Reyataz Capsulas

Para qué sirve Reyataz Capsulas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

REYATAZ

CAPSULAS
Tratamiento de la infección por VIH-1

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION BRISTOL)

Denominacion generica:

Atazanavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Sulfato de atazanavir
equivalente a …………. 100, 150, 200 y 300 mg
de atazanavir

Excipiente, cbp …………. 1 cápsula

Descripción: REYATAZ® es la marca registrada de sulfato de atazanavir. El sulfato de atazanavir es un azapéptido inhibidor de la proteasa.

Indicaciones terapeuticas:

REYATAZ® esta indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de infección por VIH-1 La eficacia de REYATAZ® ha sido demostrada en pacientes sin experiencia previa a los antirretrovirales y en pacientes con experiencia al tratamiento.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacológicas:

Resistencia/resistencia cruzada: Se han observado varios grados de resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa. La resistencia a atazanavir no impide el uso subsecuente de otros inhibidores de proteasa.

Resistencia cruzada in vitro a virus resistentes a otros inhibidores de proteasa: La susceptibilidad de atazanavir fue evaluada en aislamientos clínicos de pacientes sin experiencia previa a atazanavir y exhibiendo un amplio rango de patrones genotípicos y fenotípicos. Hubo una clara tendencia hacia la disminución de la susceptibilidad a atazanavir ya que los aislamientos exhibieron niveles de alta resistencia a múltiples inhibidores de proteasa. En general, la susceptibilidad a atazanavir se retuvo (83% de los aislamientos desplegaron < 2.5 veces cambio en EC50) entre los aislamientos resistentes a menos de 1 a 2 inhibidores de proteasa a pesar de la presencia de sustituciones primarias asociadas con resistencia a inhibidores de proteasa.

Resistencia in vivo: El perfil fenotípico y genotípico de los aislamientos clínicos de pacientes que experimentaron fracaso virológico al estar recibiendo regímenes que contenían atazanavir indicó que la resistencia a atazanavir se presenta con poca frecuencia, con 97 aislamientos que mostraron evidencia de resistencia a atazanavir entre los > 1.500 pacientes tratados. Aparecieron distintos patrones de resistencia dependiendo de si los pacientes habían recibido previamente tratamiento con inhibidores de proteasa y en si en el estudio utilizaron tratamiento con atazanavir como el único inhibidor de la proteasa o atazanavir más saquinavir. De los 23 aislamientos resistentes que surgieron en los estudios de pacientes sin experiencia previa al tratamiento, en todos apareció la substitución I50L con la terapia de atazanavir. Además de A71V, que se observa comúnmente en muchas vías de resistencia a inhibidores de proteasa, ningún otro cambio de aminoácidos observados que se presentaron pareció correlacionarse específicamente con resistencia a atazanavir. El análisis fenotípico de los aislamientos que contienen I50L mostró una resistencia específica a atazanavir, que coincidió con aumento de la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa. El cambio I50L también se observó en ~20% de los pacientes previamente con inhibidores de la proteasa tratados designados como falla virológica y que fueron tratados con atazanavir o con atazanavir más ritonavir. Estos aislamientos tendieron a mostrar susceptibilidad a atazanavir [cambio en veces (FC) < 2] en la línea basal antes de desarrollar resistencia específica a atazanavir, así como un aumento de la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa. En cambio, ~80% y 100% de los aislamientos resistentes a atazanavir de pacientes previamente tratados con atazanavir o con la combinación de atazanavir más saquinavir, respectivamente, no mostraron ninguna evidencia de aparición de la substitución I50L, mostrando una reducción de la susceptibilidad a varios inhibidores de proteasa, lo cuál coincidió con la acumulación de varias substituciones adicionales de aminoácidos, incluyendo I84V.

La substitución I50L, a veces en combinación con un cambio A71V, es el cambio característico de resistencia a atazanavir. Un fenotipo de resistencia específico para atazanavir se expresa en todos los clones virales recombinantes que contienen la substitución I50L independientemente de las sustituciones de base. Los virus recombinantes que contenían una substitución I50L en una variedad de entornos genéticos presentaban alteraciones del crecimiento y mostraron una mayor susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa. Por último, no hubo evidencia de resistencia cruzada entre atazanavir y amprenavir con la inserción de 150L y las substituciones I50V mismas que se asociaron con una resistencia selectiva a atazanavir y amprenavir, respectivamente.

Propiedades farmacocinéticas:La farmacocinética de atazanavir fue evaluada en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se observaron diferencias substanciales entre los dos grupos.

Absorción: Dosis múltiples de 400 mg de REYATAZ® una vez al día con un alimento ligero produjeron el pico en el estado de equilibrio de las concentraciones de atazanavir en plasma aproximadamente 2.7 horas después de la administración. El estado de equilibrio para atazanavir se alcanzó entre los días 4 y 8.

Efecto de los alimentos: La administración de REYATAZ® con alimentos incrementa la biodisponibilidad y reduce la variabilidad farmacocinética.

Distribución: Atazanavir se une en 86% a proteínas del suero humano y la unión a proteínas es independiente de la concentración. Atazanavir se une tanto a la ?-1-glicoproteína ácida (AAG) y a la albúmina de manera similar. Atazanavir fue detectado en el líquido cefalorraquídeo y en semen.

