Revolade Tabletas

Para qué sirve Revolade Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

REVOLADE

TABLETAS
Tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Eltrombopag.

Forma farmaceutica y formulacion:

Tabletas de 25 mg

Cada tableta contiene:

Eltrombopag olamina
equivalente a ……………. 25 mg
de eltrombopag

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Tabletas de 50 mg

Cada tableta contiene:

Eltrombopag olamina
equivalente a ……………. 50 mg
de eltrombopag

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

REVOLADE® está indicado en el tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idipática) crónica (PTI por sus siglas en inglés) que han procesado a otros tratamientos para incrementar el recuento plaquetario y reducir o prevenir hemorragias.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción: La trombopoyetina (TPO) es la principal citoquina implicada en la regulación de la megacariopoyesis y producción plaquetaria, y es el ligando endógeno del receptor de trombopoyetina (TPO-R). El eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del TPO-R humano e inicia una cascada de señalizaciones similares, más no idénticas, a las de la tromboyetina endógena (TPO), induciendo así la proliferación y diferenciación de los megacariocitos de los mielo-hemocitoblastos.

Efectos farmacodinámicos: REVOLADE® difiere de la TPO con respecto a los efectos en la agregación plaquetaria. A diferencia de la TPO, el tratamiento con REVOLADE® en plaquetas humanas normales no incrementa la agregación inducida por adenosín difosfato (ADP), ni induce la expresión de p-selectina. REVOLADE® no antagoniza la agregación plaquetaria inducida por el ADP o el colágeno.

Farmacocinética: En la tabla 1 se presentan los parámetros farmacocinéticos del eltrombopag después de la administración de REVOLADE® a pacientes con ITP.

Tabla 1. Medida geométricas de los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag plasmático en estado
estacionario (IC de 95%) en adultos con púrpura trombocitopénica idiopática

Regimen de REVOLADE®

Cmáx.
(µg/ml)

AUC(0-?)
(µg·hr/ml)

50 mg una vez al día (n=34)

8.01
(6.73, 9.53)

108
(88, 134)

75 mg una vez al día (n=26)

12.7
(11.0, 14.5)

168
(143, 198)

Absorción y biodisponibilidad: El eltrombopag es absorbido con una concentración máxima que se alcanza 2 a 6 horas después de su administración oral. La administración concomitante de REVOLADE® con antiácidos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y complementos minerales, reduce significativamente el nivel de exposición al eltrombopag (ver Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género). Aún no se establece la biodisponibilidad oral absoluta del eltrombopag después de su administración a seres humanos. Considerando la excreción urinaria y los metabolitos eliminados en las heces, se estimó que después de la administración de una dosis única de 75 mg de eltrombopag en solución, la absorción oral de material relacionado con el fármaco era de cuando menos 52%.

Distribución: El eltrombopag exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas humanas (> 99.9%). El eltrombopag es un sustrato de la BCRP, más no un sustrato de la glicoproteína-P o el OATP1B1.

Metabolismo: El eltrombopag es metabolizado principalmente a través de la descomposición, oxidación y conjugación con ácido glucorónico, glutatión o cisteína. En un estudio radiomarcado en humanos, el eltrombopag representó aproximadamente 64% del AUC0-? de radiocarbono plasmático. También se detectaron metabolitos secundarios, cada uno de los cuales represento < 10% de la radioactividad plasmática, proveniente de la glucoronidación y la oxidación. De acuerdo a un estudio realizado en humanos con eltrombopag radiomarcado, se estima que aproximadamente 20% de una dosis es metabolizado por oxidación. Los estudios in vitro identificaron a las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8 como los responsables del metabolismo oxidativo, a las isoenzimas UGT1A1 y UGT1A3 y uridina-difosfato, glucuronil-transferasa como las responsables de la glucuronidación, y a las bacterias presentes en las vías gastrointestinales inferiores como las posibles responsables de las rutas de descomposición.

