvieron asociadas con aumentos medios de peso de 5.8 a 13.1 libras. Para eliminar la pérdida de peso como factor de confusión en este estudio, los pacientes fueron instruidos para seguir una dieta que mantuviera el peso actual.

Combinación con insulina: Se efectuaron dos estudios clínicos para evaluar los efectos de troglitazona sobre el control glucémico y la dosis de insulina en pacientes con diabetes tipo II (tipo 2) que estaban siendo tratados con insulina. En el primer estudio, se asignó aleatoriamente a 351 pacientes para recibir ya fuera placebo, 200 mg de troglitazona, o 600 mg de troglitazona una vez al día. El princial objetivo de este estudio era determinar el efecto de la terapia con troglitazona sobre los parámetros de control glucémico (HbA1c, FSG). Los pacientes tratados con troglitazona mostraron una reducción significativa (p <0.0001) 200="" 600="" en="" hba1c="" comparados="" con="" los="" pacientes="" que="" recibieron="" placebo;="" 30%="" de="" tratados="" mg="" troglitazona="" y="" 57%="" tuvieron="" un="" valor="" inferior="" a="" 8%="" al="" término="" del="" estudio,="" 11%="" placebo.="" esta="" mejora="" el="" control="" glucémico="" fue="" acompañada="" por="" una="" disminución="" significativa="" (p="" <0.0001)="" la="" dosis="" insulina="" exógena="" 15%="" grupo="" tratamiento="" 42%="" troglitazona,="" 1%="" placebo.<="" p="">

En el segundo estudio de pacientes diabéticos tipo II (tipo 2) tratados con insulina que antes estuvieron mal controlados con fármacos orales, 222 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir ya fuera placebo, 200 mg de troglitazona, o 400 mg de troglitazona una vez al día. El objetivo de este estudio fue determinar si la terapia con troglitazona reduciría los requerimientos de insulina en pacientes diabéticos tipo II (tipo 2) con necesidad de insulina, mientras se proporcionaba evidencia de control glucémico mejorado según medición de la glucosa en sangre capilar. Los pacientes tratados con 200 y 400 mg de troglitazona o placebo tuvieron sus dosis de insulina reducidas por 41, 58 y 14% respectivamente, mientras se mantuvo o mejoró el control de la glucemia. Cuarenta y uno por ciento de los pacientes en el grupo de 400 mg redujo su frecuencia de inyecciones de insulina de un promedio de 3 a 1 inyección por día; 19% de pacientes que recibieron placebo disminuyó su frecuencia de inyecciones en un promedio de 3 a 2 inyecciones por día. La terapia insulínica se suspendió en 15% de los pacientes en el grupo con 400 mg de troglitazona comparada con 7% en el grupo con 200 mg y 1.5% en el grupo de placebo.

Una reducción mayor de 50% en la dosis de insulina fue obtenida por 51% de los pacientes con 200 mg y 70% con 400 mg una vez al día en comparación con 17% con placebo.

Monoterapia: Se han efectuado 3 estudios clínicos, que incluyen 2 estudios controlados con placebo durante lapsos de 12 a 26 semanas, para estudiar el uso de troglitazona como monoterapia. Estos estudios han examinado dosis de troglitazona de 100 a 600 mg/día en aproximadamente 1,500 pacientes. Los pacientes estudiados incluían pacientes ya tratados con con una sulfonilurea que fueron estudiados después de lavado terapéutico (N=1,265) y pacientes antes tratados sólo con dieta (N=230). En pacientes tratados anteriormente con sulfonilurea, el tratamiento con troglitazona no resultó en una mejoría del control glucémico más allá de la observada con la terapia anterior de los pacientes, aunque la disminución de glucosa estuvo significativamente mejor que la notada con tratamiento de placebo. Para los pacientes tratados anteriormente sólo con dieta, dosis de troglitazona de 200, 400 y 600 mg/día estuvieron asociadas con mejoría de FSG mejorada en comparación con placebo. Sin embargo, sólo la dosis de 600 mg/día mostró una diferencia, comparada con placebo, que fue estadísticamente significativa en ambos estudios. Con 600 mg/día, 58% de los pacientes ya tratados con dieta en el estudio de 12 semanas y 47% de los pacientes ya tratados con dieta en el de 26 semanas (contra valores de placebo de 28 y 21% respectivamente) tuvieron una respuesta a troglitazona de una reducción mayor o igual que 30 mg/dl respecto al punto inicial en glucosa sérica en ayunas.