Metabolismo: Atazanavir es principalmente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en metabolitos oxigenados. Los metabolitos son excretados en la bilis ya sean libres o como metabolitos glucuronizados. Vías metabólicas menores adicionales consisten en N-dealquilación e hidrólisis.

Eliminación: Luego de una dosis de 400 mg de 14C-atazanavir, 79 y 13% de la radioactividad total fueron recuperadas en las heces y orina, respectivamente. El fármaco sin cambios se encuentra en aproximadamente 20 y 7% de la dosis administrada en las heces y orina, respectivamente. La vida media de eliminación de atazanavir en voluntarios sanos y en pacientes adultos infectados por VIH fue aproximadamente de 7 horas en el estado de equilibrio después de una dosis diaria de 400 mg con un alimento ligero.

Pacientes pediátricos y adolescentes: La farmacocinética de atazanavir está siendo estudiada después de dosis múltiples en pacientes pediátricos, estratificados por edad. En este momento no hay datos suficientes para recomendar una dosis (ver Dosis y vía de administración: Pacientes pediátricos y adolescentes).

Electrocardiograma: Los efectos electrocardiográficos de atazanavir fueron determinados en un estudio de farmacología clínica con 72 sujetos sanos. Dosis orales de 400 y 800 mg fueron comparadas con placebo; no hubo efecto estadísticamente significativo dependiente de la concentración de atazanavir en el intervalo QTc. En 1793 pacientes infectados con VIH que recibieron regímenes HAART, la frecuencia de prolongación QTc fue comparable en el atazanavir, atazanavir/ritonavir y regímenes comparativos. Ningún sujeto sano tratado con atazanavir ni los pacientes infectados con VIH tuvieron un intervalo QTc > 500 msec.

Los efectos de concentración y dosis dependientes en el intervalo PR fueron observados en el estudio de 72 sujetos sanos tratados con atazanavir. En los 1793 pacientes que recibieron regímenes HAART todas las prolongaciones del intervalo PR fueron asintomáticas y no se asociaron con hallazgos clínicos. La frecuencia de bloqueo atrioventricular de primer grado (PR > 200 msec) fue baja y comparable entre pacientes que recibieron atazanavir, atazanavir/ritonavir y regímenes comparativos.

Contraindicaciones:

REYATAZ® esta contraindicado en pacientes a quienes se les conoce hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación, incluyendo el atazanavir (ver Precauciones generales: Insuficiencia hepática y toxicidad). Los medicamentos que no deben ser administrados conjuntamente con REYATAZ® están indicados en la Tabla 1. (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones generales:

Advertencias específicas de la clase terapéutica:

Diabetes mellitus/hipeglicemia: Diabetes mellitus de inicio, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia han sido reportadas durante la farmacovigilancia postcomercialización en pacientes con infección de VIH que reciben terapia con inhibidores de proteasa. En algunos casos ha ocurrido cetoacidosis diabética. Debido a que estos eventos han sido reportados voluntariamente durante la práctica clínica, no se conoce la frecuencia estimada y no se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la terapia con inhibidores de proteasa.

Hemofilia: Se han reportado incrementos en el sangrado, incluyendo hemorragias de piel espontáneas y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha dado adicionalmente factor VIII. En la mayoría de los casos reportados, el tratamiento con inhibidores de proteasa se ha continuado o reiniciado. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la terapia con inhibidores de proteasa.

Redistribución de la grasa corporal: La redistribución o acumulación de la grasa corporal incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorso-cervical (giba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de tamaño de las mamas y la “apariencia cushingoide” han sido observadas en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos no se conocen actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de reconstitución inmunológico: Se ha reportado síndrome de reconstitución inmunológico en pacientes tratados con terapia combinada de antiretrovirales, incluyendo REYATAZ®. Durante la fase inicial del tratamiento combinado de antiretrovirales, los pacientes cuyo sistema inmunológico responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunas indolentes o residuales (como infección causada por Mycobacterium avium, citomegalovirs, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP], o tuberculosis), que pueden necesitar evaluación y tratamiento futuro.

Advertencias específicas del producto:

Prolongación intervalo PR: En algunos pacientes, atazanavir tiene el potencial de prolongar el intervalo PR del electrocardiograma. REYATAZ® debe de ser usado con precaución en pacientes con Enfermedad de la Conducción Sistémica Preexistente (por ejemplo, bloqueo atrioventricular de primer grado o bloqueo atrioventricular de segundo y tercer grado). Debe tenerse precaución cuando se coadministre REYATAZ® junto con medicamentos que se conoce inducen la prolongación del intervalo PR (ver interacciones medicamentosas y de otro género).

Hiperbilirrubinemia: En pacientes que están recibiendo REYATAZ® han ocurrido elevaciones reversibles de bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionada a inhibición de glucorosonil transferasa (UGT). La elevación de transaminasas hepáticas que ocurre conjuntamente con elevación de la bilirrubina en pacientes que están recibiendo REYATAZ® deben ser evaluadas para etiologías alternativas. No hay datos disponibles sobre la seguridad a largo plazo en pacientes que experimentaron elevaciones persistentes en la bilirrubina > 5 veces por arriba de lo normal (ULN). La terapia antirretroviral alternativa para REYATAZ® puede ser considerada si la ictericia o la ictericia escleral es asociada con elevaciones en la bilirrubina y representa una preocupación cosmética para los pacientes. La reducción de la dosis de REYATAZ® no se recomienda ya que la eficacia de la dosis a largo plazo no ha sido establecida.