Eliminación: El eltrombopag absorbido experimenta un amplio metabolismo. La ruta principal de excreción del eltrombopag son las heces (59%), donde 31% de la dosis se encuentra en la orina como metabolitos. No se detecta compuesto original inalterado (eltrombopag) en la orina. El eltrombopag inalterado que se excreta en las heces representa aproximadamente 20% de la dosis. La vida media de eliminación plasmática del eltrombopag es de aproximadamente 21 a 32 horas.

Interacciones farmacocinéticas: De acuerdo a un estudio realizado en humanos con eltrombopag radiomarcado, la glucuronidación desempeño un papel secundario en el metabolismo del eltrombopag. Los estudios realizados en microsomas hepáticos humanos identificaron a las enzimas UGT1A1 y UGT1A3 como las responsables de la glucuronidación del eltrombopag. El eltrombopag fue un inhibidor de diversas enzimas UGT in vitro. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas asociadas con glucuronidación debido a la limitada contribución de las enzimas UGT individuales en la glucuronidación del eltrombopag y medicamentos posiblemente administrados de manera concomitante.

De acuerdo a un estudio realizado en humanos con eltrombopag radiomarcado, aproximadamente 21% de una dosis de eltrombopag podría experimentar un metabolismo oxidativo. Los estudios realizados en microsomas hepáticos humanos identificaron a las enzimas CYP1A2 y CYP2C8 como las responsables de la oxidación del eltrombopag. En estudios que utilizaron microsomas hepáticos humanos el eltrombopag (hasta 100 µM) demostró que no se produce inhibición in vitro alguna de las enzimas 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 y 4A9/11 del CYP450, y fue un inhibidor de las isoenzimas CYP2C8 y CYP2C9, de acuerdo a lo cuantificado al utilizar paclitaxely diclofenaco como sustratos en investigación con valores de Cl50 de 24.8 µM (11 µg/ml) y 20.2 µM (8.9 µg/ml) respectivamente. La administración de 75 mg de eltrombopag una vez al día durante siete días a 24 sujetos varones, no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos en investigaciones para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) o 3A4 (midazolam) en seres humanos. No se esperan interacciones clínicamente significativas al administrar concomitantemente eltrombopag y sustratos, inductores o inhibidores del CYP450.

Los estudios in vitro demuestran que el eltrombopag es un inhibidor del transportador OATP1B1, con un valor de Cl50 de 2.7 µM (1.2 µg/ml), un inhibidor del transportador de la BCRP, con un valor de Cl50 de 2.7 µM (1.2 (µg/ml). La administración de 75 mg de eltrombopag una vez al día durante 5 días con una dosis única de 10 mg del sustrato del OATP1B1 y la BCRP, rosuvastina a 39 sujetos adultos sanos, incrementó la Cmáx., plasmática de rosuvastina en 103 (IC de 90%: 80%, 126%) y el AUC0-? en 55% (IC de 90%: 42%, 69%) (ver Interacciones).

La administración de una dosis única de 75 mg de eltrombopag con un antiácido que contenga cationes polivalentes (1,524 mg de hidróxido de aluminio y 1,425 mg de carbonato de magnesio) redujo el AUC0-? plasmático de eltrombopag en 70% (IC de 90%: 64%, 76%) y la Cmáx., en 70% (IC de 90%: 62%, 76%) (ver Dosis y vía de administración y Interacciones).

La administración de una dosis única de 50 mg de eltrombopag con un desayuno estándar alto en contenido de calorías y grasas que incluyó productos lácteos, redujo el AUC(0-?) plasmático del eltrombopag en 59% (IC de 90: 54%, 64%) y la Cmáx., en 65% (IC de 90%: 59%, 70%); mientras que los alimentos con bajo contenido de calcio [< 50 mg de calcio] no afectaron significativamente el nivel de exposición plasmática del eltrombopag, independientemente de su contenido de calorías y grasas (ver Dosis y vía de administración, Interacciones).