Contraindicaciones:

La troglitazona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida o alergia a troglitazona o a cualquiera de sus componentes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Advertencias:Hepáticas. Se han reportado raros casos de lesión hepatocelular severa por idiosincrasia durante su uso comercializado (ver Reacciones secundarias y adversas). La lesión hepática generalmente es reversible, pero se han reportado muy raros casos de insuficiencia hepática, conducentes a la muerte o al trasplante de hígado. La lesión se ha presentado después de tratamiento con troglitazona a corto y largo plazo.

Durante todos los estudios clínicos en América del Norte, un total de 48 de 2,510 (1.9%) pacientes tratados con troglitazona y 3 de 475 (0.6%) pacientes tratados con placebo tuvieron niveles de ALT más de 3 veces el límite superior normal. Veinte de los pacientes tratados con troglitazona y uno de los pacientes tratados con placebo fueron retirados del tratamiento. Dos de los 20 pacientes tratados con troglitazona desarrollaron ictericia reversible; uno de estos pacientes tuvo una biopsia hepática que fue congruente con una reacción farmacológica de idiosincrasia. Un paciente adicional tratado con troglitazona tuvo una biopsia hepática que también fue compatible con una reacción medicamentosa de idiosincrasia (reacciones secundarias y adversas y Alteraciones de pruebas de laboratorio). Se recomienda que se verifiquen los niveles séricos de transaminasas al comienzo de la terapia mensualmente durante los primeros seis meses, cada dos meses por el resto del primer año de terapia con troglitazona y después periódicamente. También se deberán efectuar pruebas de funcionamiento hepático en pacientes con los primeros síntomas que sugieran disfunción del hígado, como náusea, vómito, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina obscura. La terapia con troglitazona no se deberá iniciar si el paciente manifiesta indicios clínicos o de laboratorio de hepatopatía activa (por ejemplo, ALT <3 veces="" el="" límite="" superior="" normal)="" y="" la="" troglitazona="" se="" deberá="" suspender="" si="" paciente="" tiene="" ictericia o las mediciones de laboratorio sugieren daño hepático (por ejemplo, ALT > 3 veces el límite superior de lo normal).

Precauciones generales: Por su mecanismo de acción, troglitazona es activa solamente en presencia de insulina. Por tanto, troglitazona no se deberá utilizar en diabetes tipo I (tipo 1) ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia: Pacientes que reciben troglitazona junto con insulina o hipoglucemiantes orales, pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede necesitarse una reducción en la dosis del medicamento concomitante. No se ha observado hipoglucemia durante la administración de troglitazona como monoterapia y no se esperaría con base en el mecanismo de acción.

Ovulación: En pacientes premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina, el tratamiento con troglitazona puede resultar en la reanudación de la ovulación. Estas pacientes pueden tener riesgo de embarazo.

Hematológicas: En todos los estudios clínicos, la hemoglobina declinó en 3 a 4% de los pacientes tratados con troglitazona comparada con 1 a 2% en los tratados con placebo. También disminuyeron ligeramente las cuentas leucocitarias en pacientes tratados con troglitazona comparadas con las de los tratados con placebo. Estos cambios ocurrieron dentro de las primeras cuatro a ocho semanas de terapia. Los niveles se estabilizaron y permanecieron sin modificación hasta por dos años de terapia continua.