Exantema: En estudios clínicos controlados (n=1597), el exantema (todos los grados, sin tomar en cuenta la causalidad) ocurrió en 21% de los pacientes tratados con REYATAZ®. Los exantemas son una erupción maculopapular de la piel que usualmente es de leve a moderada y que se presenta dentro de las 3 primeras semanas de haber iniciado el tratamiento con REYATAZ®. En muchos de los pacientes, el exantema se resuelve dentro de las 2 primeras semanas mientras se continúa con la terapia de REYATAZ®. La tasa de descontinuación por exantemas en estudios clínicos fue de 0.4%. REYATAZ® debe ser suspendido si se desarrolla un exantema grave.

Daño hepático y toxicidad: Atazanavir es metabolizado principalmente en el hígado, debe tenerse precaución cuando se administre este medicamento en pacientes con daño hepático ya que las concentraciones de atazanavir pueden incrementarse (ver dosis y vía de administración: insuficiencia hepática). Los pacientes con infecciones virales subyacentes de Hepatitis B o C o elevaciones marcadas de transaminasas antes del tratamiento pueden incrementar el riesgo de desarrollo de importantes elevaciones de transaminasa.

Uso pediátrico: (ver Dosis y vía de administración).

Uso geriátrico: (ver Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: No existen estudios de los efectos en la habilidad para manejar y uso de máquinas cuando se esta recibiendo REYATAZ®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en las mujeres embarazadas. REYATAZ® debe ser usado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Casos de acidosis láctica, algunas veces fatales, e hiperlactatemia sintomática han sido reportados en pacientes (incluyendo mujeres embarazadas) que están recibiendo REYATAZ® en combinación con análogos de nucleósidos, los cuales se sabe están asociados con incremento del riesgo de acidosis láctica. El género femenino y la obesidad son también factores de riesgo para la acidosis láctica. La contribución de REYATAZ® al riesgo de desarrollar acidosis láctica no ha sido bien establecida.

Lactancia: No se conoce si el atazanavir es secretado en la leche humana. Un estudio en ratas lactantes demostró que el atazanavir es excretado en la leche. Debido al potencial para la transmisión del VIH y el potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes, se debe instruir a las madres para no amamantar si están recibiendo REYATAZ®.

Trabajo de parto: La hiperbilirrubinemia ocurre frecuentemente durante el tratamiento con REYATAZ®. Se desconoce si REYATAZ® administrado a madres durante el embarazo exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica y lleve a un kernicterus en los neonatos e infantes lactantes. En el periodo del preparto el monitoreo adicional y la terapia alternativa debe ser considerada para REYATAZ®.

Reacciones secundarias y adversas:

Experiencia en estudios clínicos:

Pacientes adultos: La seguridad y tolerabilidad de REYATAZ® en terapia de combinación con otros medicamentos antirretrovirales ha sido evaluada en estudios Fase II y III en 1597 pacientes adultos, donde 1166 de estos recibieron dosis de 400 mg de REYATAZ® una vez al día o la combinación de 300 mg de REYATAZ® y 100 mg de ritonavir una vez al día. El promedio de tratamiento fue de 111 semanas en estudios Fase II y 64 semanas en estudios Fase III.

La mayor frecuencia de eventos adversos de cualquier gravedad con al menos una posible relación al régimen que contiene REYATAZ® y uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) fueron náusea (24%), dolor de cabeza (11%) e ictericia (12%), dolor abdominal 11%. La ictericia fue reportada desde los pocos días hasta pocos meses después del inicio del tratamiento, resultando en la suspensión del tratamiento en menos de 1% de los pacientes. La suspensión del tratamiento debido a la presencia de reacciones adversas fue de 8% en pacientes sin experiencia previa al tratamiento y de 5% en pacientes con experiencia en el tratamiento.

Lipodistrofia, de intensidad moderada a grave fue reportada en el régimen que contiene REYATAZ® y la combinación de uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa al menos posiblemente relacionados a este régimen se presentó en 5% de los pacientes.

La frecuencia de reacciones adversas mencionadas abajo utilizaron la siguiente clasificación: muy común (? 1/10), común (? 1/100, < 1/10), poco común (? 1/1000, < 1/100), raro (? 1/10,000, < 1/1,000), o muy raro (< 1/10,000).

Eventos adversos-comunes:Han sido también reportados en forma común los siguientes eventos adversos con una intensidad de moderada a elevada con al menos una posible relación con los regímenes combinados de REYATAZ® con uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa:

Sistema corporal

Evento

Alteraciones del sistema nervioso

Mareo, dolor de cabeza, insomnio, síntomas neurológicos periféricos

Alteraciones oculares

Icterus escleral

Alteraciones gastrointestinales

Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito

Alteraciones hepatobiliares

Ictericia

Alteraciones en la piel y tejido subcutáneo

Exantema

Alteraciones generales y del sitio de administración

Astenia, fatiga

Eventos adversos-poco comunes y raros:Han sido también reportados en forma poco común y rara los siguientes eventos adversos con una intensidad de moderada a elevada con al menos una posible relación con los regímenes combinados de REYATAZ® con uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa:

Sistema corporal

Evento

Alteraciones del sistema inmunológico:

Poco común: Reacción alérgica

Alteraciones del metabolismo y nutrición:

Poco común: Anorexia, incremento del apetito, pérdida de peso y aumento de peso

Alteraciones psiquiátricos:

Poco común: Ansiedad, depresión, desorden del sueño

Alteraciones del sistema nervioso:

Poco común: Sueño anormal, amnesia, confusión, somnolencia
Raro: Caminado anormal

Alteraciones cardiovasculares:

Poco común: Hipertensión, síncope
Raro: Edema, palpitación

Alteraciones respiratorios, torácicos y mediastinales:

Poco común: Disnea

Alteraciones gastrointestinales:

Poco común: Alteración en el gusto, flatulencia, gastritis, pancreatitis, estomatitis aftosa, boca seca
Raro: Distensión abdominal

Sistema hepatobiliar:

Poco común: Hepatitis
Raro: Hepatoesplenomegalia

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:

Poco común: Alopecia, prurito, urticaria, eczema
Raro: Vasodilatación, salpullido vesiculobuloso

Alteraciones músculo esqueléticos y del tejido conectivo:

Poco común: Artralgia, atrofia muscular, mialgia
Raro: Miopatía

Alteraciones renales y urinarios:

Poco común: Hematuria, polaquiuria, proteinuria
Raro: Dolor renal, nefrolitiasis

Alteraciones del sistema reproductivo y de los senos:

Poco común: Ginecomastia

Alteraciones generales y del sitio de administración:

Poco común: Dolor de pecho, fiebre, malestar

Pacientes co-infectados con virus de la hepatitis b y/o hepatitis C: Los pacientes que entraron al estudio AI424-008 o al AI424-034 con hepatitis B o C crónica tuvieron más frecuentemente elevaciones de transaminasas hepáticas basales que aquéllos sin hepatitis viral crónica. La frecuencia de hepatitis durante tratamiento o de elevación de transaminasas en pacientes co-infectados fue comparable entre REYATAZ® y los regímenes comparativos. No se observaron diferencias en frecuencia ni en elevaciones de bilirrubina.

Experiencia post-comericalización: Los siguientes eventos han sido identificados durante el uso de REYATAZ® después de haber sido autorizado. Debido a que fueron reportados voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se puede establecer una frecuencia estimada. Estos eventos han sido escogidos para incluirlos debido a su gravedad, frecuencia de reporte o conexión causal a REYATAZ®, o a una combinación de éstos factores.

Alteraciones cardiacas y vasculares: Bloqueo atrioventricular de segundo grado.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: Hiperglucemia, diabetes mellitus.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Interacciones medicamentosas: Atazanavir es metabolizado en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450, y es un inhibidor de CYP3A4 (citocromo P450 y 3A4). La co-administración de REYATAZ® y fármacos que son metabolizados principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunosupresores e inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) pueden resultar en el incremento de las concentraciones en plasma del otro fármaco y podría incrementar o prolongar ambos tanto el efecto terapéutico como los efectos adversos. La co-administración de REYATAZ® y fármacos que inducen CYP3A4 tales como rifampicina pueden disminuir las concentraciones en plasma de atazanavir y reducir el efecto terapéutico. La co-administración de REYATAZ® y los fármacos que inhiben el CYP3A4 pueden incrementar las concentraciones de atazanavir en plasma.

El atazanavir ha mostrado in vivo que no induce su propio metabolismo, y no incrementa la biotransformación de otros fármacos metabolizadas por el CYP3A4.

La magnitud de CYP3A4 mediada por interacciones medicamentosas (efecto en atazanavir o en el fármaco coadministrado) puede cambiar cuando REYATAZ® es coadministrado con ritonavir, un potente inhibidor del CYP3A4. La información para prescribir de ritonavir debe ser consultada para información de la interacción con ritonavir.

Se debe tener precaución cuando se administra conjuntamente REYATAZ® con medicamentos que se conoce inducen prolongación del intervalo PR (por ejemplo, atenolol, diltiazem, verapamil) (ver precauciones generales).

Los fármacos que no deben ser co-administrados con REYATAZ® están incluidos en la Tabla 1. Estas recomendaciones están basadas tanto en estudios de interacción medicamentosa como en interacciones predeterminadas debido a la magnitud esperada de interacción y potencial de eventos serios o pérdida de la eficacia.

Tabla 1: fármacos que no deben ser administrados con REYATAZ®

Clase terapéutica: fármaco especifico

Comentario clínico

Antiarrítmicos:
Quinidina

REYATAZ®/ritonavir contraindicado si REYATAZ® es coadministrado con ritonavir debido al potencial de causar eventos serios o que pongan en peligro la vida con reacciones tales como arritmias cardíacas

Antimicótico bacteriano:
Rifampicina

La rifampicina disminuye substancialmente las concentraciones en plasma de atazanavir lo que puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia

Antineoplásicos:
Irinotecan

Atazanavir inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del irinotecan, resultando en un incremento de la toxicidad del irinotecan

Bloqueadores de los canales de calcio:
Bepridil

Pueden ser causales potenciales de eventos adversos serios o que pongan en peligro la vida del paciente. Contraindicado si REYATAZ® es coadministrado con ritonavir

Derivados de la ergotamina:
Dehidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergonovina

Están contraindicados debido al potencial de causar eventos serios o poner en peligro la vida como la toxicidad aguda de ergotamina, caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos

Agentes de motilidad gastrointestinal:
Cisapride

Están contraindicados debido al potencial de causar eventos serios o que pongan en peligro la vida con reacciones tales como arritmias cardiacas