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético del eltrombopag ha sido estudiado después de la administración de REVOLADE® a pacientes adultos con insuficiencia renal. Después de la administración de una dosis única de 50 mg, el AUC0.- de eltrombopag experimentó una reducción de 32% (IC de 90%; reducción de 63%, incremento de 26%) en pacientes con insuficiencia renal leve, de 36% (IC de 90%: reducción de 66%, incremento de 19%) en pacientes con insuficiencia renal moderada, y de 60% (IC de 90%: reducción de 18%, incremento 80%) en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con voluntarios sanos. Hubo una tendencia a una reducción en el nivel de exposición plasmática al eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal, pero hubo una variabilidad sustancial y un traslapamiento significativo en los niveles de exposición entre pacientes con insuficiencia renal y voluntarios sanos. Los pacientes con una función renal deteriorada deben utilizar eltrombopag con precaución y ser vigilados estrechamente.

Insuficiencia hepática: El perfil farmacocinético del eltrombopag ha sido estudiado después de la administración del REVOLADE® a pacientes adultos con insuficiencia hepática. Después de la administración de una dosis única de 50 mg, el AUC0-? de eltrombopag experimentó una reducción de 41% (IC de 90%: reducción de 13%, incremento de 128%) en pacientes con insuficiencia hepática leve, de 93% (IC de 90%: reducción de 19%, incremento de 213%) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y de 80% (IC de 90%: reducción de 11%, incremento de 192%) en pacientes con insuficiencia hepática severa en comparación con voluntarios sanos. Hubo una variabilidad sustancial y un traslapamiento significativo en los niveles de exposición entre pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos. Los pacientes con una función hepática deteriorada deben utilizar REVOLADE® con precaución y ser vigilados estrechamente. No se recomienda utilizar eltrombopag en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (escala Child-Pugh ? 7) a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo identificado de trombosis venosa portal.

Raza: La influencia de la etnicidad asiática oriental en el perfil farmacocinético del eltrombopag fue evaluada utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (31 asiáticos orientales) y 88 pacientes con ITP (18 asiáticos orientales). De acuerdo a los estimadores del análisis farmacocinético poblacional, los pacientes con ITP de origen asiático oriental (es decir, japoneses, chinos, taiwaneses y coreanos) tuvieron valores de AUC0-? plasmática de eltrombopag aproximadamente 87% mayores que los observados en pacientes no asiáticos orientales, los cuales fueron predominantemente caucásicos, sin ajustes por diferencias en los pesos corporales (ver Dosis y vía de administración).

Género:La influencia del género en el perfil farmacocinético del eltrombopag fue evaluada utilizando un análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (14 mujeres) y 88 pacientes con ITP (57 mujeres). De acuerdo a los estimadores del análisis farmacocinético poblacional, los pacientes de sexo femenino con ITP tuvieron valores de AUC0-? plasmática de eltrombopag aproximadamente 50% mayores que los observados en pacientes varones, sin ajustes por diferencias en los pesos corporales.

Estudios clínicos:

TRA102537: En el estudio RAISE, el criterio principal de valoración fue la probabilidad de alcanzar un recuento plaquetario ? 50,000/µl y ? 400,000/µl, durante el periodo de tratamiento de 6 meses de duración, en sujetos que recibieron REVOLADE® en comparación con placebo. Ciento noventa y siete (197) sujetos fueron distribuidos aleatoriamente en un esquema 2:1, REVOLADE® (n=135) a placebo (n=62), y fueron estratificados con base en el estatus de esplenectomía, uso basal de medicamentos para tratar la ITP y recuento plaquetario basal. Los sujetos recibieron el medicamento del estudio durante un periodo de hasta 6 meses, durante el cual la dosis de REVOLADE® pudo ser ajustada de acuerdo a los recuentos plaquetarios individuales. Además, se pudo suspender gradualmente el tratamiento de los sujetos con medicamentos concomitantes para la ITP y recibieron tratamiento de rescate, de conformidad con el estándar local de cuidados.

La probabilidad de alcanzar un recuento plaquetario entre 50,000/µl y 400,000/µl durante el periodo de tratamiento de 6 meses de duración fue 8 veces mayor en los sujetos tratados con REVOLADE® que en los sujetos tratados con placebo (Cociente de probabilidad: 8.2 [lC de 99% 3.59, 18.73] p= <0.001). los="" valores="" medianos="" de="" recuentos="" plaquetarios="" se="" mantuvieron="" por="" encima="" 50,000="" µl="" en="" todas="" las="" visitas="" durante="" la="" terapia,="" iniciando="" el="" día="" 15,="" grupo="" tratado="" con="" revolade®; en contraste, los valores medianos de los recuentos plaquetarios en el grupo placebo permanecieron por debajo de 30,000/µl a lo largo del estudio.