Estos cambios se pueden deber a los efectos de dilución de un volumen plasmático aumentado y no se han asociado con efectos clínicos hematológicos significativos (ver Reacciones secundarias y adversas y Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca (ver más adelante): En pacientes con diabetes tipo II (tipo 2) tratados durante 2 años con 600 a 800 mg/día de troglitazona no se observó aumento de la masa ventricular izquierda ni disminución del gasto cardiaco. La metodología utilizada pudo identificar un cambio de aproximadamente 10% o más en la masa ventricular izquierda.

En estudios con animales, el tratamiento con troglitazona estuvo asociado con aumentos de 6 a 15% en volumen plasmático. En voluntarios normales se observó un aumento en volumen plasmático de 6 a 8% comparado con placebo después de 6 semanas de tratamiento con troglitazona.

Durante estudios clínicos controlados no se observó una mayor frecuencia de eventos adversos potencialmente relacionados con expansión de volumen (como insuficiencia cardiaca congestiva). Estos estudios no incluyeron pacientes con estado cardiaco clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA). La troglitazona está contraindicada en pacientes con estado cardiaco clase III o IV de la NYHA, a menos que se crea que el beneficio esperado sobrepasa el riesgo potencial para estos pacientes.

Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se deberá usar troglitazona durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el probable riesgo para el feto.

Debido a que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una frecuencia más elevada de anomalías congénitas, así como de mayor morbilidad y mortalidad neonatales, la mayoría de los expertos recomienda que durante el embarazo se utilice insulina para mantener los niveles de glucemia lo más cercanos a lo normal como sea posible.

Uso en madres en lactancia: No se sabe si troglitazona es secretada en la leche humana. Troglitazona es secretada en la leche de ratas que amamantan. Puesto que muchos fármacos son secretados en la leche humana, troglitazona no se deberá administrar a una mujer en lactancia.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: Veintidós por ciento de pacientes en estudios clínicos de troglitazona tenían 65 años, no se observaron diferencias en efectividad y seguridad entre estos pacientes y otros más jóvenes.

Reacciones secundarias y adversas:

Troglitazona fue bien tolerada en estudios clínicos. Dos pacientes en los estudios clínicos desarrollaron ictericia reversible; uno de estos pacientes tuvo una biopsia de hígado compatible con una reacción medicamentosa de idiosincrasia. Otro paciente tuvo una biopsia hepática que también fue compatible con una reacción medicamentosa de idiosincrasia.

Los síntomas asociados con disfunción hepática o hepatitis que se han reportado, incluyen náusea, vómito dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina obscura o pruebas anormales de funcionamiento hepático (incluso aumento de ALT, AST, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina) (ver Advertencias).

En el siguiente cuadro se indican la frecuencia total y tipos de reacciones adversas reportadas en estudios clínicos controlados con placebo de pacientes tratados con troglitazona y pacientes tratados con placebo.

En pacientes tratados con troglitazona en estudios controlados de gliburide, o en estudios sin controles, el perfil de seguridad de troglitazona pareció similar al expuesto en el cuadro.

La frecuencia de deserciones durante los estudios clínicos fue semejante para pacientes tratados con placebo o con troglitazona (4%).

Estudios clínicos norteamericanos controlados con placebo: Eventos adversos reportados con una frecuencia mayor o igual que 5% de los pacientes tratados con REZULIN*

% de los pacientes

Placebo
(N=492)

REZULIN*
(N=1,450)

Infección

22

18

Cefalea

11

11

Dolor

14

10

Lesión accidental

6

8

Astenia

5

6

Mareo

5

6

Dolor de espalda

4

6

Náuseas

4

6

Rinitis

7

5

Diarrea

6

5

Infección de vías urinarias


6


5

Edema periférico

5

5

Faringitis

4

5

Los tipos de eventos adversos observados cuando se usó troglitazona concomitantemente con insulina fueron similares a los observados durante monoterapia con troglitazona, aunque en la terapia combinada con insulina se presentó hipoglucemia (ver Precauciones).

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina con troglitazona reduce la absorción de troglitazona por aproximadamente 70%; por ello, la coadministración de colestiramina y troglitazona no es recomendable.