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:
Lovastatina, simvastatina

Pueden ser potenciales de reacciones serias tales como miopatías incluyendo rabdomiólisis. (Ver también: Interacciones medicamentosas: inhibidores de la HMG-CoA reductasa: atorvastatina, cerivastatina

Neurolépticos:
Pimozida

Están contraindicados debido al potencial de causar eventos serios o poner en peligro la vida con reacciones tales como arritmias cardiacas

Inhibidores de la proteasa:
Indinavir

Tanto el REYATAZ® como el indinavir están asociados con hiperbilirrubinemia. La co-administración de REYATAZ® y el indinavir no son recomendables (ver precauciones generales)

Inhibidores de la bomba de protones:

REYATAZ® no debe ser administrado con los inhibidores de la bomba de protones debido a que disminuye substancialmente las concentraciones en plasma de atazanavir lo que resulta en una pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia

Hipnóticos sedantes:
Midazolam, triazolam

Están contraindicados debido al potencial para incrementar las concentraciones de los hipnóticos sedantes e incrementar el riesgo de prolongar la sedación o la depresión respiratoria

Producto herbolario:
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Los pacientes que reciben REYATAZ® no deben utilizar productos que contengan la hierba de San Juan porque su co-administración podría reducir las concentraciones en plasma de atazanavir. Esto puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia

La alteración en la dosis o régimen de los siguientes fármacos puede ser recomendado en base a estudios de interacciones medicamentosas o interacciones predeterminadas.

Fármacos antivirales VIH:

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTRS):

Didanosina: La co-administración de las tabletas masticables/dispersables de didanosina y REYATAZ® disminuyen marcadamente los niveles de atazanavir (presumiblemente debido al incremento del pH gástrico causado por las tabletas masticables/dispersables de didanosina). La co-administración con REYATAZ® no altera la exposición a la didanosina. La> administración de didanosina recubierta entérica con atazanavir o atazanavir/ritonavir y una comida ligera disminuyó la exposición a didanosina (ver dosis y vía de administración: terapia concomitante)

Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR):

Tenofovir: La exposición de atazanavir se disminuye cuando tenofovir es co-administrado con REYATAZ® (ver Dosis y vía de administración: terapia concomitante). El atazanavir incrementa las concentraciones de tenofovir. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Las concentraciones más altas de tenofovir pueden potenciar los eventos adversos asociados con tenofovir, incluyendo alteraciones renales. Los pacientes que reciben atazanavir y tenofovir deben ser vigilados por si ocurren eventos adversos asociados con tenofovir. No se recomienda ajustar la dosis de tenofovir.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTRS):

Efavirenz: La exposición de atazanavir disminuye, cuando el efavirenz es co-administrado con REYATAZ® (ver Dosis y vía de administración: terapia oncomitante).

Nevirapina: Los efectos de la co-administración de REYATAZ® con ritonavir aún no ha sido estudiada. Es de esperarse el decremento en la exposición de atazanavir ya que nevirapina es un inductor de CYP3A4. En ausencia de datos, no se recomienda la co-administración con REYATAZ® y ritonavir.

Inhibidores de la proteasa:

Saquinavir (cápsulas de gelatina blanda): La exposición de saquinavir se incrementa cuando es co-administrado con REYATAZ®. Las recomendaciones de uso apropiado para esta combinación con respecto a eficacia y seguridad, no han sido establecidas.

Ritonavir: La exposición de atazanavir se incrementa cuando es co-administrado con REYATAZ® (ver dosis y vía de administración).

Otros inhibidores de proteasa: Aunque no ha sido estudiada la co-administración de REYATAZ® mas ritonavir con otros inhibidores de proteasa presumiblemente es de esperarse incremente la exposición a otros inhibidores de proteasa y no estén recomendados.

Otros fármacos:

Antiácidos y amortiguadores: Puede resultar reducción de la concentración de atazanavir en plasma si se administran antiácidos, incluyendo medicamentos amortiguadores junto con REYATAZ®. REYATAZ® debe ser administrado dos horas antes o una hora después que estos medicamentos (ver Dosis y vía de administración: terapia concomitante: Didanosina).

Antiarrítmicos: Amiodarone, lidocaína (sistémica), quinidina: Las concentraciones pueden ser incrementadas cuando se co-administra con REYATAZ®. Se recomienda precaución y monitorear las concentraciones. Quinidina esta contraindicado cuando REYATAZ® se co-administra con ritonavir.

Anticoagulantes: Warfarina: La co-administración con REYATAZ® tiene el potencial de producir sangrados serios y/o poner en peligro la vida debido a que se incrementa la exposición con la warfarina y no ha sido estudiada. Es recomendable que la INR (Relación Internacional Normalizada) sea monitoreada.

Antidepresivos: Antidepresivos tricíclicos: La co-administración de antidepresivos tricíclicos con REYATAZ® tienen el potencial de producir eventos adversos graves y/o que pongan en riesgo la vida debido al incremento en la exposición de estos medicamentos y que no han sido bien estudiados. Es recomendable monitorear las concentraciones de estos fármacos si son usados concomitantemente con REYATAZ®.