En la línea basal, 77% de los sujetos en el grupo placebo y 73% de los sujetos en el grupo tratados con REVOLADE® reportaron algún tipo de hemorragia (Grados 1-4 de acuerdo a criterios de la OMS); en la línea basal, se reportaron casos de hemorragia clínicamente significativa (Grados 2-4) en 28 y 22% de los sujetos en los grupos tratados con placebo y REVOLADE®, respectivamente. La proporción de sujetos que presentaron algún tipo de hemorragia (Grados 1-4) y hemorragias clínicamente significativas (Grados 2-4) se vio reducida con respecto a la línea basal en aproximadamente 50% a lo largo del periodo de tratamiento de 6 meses de duración, en los sujetos tratados con eltrombopag. Al realizar una comparación con el grupo placebo, la probabilidad de desarrollar cualquier hemorragia (Grados 1-4) y la probabilidad de desarrollar hemorragia clínicamente significativa (Grados 2- 4) fueron 76 y 65% más bajas en los sujetos tratados con REVOLADE®, en comparación con los tratados con placebo (p <0.001).< p="">

La terapia con REVOLADE® permitió que un número significativamente mayor de sujetos pudieran reducir o suspender las terapias basales para la ITP, en comparación con el placebo (59% vs. 32%, p <0.016)< p="">

Un número significativamente menor de sujetos tratados con REVOLADE® requirió tratamiento de rescate, en comparación con los sujetos tratados con placebo [19% vs. 40%, p=0.001].

Cuatro sujetos tratados con placebo y 14 sujetos tratados con REVOLADE® tuvieron cuando menos 1 exposición hemostática (definida como un diagnóstico o procedimiento quirúrgico invasivo) durante el estudio. Hubo menos sujetos tratados con REVOLADE® (29%) que requirieron tratamiento de rescate para mantener su exposición hemostática, en comparación con los sujetos tratados con placebo (50%).

En términos de mejorías de la calidad de vida relacionada con la salud, se observaron mejorías estadísticamente significativas con respecto a la línea basal en el grupo tratado con REVOLADE® en fatiga, incluyendo severidad e impacto en las inquietudes y actividades diarias afectadas por la trombocitopenia [cuantificadas por la sub-escala de vitalidad del SF36 la motivación e inventario de energía y el extracto de 6 items de la subescala de trombocitopenia del FACIT-Th]. Al comparar el grupo tratado con REVOLADE® con el grupo placebo, se observaron mejorías estadísticamente significativas en las inquietudes y actividades afectadas por la trombocitopenia, específicamente en cuanto a motivación, energía y fatiga, así como en el papel físico y emocional y en la salud mental en general. La probabilidad de lograr una mejoría significativa en la calidad de vida relacionada con la salud durante la terapia fue significativamente mayor entre los pacientes tratados con REVOLADE®, en comparación con el grupo placebo.

TRA100773B: En el estudio TRA100773B el criterio principal de valoración de eficacia fue la proporción de respondedores, definida como los pacientes que experimentaron un incremento en sus recuentos plaquetarios a > 50,000/µl en el día 43, con respecto a un valor basal < 30,000/µl; los pacientes retirados prematuramente debido a que desarrollaron un recuento plaquetario > 200,000/µl fueron considerados como respondedores; aquellos que suspendieron el estudio por otra razón fueron considerados como no respondedores independientemente de su recuento plaquetario. En total 114 sujetos con ITP crónica tratadas previamente fueron distribuidos aleatoriamente en el estudio en un esquema 2:1 con 76 distribuidos a recibir REVOLADE® y 38 distribuidos aleatoriamente para recibir placebo.