Acetaminofén: La coadministración de acetaminofén y troglitazona no altera la farmacocinética de uno y otro fármaco.

Warfarina: Troglitazona no tiene efecto clínico significativo sobre el tiempo de protrombina cuando es administrada a pacientes que reciben terapia crónica con warfarina.

Gliburide: La coadministración de troglitazona con gliburide (glibencamida) no parece modificar la farmacocinética de troglitazona ni de gliburide.

Metformina: No hay información disponible sobre el uso de troglitazona con metformina.

Troglitazona y otros fármacos importantemente unidos a proteínas: Estudios in vitro de unión no mostraron interacción de troglitazona con aspirina, naproxén, ibuprofén, atenolol, propanolol, nifedipine, verapamil, gemfibrozil, ni gliclazide.

Etanol: La administración única de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes tratados con troglitazona y diabetes mellitus tipo II (tipo 2).

Un estudio farmacodinámico no mostró ningún cambio en el control glucémico cuando se consumieron troglitazona y alcohol con un alimento. Estudios in vitro han señalado que la formación de metabolitos de troglitazona no fue afectada por la presencia de alcohol, y el metabolismo del alcohol no se modificó por la presencia de troglitazona.

Terfenadina: La administración concomitante de troglitazona con terfenadina disminuye las concentraciones plasmáticas de terfenadina y su metabolito activo en 50 a 70% y puede reducir la efectividad de terfenadina.

Anticonceptivos orales: La administración de troglitazona con un anticonceptivo oral que contiene etinil estradiol y noretindrona redujo las concentraciones plasmáticas de ambos aproximadamente en 30%. Estos cambios podrían resultar en pérdida de la acción anticonceptiva. Por tanto, se deberá considerar una dosis más elevada del anticonceptivo oral o un método alternativo para evitar la concepción.

Las interacciones mencionadas con terfenadina y anticonceptivos orales sugieren que troglitazona puede inducir metabolismo farmacológico por CYP3A4. Se deben tener en mente estos hallazgos cuando se prescriben sustratos de CYP34A como ciclosporina, tacrolimus y algunos inhibidores de HMG-CoA reductasa.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Hematológicas: Los pequeños descensos en hemoglobina, hematócrito y cuentas de neutrófilos (dentro de los límites normales) fueron más comunes en pacientes tratados con troglitazona que en pacientes tratados con placebo, y se pueden relacionar con el volumen plasmático incrementado que se observó en el tratamiento con troglitazona. Hubo descensos de hemoglobina por debajo de límites normales en 5% de pacientes tratados con troglitazona y 4% de pacientes tratados con placebo.

Lípidos: Se han observado pequeños cambios en lípidos séricos (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de farmacología clínica).

Niveles séricos de transaminasa: Durante todos los estudios clínicos en Norteamérica, un total de 48 de 2,510 (1.9%) pacientes tratados con troglitazona y 3 de 475 (0.6%) pacientes tratados con placebo tuvieron niveles de ALT mayores de 3 veces el límite normal superior. Durante estudios clínicos controlados, 2.2% de pacientes tratados con troglitazona tuvieron elevaciones reversibles de AST o ALT más de 3 veces el límite normal superior, comparados con 0.6% de pacientes que recibieron placebo. Se encontró hiperbilirrubinemia (> 1.25 del límite normal superior) en 0.7% de pacientes tratados con troglitazona comparados con 1.7% de pacientes que recibieron placebo. En la población de pacientes tratados con troglitazona, los valores de media y mediana para bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT estuvieron disminuidos en la última visita comparados con los de punto inicial, mientras que los valores para LDH estuvieron discretamente aumentados (ver Advertencias).