Trazodona: El uso concomitante de trazodona y REYATAZ® con o sin ritonavir puede incrementar las concentraciones en plasma de trazodona. Se han observado los eventos adversos de nausea, mareo, hipotensión, y sincope después de la coadministración de trazodona y ritonavir. Si la trazodona se usa con un inhibidor de CYP3A4 como REYATAZ®, la combinación deber ser usada con precaución y debe considerarse una dosis menor de trazodona.

Antimicóticos: Ketoconazol, itraconazol, voriconazol: La co-administración de ketoconazol solo ha sido estudiada con REYATAZ® sin ritonavir (incremento insignificante en el ABC de atazanavir y la Cmáx.). Los niveles plasmáticos tanto de atazanavir como de ritonavir pueden incrementarse por el ketoconazol e itraconazol. Deben utilizarse con cuidado las dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día) con REYATAZ® y ritonavir. Debido a que el voriconazol es metabolizado por múltiples enzimas CYP450, su potencial para interaccionar con REYATAZ® o REYATAZ® con ritonavir puede diferir de la de ketoconazol o itraconazol. No se ha estudiado la coadministración de voriconazol con REYATAZ® con o sin ritonavir. Hasta que existan datos, no deberá administrarse voriconazol a los pacientes que reciban REYATAZ® y ritonavir.

Antimicobacterianos: Rifabutina: La exposición de rifabutina se incrementa cuando se co-administra con REYATAZ®. Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en 75% (por ejemplo 150mg cada tercer día o 3 veces por semana).

Bloqueadores beta-adrenérgicos: Atenolol: La co-administración de atenolol con REYATAZ® en sujetos sanos no tiene importancia clínica en la exposición de atenolol y no cambia la farmacocinética del atazanavir. Las interacciones farmacocinéticas no son clínicamente relevantes y no se requiere de ajuste en la dosis de bloqueadores ?-adrenérgicos.

Bloqueadores de canales de calcio: Diltiazem: La exposición de diltiazem y su metabolito, desacetil-diltiazem, se incrementa cuando el diltiazem es co-administrado con REYATAZ®. Debe ser considerada una reducción de la dosis de diltiazem de 50%, y se recomienda monitorear el electrocardiograma.

Otros bloqueadores de los canales de calcio tales como felodipina, nifedipina, nicardipina y verapamil: Se recomienda precaución. Debe considerarse la dosis titulada de los bloqueadores de los canales de calcio. Se recomienda monitorear el electrocardiograma.

Medicamentos de disfunción eréctil: Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil): Se espera que la co-administración de inhibidores de proteasa con los inhibidores PDE5 incremente sustancialmente las concentraciones de los inhibidores de la PDE5 y pueda resultar en un incremento de los eventos adversos asociados. Se recomienda reducir la dosis (sildenafil, 25 mg cada 48 horas; tadalafil, 10 mg cada 72 horas; vardenafil, no más de 2.5mg cada 72 horas), y deben vigilarse a los pacientes por si ocurren eventos adversos.

Antagonistas receptores-H2: Las concentraciones en plasma de atazanavir se redujeron sustancialmente cuando se administró simultáneamente 400 mg de REYATAZ® una vez al día con 40 mg de famotidina dos veces al día, lo cual puede resultar en perdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia. Aunque no se ha estudiado, se esperan resultados similares con otros antagonistas receptores-H2. La dosis recomendada de REYATAZ® cuando se coadministra con un antagonista receptor-H2 es de 300 con 100 mg de ritonavir (todas como dosis única al día con alimentos) para todos los pacientes. Alternativamente, para pacientes sin experiencia previa al tratamiento, se debe administrar 400 mg de REYATAZ® una vez al día dos horas antes de ingerir alimentos y al menos 10 horas después de la administración de un antagonista receptor-H2. Para minimizar cualquier reducción de las concentraciones de atazanavir en pacientes recibiendo 300 mg de REYATAZ®/100 mg de ritonavir y un antagonista receptor-H2, también se debe considerar la separación temporal con el régimen de dosificación.

Inhibidores de la hmg-coa reductasa: Atorvastatina, cerivastatina: La exposición a atorvastatina y cerivastatina puede ser incrementada cuando se administra con REYATAZ®. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede ser incrementado con inhibidores de proteasa, incluyendo REYATAZ®, cuando se usan en combinación con estos medicamentos. Deben ser usados con precaución (ver también inhibidores de la HMG-COA reductasa – Tabla 1).

Inmunosupresores: Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus: La exposición de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus puede ser incrementada cuando se co-administra con REYATAZ®. El monitoreo de la concentración terapéutica es recomendable para los agentes inmunosupresores cuando se co-administran con REYATAZ®.

Corticosteroides inhalados/nasales (Interacción con ritonavir): En voluntarios sanos, ritonavir incrementó significativamente la exposición en plasma del propionato de fluticasona, resultando en una reducción significativa de las concentraciones séricas del cortisol. Se espera que el uso concomitante de REYATAZ®/ritonavir con propionato de fluticasona produzca los mismos efectos. Los efectos de los corticosteroides sistémicos que incluyen el síndrome de Cushing y supresión adrenal han sido reportados cuando se ha coadministrado ritonavir con la administración inhalada o intranasal del propionato de fluticasona. Estos efectos también pueden ocurrir con otros corticosteroides metabolizados vía el citocromo P450 3A, por ejemplo, la budesonida. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de REYATAZ®/ritonavir y propionato de fluticasona u otros glucocoritocides que son metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo de los efectos de los corticosteroides sistémicos. El uso concomitante del propionato de fluticasona y REYATAZ® (sin ritonavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas del propionato de fluticasona. Utilícelo con precaución. Considere alternativas para el propionato de fluticasona, particularmente para uso a largo tiempo.