Cincuenta y nueve por ciento de los sujetos tratados con REVOLADE® respondió, en comparación con 16% de los sujetos tratados con placebo. La probabilidad de responder fue 9 veces mayor en los sujetos tratados con REVOLADE® que en los tratados con placebo (Cociente de probabilidad: 9.6 [lC de 95%: 3.31, 27.86] p<0.001). en="" la="" línea="" basal,="" 61%="" de="" los="" sujetos="" tratados="" con="" revolade® y 66% de los tratados con placebo reportaron algún tipo de hemorragia (Grados 1-4). En el día 43, 39% de los sujetos en el grupo de tratamiento con REVOLADE® había presentado hemorragias, en comparación con 60% del grupo placebo. Los análisis realizados a lo largo del periodo de tratamiento que utilizaron un modelo de mediciones repetidas para datos binarios confirmaron que una proporción menor de sujetos tratados con REVOLADE® presentaron hemorragias (Grados 1-4) en cualquier punto de tiempo durante su ciclo de tratamiento (Día 8 hasta Día 43), en comparación con los sujetos en el grupo placebo (Cociente de probabilidad=0.49, IC de 95%= [0.26, 0.89], p=0.021). Dos sujetos tratados con placebo y uno tratado con REVOLADE® tuvieron cuando menos una exposición hemostática durante el estudio.

Tanto en el estudio RAISE como en el TRA100773B la respuesta a REVOLADE® en relación con el placebo fue similar, independientemente del uso de medicamentos para la ITP, estatus de esplenectomía y recuento plaquetario basal (? 15,000/µl, > 15,000/µl) en la distribución aleatoria.

Estudios abiertos:

TRA108057: REPEAT fue un estudio abierto y con dosis repetidas que evaluó los perfiles de seguridad y eficacia, así como la consistencia de la respuesta después de una dosificación repetida, intermitente y a corto plazo de REVOLADE® administrada durante 3 ciclos terapéuticos en adultos con PTl crónica tratada previamente. Se definió que un ciclo era terapéutico de hasta 6 semanas, seguido por un periodo de lavado (descanso terapéutico) de hasta 4 semanas. El criterio principal de valoración en el estudio REPEAT fue la proporción de sujetos que alcanzo un recuento plaquetario ? 50,000/µl y cuando menos 2 veces el valor basal en el ciclo 2 ó 3 dada esta respuesta en el ciclo 1

Evaluables en el ciclo 1,n

REVOLADE® 50 mg
(n=66)
65

Respondedores en el ciclo 1, n (%)

52(80)

Evaluables en el ciclo 2 ó 3, n
Respondedores en el ciclo 1, y en el ciclo 2 ó 3, n (%)
Proporción
IC de 95% para la proporción (métodos exactos)

52
45 (87)
0.87
(0.74, 0.94)

De los 52 sujetos que respondieron en el ciclo 1, 33 (63%) alcanzaron un recuento plaquetario de ? 50,000/µl y cuando menos 2 veces el valor basal en el día 8 en el ciclo 1; en el día 15, 37 (79%) de 47 sujetos evaluables alcanzaron este nivel de respuesta.

En cada ciclo, se demostró una reducción en la incidencia de cualquier tipo de hemorragia (grado 1-4 por criterios OMS) y de hemorragia clínicamente significativa (grado 2-4 por criterios OMS) durante las fases de tratamiento. En la visita basal del ciclo 1, 50% y 19% de los sujetos reportaron algún tipo de hemorragia y hemorragia clínicamente significativa, respectivamente. En la visita del día 43 del ciclo 1, la proporción de hemorragia en los sujetos se vio reducida; 12 y 0% de los sujetos reportaron algún tipo de hemorragia y hemorragia clínicamente significativa, respectivamente. Se encontraron resultados similares durante los ciclos terapéuticos subsecuentes.

Ocho sujetos manejaron exitosamente 10 exposiciones hemostáticas, sin necesidad de terapia adicional para elevar los recuentos plaquetarios y sin ninguna hemorragia inesperada.