Otros niveles: Después de la salida al mercado se reportaron aumentos de creatinina y CPK.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Se administró troglitazona diariamente, durante 104 semanas, a ratas machos a razón de 100, 400 u 800 mg/kg y a ratas hembras a razón de 25, 50 ó 200 mg/kg. A las dosis baja y media no se incrementaron tumores de ningún tipo. La exposición plasmática farmacológica basada en el ABC del compuesto progenitor y los metabolitos totales a dosis baja y media estuvo hasta 24 veces más elevada que la exposición humana con 400 mg al día. La dosis más elevada en cada sexo excedió la dosis máxima tolerada.

En un estudio en ratones, durante 104 semanas, que recibieron 50, 400 ó 800 mg/kg, la frecuencia de hemangiosarcoma se aumentó con 400 mg/kg y en uno y otro sexo con 800 mg/kg. La dosis más baja con frecuencia tumoral aumentada (400 mg/kg) estuvo asociada con valores ABC del compuesto progenitor y metabolitos totales que estuvieron al menos 2 veces más elevados que la exposición humana con 400 mg. No hubo tumores de ninguna clase incrementados en ratones con 50 mg/kg en exposiciones hasta de 40% la de humanos con 400 mg al día, con base en el ABC del compuesto progenitor y metabolitos totales.

Troglitazona no fue mutagénica en bacterias, ni clastogénica en la médula ósea de ratones. Se observaron aumentos equívocos en aberraciones cromosómicas en un ensayo in vitro de células pulmonares de hámster chino. En ensayos de mutaciones de gene de célula de linfoma, los resultados fueron dudosos cuando se efectuaron con una técnica de microtitulación y negativos con una técnica de placa de agar. En ratas, un ensayo no programado de síntesis de ADN hepático fue negativo.

No se observaron efectos adversos sobre fertilidad o reproducción en ratas machos o hembras que recibieron dosis de troglitazona de hasta 1,000 mg/kg diarios antes y durante apareamiento y gestación.

Se calculó que el ABC del compuesto progenitor a estas dosis era 3 a 9 veces más elevada que la exposición humana.

Troglitazona no fue mutagénica en ratas que recibieron hasta 2,000 mg/kg o conejos que recibieron hasta 1,000 mg/kg durante la organogénesis. Comparadas con la exposición humana de 400 mg al día, las exposiciones estimadas en ratas (compuesto progenitor) y conejos (compuesto progenitor y metabolito activo) basadas en el ABC a estas dosis, fueron hasta 9 y 3 veces más elevadas, respectivamente. Estuvieron disminuidos los pesos corporales de fetos y descendencia de ratas que recibieron 2,000 mg/kg durante la gestación. El retraso del desarrollo posnatal, atribuidos al peso corporal disminuido, se observó en la descendencia de ratas que recibieron 40, 200 ó 1,000 mg/kg durante la gestación tardía y periodos de lactancia; no se observaron efectos en la descendencia de ratas que recibieron 10 ó 20 mg/kg.

Toxicología animal: En ratones y ratas tratados hasta por un año con exposición (ABC) a progenitor y metabolito activo en exceso de 7 veces el ABC humana a 400 mg/día, se observó aumento de peso del corazón sin alteraciones microscópicas. Este aumento de peso del corazón fue reversible en estudios de 2 y 13 semanas, se evitó mediante la administración concomitante de un inhibidor de la ECA, y la administración de troglitazona a ratas durante 14 días no afectó el trabajo del ventrículo izquierdo. En estudios de carcinogénesis de toda la vida, se observaron cambios microscópicos en los corazones de ratas pero no de ratones. En ratas de control y tratadas, las alteraciones microscópicas incluyeron miocarditis y fibrosis y cariomegalia o núcleo agrandado de los miocitos auriculares. La frecuencia de estas modificaciones en ratas tratadas con el fármaco estuvo aumentada, en comparación con los controles, a dos veces el ABC de la dosis humana de 400 mg. No se observaron cambios en el tamaño o función del corazón en monos tratados crónicamente a exposiciones máximas obtenibles (4 a 9 veces la exposición humana a la dosis de 400 mg).