Antibióticos macrólidos: Claritromicina: La exposición de claritromicina puede ser incrementada cuando se co-administra con REYATAZ®. El incremento de las concentraciones de claritromicina, puede causar prolongación de la onda QTc, por lo tanto se debe considerar la reducción de la dosis de claritromicina al 50% cuando se co-administra con REYATAZ®.

Anticonceptivos orales: Etinil estradiol y noretindrona: Concentraciones promedio de etinil estradiol y noretindrona se incrementan cuando se co-administran con REYATAZ®. La disminución de C-HDL o el incremento de resistencia a la insulina pueden estar asociados con el incremento en las concentraciones de noretindrona, particularmente en mujeres diabéticas. Es recomendable la reducción a la dosis más baja efectiva de cada componente anticonceptivo oral usado. No se han estudiado los efectos de la co-administración de anticonceptivos orales y REYATAZ®. Deben ser considerados métodos anticonceptivos no hormonales alternos cuando se utilice REYATAZ® con ritonavir.

El atazanavir inhibe competitivamente el CYP1A2 y CYP2C9 con valores de Ki de 12 µM y un radio de Cmáx./ Ki de ~0.25. Existe una interacción potencial fármaco-fármaco entre REYATAZ® y los substratos CYP1A2 o CYP2C9. El atazanavir no inhibe a concentraciones clínicamente relevantes al CYP1A2 o CYP2C9. No son de esperarse interacciones medicamentosas de significancia clínica entre REYATAZ® y fluvastatina, pravastatina, dapsona, trimetroprima/sulfametoxazol, azitromicina o eritromicina. La co-administración de metadona y REYATAZ® en sujetos tratados crónicamente con metadona no tuvo una interacción clínica relevante. REYATAZ® no interactúa con otros substratos de CYP2D6.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Pacientes adultos: La alteración de laboratorio mas frecuentemente reportada en pacientes que recibieron regímenes conteniendo REYATAZ® y uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTRs) fue la elevación de la bilirrubina total (87% grado 1, 2, 3 ó 4). La elevación de bilirrubina grado 3 ó 4 se notó en 36% (30% grado 3, 6% grado 4, reportado predominantemente como elevación de la bilirrubina indirecta [bilirrubina no conjugada]. La descontinuación del tratamiento debido a bilirrubina elevada fue menor al 1%.

Otras alteraciones de laboratorio marcadas (grado 3 ó 4) reportadas en ? 2% de los pacientes que recibieron regímenes conteniendo REYATAZ® y uno o más de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTRs) incluyeron: amilasa elevada (12%), creatinin cinasa elevada (CK) (8%), ALT/SGPT elevada (6%), neutrófilos bajos (6%), AST/SGTO elevadas (4%) y lipasa elevada (3%).

El 2% de los pacientes tratados con REYATAZ® experimentaron elevaciones concurrentes grado 3-4 de ALT/AST y elevación grado 3 a 4 de bilirrubina total.

En estudios clínicos, la magnitud observada de dislipidemia fue menor con REYATAZ® que con los comparadores. Sin embargo, no ha sido demostrado el impacto clínico de dichos hallazgos.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Estudios de carcinogenicidad con atazanavir fueron conducidos en ratones y ratas. A los ratones les fueron administradas dosis de 20, 40 y 80 mg/kg/día en machos y 40, 120 y 360 mg/kg/día en hembras. En los ratones hembras hubo un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos a dosis altas. La exposición en ratones hembras con dosis altas es aproximadamente 7 veces la exposición cuando se da atazanavir en humanos a dosis de 400 mg una vez al día.

No se observó incremento en la incidencia de tumores en ratones hembras a dosis bajas o a ninguna dosis en ratones machos. La exposición en ratones machos y hembras a dosis no tumorigénicas es aproximadamente 4 veces la exposición humana a 400 mg/día. La administración de dosis en ratas de 100, 350 y 1,200 g/día no incrementó la incidencia de ningún tipo de tumor. La exposición en ratas de dosis altas son aproximadamente 2 (machos) y 6 (hembras) veces la exposición que se da en humanos que reciben atazanavir a 400 mg una vez al día.

El incremento en la incidencia de adenomas hepáticos benignos en ratones hembras que recibieron dosis altas fue probablemente el resultado del incremento en la proliferación hepatocelular secundaria a cambios hepáticos citotóxicos (necrosis celular simple) y se considera que no tiene relevancia clínica en la exposición terapéutica humana.

Atazanavir fue negativo en un ensayo de Ames de mutación reversa pero indujo aberraciones cromosomales in vitro tanto en la ausencia y presencia de activación metabólica. En estudios in vivo en ratas, atazanavir no indujo micronúcleo en médula ósea, daño del DNA en duodeno (ensayo cometa) o reparación no programada de DNA en hígado de concentraciones en plasma y tejido excediendo aquellas que fueron clastogénicas in vitro.

Atazanavir no produjo efectos en el apareamiento, fertilidad ni en el desarrollo embrionario temprano en ratas a dosis que proporcionaron exposiciones equivalentes a (machos) y al menos dos veces (hembras) la exposición en humanos administrando 400 mg una vez al día.

No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejas embarazadas a dosis tóxicas maternas producidas con material de exposición dos veces (ABC) en ratas y conejas comparables a la exposición en seres humanos de 400 mg una vez al día. En el desarrollo pre y post natal en ratas el atazanavir produjo pérdida de peso transitorio, resultando en una supresión en la descendencia a dosis tóxicas maternas. La descendencia no fue afectada a la dosis a las que se expuso el producto en la maternidad equivalente a las dosis de exposición en los humanos de 400 mg al día.

Dosis y via de administracion:

Ruta de administración: Oral.

La dosis recomendada de REYATAZ® es de 400 mg una vez al día tomada con los alimentos o 300 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir tomada con los alimentos.

REYATAZ® sin ritonavir no se recomienda en pacientes con experiencia al tratamiento con fracaso virológico previo.

Terapia concomitante:

Efavirenz: Se recomienda que en pacientes sin experiencia previa al tratamiento se administren 300 mg de REYATAZ® y 100 mg de ritonavir con 600 mg de efavirenz (todos a dosis única diaria). REYATAZ® sin ritonavir no debe coadministrarse con efavirenz. No se ha establecido dosis recomendadas para efavirenz y REYATAZ® en pacientes con experiencia al tratamiento con fracaso virológico previo.

Didanosina: Es recomendable que todas las formulaciones de didanosina sean administradas con el estómago vacío y que REYATAZ® sea tomado con alimentos, por lo tanto, la didanosina debe ser tomada 2 horas después del REYATAZ® (tomado con alimentos).

Tenofovir: Cuando se administra concomitantemente con tenofovir es recomendable que se administren 300 mg. de REYATAZ® con 100 mg de ritonavir y 300 mg de tenofovir, todos a dosis única diaria con los alimentos. REYATAZ® sin ritonavir no debe ser co-administrado con tenofovir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes con daño renal: No se recomienda ajuste de dosis.

Pacientes con daño hepático: REYATAZ® debe de ser usado con precaución en pacientes con daño hepático leve a moderado. Se debe de considerar el reducir la dosis a 300 mg. una vez al día en pacientes con daño hepático moderado. REYATAZ® no debe de usarse en pacientes con daño hepático grave. La combinación de REYATAZ® con ritonavir no ha sido estudiada en pacientes con daño hepático y debe ser usado con precaución en pacientes con daño hepático leve. REYATAZ® con ritonavir no se recomienda en pacientes con daño de moderado a grave (ver Precauciones generales: insuficiencia hepática y toxicidad).

Pacientes pediátricos y adolescentes: El régimen de dosis óptimo para uso de REYATAZ® en pacientes pediátricos no ha sido establecido. REYATAZ® no debe de administrase en pacientes pediátricos menores de tres meses de edad debido al riesgo de presentar kernicterus (ver farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Pacientes de edad avanzada: En estudios clínicos de REYATAZ® no se incluyó un suficiente número de pacientes de 65 años y de mayor edad para determinar en todo caso sí ellos responden diferente que los pacientes jóvenes. Basados en las comparaciones farmacocinéticas, no se recomienda ajustar la dosis por la edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia de sobredosis aguda de REYATAZ® en humanos es limitada. Dosis únicas de hasta 1,200 mg han sido ingeridas por voluntarios sanos sin efectos indeseables sintomáticos. Una sobredosis auto-administrada de 29.2 g de REYATAZ® en un paciente infectado por VIH (73 veces la dosis recomendada de 400 mg) fue asociada con bloqueo bifascicular asintomático y prolongación del intervalo PR. Estos eventos se resolvieron espontáneamente. Con dosis altas que conducen a altas exposiciones del fármaco, puede observarse ictericia, predominantemente debido a hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) (sin cambios asociados de las pruebas de función hepática) o prolongación del intervalo PR.

El tratamiento de la sobredosis con REYATAZ® deberá consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de signos vitales y ECG y observación de la situación clínica del paciente. Si está indicado, la eliminación del atazanavir no absorbido pudiera ser lograda mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado pudiera ser usado para ayudar a la eliminación del fármaco no absorbido. No hay un antídoto específico para sobredosis con REYATAZ®. Ya que atazanavir es extensamente metabolizado en el hígado y se liga fuertemente a proteínas, la diálisis no parece ser benéfica en la eliminación significativa de este medicamento.

Presentaciones:

Frasco con 15, 30 ó 60 cápsulas con 100, 150, 200 ó 300 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C>.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Se recomienda su prescripción por médicos con experiencia en el uso de antirretrovirales.

Laboratorio y direccion:

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V.
Av. Revolución No. 1267
Colonia Tlacopac
01049 México, D.F.
® Marca registrada

:

Reg. Núm. 386M2003, SSA IV
AEAR-07350160100159/RM2008/IPPA
Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. ELECTROCARDIOGRAMA, Constituye una útil ayuda para el diagnóstico o para excluir la posibilidad que un dolor en el pecho tenga su origen en un ataque cardíaco.
  3. HEMOFILIA, Se trata de una grave enfermedad sanguínea en la que se producengrandes hemorragias en cualquier parte del cuerpo, pero sobre todo enarticulaciones (rodillas, tobillos, codos) como respuesta a traumatismosmínimos.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
  6. OBESIDAD, Se define como un peso que supera en un 20% al peso normal estadístico basado en niveles normales en los que se relaciona el peso con la altura, el tamaño y la edad.
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