Dosis y via de administracion:

Dosis: Troglitazona se debe tomar con un alimento. El manejo de la diabetes tipo II (tipo 2) deberá incluir control dietético, restricción calórica, pérdida de peso y ejercicio. Esto es importante no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo II (tipo 2), sino también para mantener la eficacia de la terapia farmacológica.

Terapia combinada:

Sulfonilureas: La troglitazona combinada con una sulfonilurea se deberá iniciar a 200 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea se deberá continuar al comenzar la terapia con troglitazona. Para los pacientes que no responden de manera adecuada, se deberá aumentar la dosis de troglitazona en 2 a 4 semanas. La dosis máxima recomendada es de 600 mg una vez al día. La dosis de sulfonilurea puede necesitar de ajuste para una terapia óptima (ver Precauciones generales, apartado de Hipoglucemia).

Insulina: La dosis actual de insulina se deberá mantener al iniciar la terapia con troglitazona. La terapia con troglitazona se deberá empezar con 200 mg una vez al día en pacientes bajo terapia insulínica. Para los pacientes que no responden de manera adecuada, la dosis de troglitazona se deberá aumentar después de aproximadamente 2 a 4 semanas. La dosis usual de troglitazona es de 400 mg una vez al día. La dosis máxima diaria recomendada es de 600 mg. Se recomienda que la dosis de insulina se reduzca 10 a 25% cuando las concentraciones de glucosa plasmática de ayunas disminuyen a menos de 120 mg/dl en pacientes que reciben insulina y troglitazona concomitantemente. Los ajustes mayores se deberán individualizar con base en la respuesta de disminución de la glucosa.

Monoterapia: La monoterapia con troglitazona en pacientes sin control adecuado con dieta sola se deberá iniciar con 400 ó 600 mg una vez al día. Para los pacientes sin respuesta a 400 mg una vez al día, la dosis de troglitazona se deberá incrementar a 600 mg después de 6 a 8 semanas. Para los pacientes que no responden en forma adecuada a 600 mg después de 6 a 8 semanas, se deberán proseguir opciones terapéuticas alternativas (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Farmacología clínica. Estudios clínicos).

Dosis para pacientes con insuficiencia renal: No se necesita un ajuste especial en la dosis de pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Farmacología clínica. Farmacocinética y metabolismo). De 2,938 pacientes, 148 (5%) tenían creatinina sérica mayor o igual que 1.5 al iniciar. De estos 148 pacientes, 145 tuvieron niveles de creatinina entre 1.5 y 2.0, inclusive; sólo 3 pacientes tuvieron niveles > 2.0. No se observó una tendencia regular en ninguno de estos eventos adversos y no se apreció agravamiento de la insuficiencia renal.

Administración en pacientes con daño hepático: La terapia con troglitazona no se deberá comenzar si el paciente manifiesta evidencia clínica o de laboratorio que sugiera hepatopatía activa (por ejemplo, ALT > 3 veces el límite normal superior) (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, apartado de Farmacología clínica. Poblaciones especiales. Insuficiencia hepática. Advertencias).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay tratamiento específico para la sobredosis con troglitazona. Si hubiera una sobredosis, el paciente deberá ser tratado sintomáticamente e instituirse medidas de soporte según se requieran.

Presentaciones:

Cajas con 7 tabletas de 200 y 400 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Almacénese a temperatura ambiente controlada, 20 a 25°C (68 a 77°F). Protéjase de la humedad.

Leyendas de proteccion:

Dosis: la que el médico señale.

No se deje al alcance de los niños.

Laboratorio y direccion:

PFIZER, S.A. de C.V.
Paseo de los Tamarindos No. 40
Módulo A
Colonia Bosques de las Lomas
05120 México, D.F.
* Marca registrada

:

Reg. Núm. 413M97, SSA
CEAR-102643/98/IPPA

Definiciones médicas / Glosario
  1. BIOPSIA, Pequeña pieza de tejidos extraído mediante una operación, para eldiagnóstico o para controlar los efectos de un tratamiento.
  2. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  3. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
  6. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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