TRA105325: EXTEND es un estudio de extensión abierto que ha evaluado los perfiles de seguridad y eficacia de REVOLADE® en sujetos con PTl crónica que fueron reclutados previamente en algún estudio de REVOLADE®. En este estudio se permitió que los sujetos modificaran su dosis de medicamento del estudio y que redujeran o eliminaran la administración de medicamentos concomitantes para PTI.

REVOLADE® fue administrado a 207 pacientes; 104 completaron 3 meses de tratamiento, 74 completaron 6 meses de tratamiento y 27 pacientes completaron 1 año de terapia. El valor mediano del recuento plaquetario basal fue de 18,000/¿1 antes de la administración de REVOLADE®. Los valores medianos de los recuentos plaquetarios a los 3,6 y 9 meses en el estudio fueron 86,000/µl, 67,000/µl y 92,500/µl respectivamente. La dosis mediana diaria de REVOLADE® después de 6 meses de terapia fue de 50 mg(n=74).

En la línea basal 59% de los sujetos presentó algún tipo de hemorragia (grado 1-4 por criterios OMS) y 18% presentó hemorragia clínicamente significativa. La proporción de sujetos con cualquier tipo de hemorragia y hemorragia clínicamente significativa, se vio reducida con respecto a la línea basal en aproximadamente 50%, en la mayoría de las evaluaciones de hasta un año.

Setenta por ciento de los sujetos que redujeron la administración de algún medicamento basal, suspendió permanentemente el tratamiento o logro una reducción sostenida de su tratamiento basal con algún medicamento para la PTI, y no requirió ningún tratamiento de rescate posteriormente. Sesenta y cinco por ciento de estos sujetos mantuvo esta suspensión o reducción durante cuando menos 24 semanas, Sesenta y uno por ciento de los sujetos suspendió completamente cuando menos un medicamento basal para la PTI, y 55% de los sujetos suspendió permanentemente todos los medicamentos basales para la PTI, sin necesidad de tratamientos de rescate subsecuentes.

Veinticuatro sujetos experimentaron cuando menos una exposición hemostática durante el estudio. Ningún sujeto experimento complicaciones hemorrágicas inesperadas en relación con el procedimiento practicado durante el estudio.

Contraindicaciones:

No se conocen contraindicaciones asociadas con REVOLADE®: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, personas con insuficiencia hepática grave.

Precauciones generales:

No se han establecido los perfiles de eficacia y seguridad de REVOLADE® para su uso en el tratamiento de otros padecimientos trombocitopénicos, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y síndromes mielodisplásicos.

Vigilancia hepática: La administración de REVOLADE® puede ocasionar anormalidades hepatobiliares de laboratorio. En estudios clínicos realizados con REVOLADE®, se observaron incrementos en las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina indirecta (ver Reacciones secundarias y adversas)

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas: Se pueden presentar eventos tromboembólicos en pacientes con PTI. Tenga precaución al administrar REVOLADE® a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolia (por ejemplo, factor V Leiden, deficiencia de ATIII, síndrome antifosfolípido, etc.)

Hemorragia después de suspender la administración de REVOLADE®: Después de suspender el tratamiento con REVOLADE®, en la mayoría de los pacientes los recuentos plaquetarios regresan a los niveles basales en un lapso de 2 semanas (ver Estudios clínicos), lo cual incrementa el riesgo de hemorragia y, en algunos casos podría ocasionarla. Se deben vigilar los recuentos plaquetarios de manera semanal durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con REVOLADE®.

Formación de reticulina en la médula ósea y riesgo de desarrollar fibrosis medular: Los agonistas de los receptores de trombopoyetina (TPO) incluyendo REVOLADE®, son capaces de incrementar el riesgo de desarrollo o progresión de fibras de reticulina dentro de la médula ósea.

Antes de iniciar el tratamiento con REVOLADE®, examine estrechamente el estudio citológico de sangre periférica para establecer un nivel basal de anormalidades en la morfología celular. Una vez que se identifique una dosis estable de REVOLADE®, realice una biometría hemática (BH) incluyendo recuento de leucocitos (RL) de manera mensual. Si se observan células inmaduras o displasias, examine los estudios citológicos en sangre periférica en cuanto a nuevas anormalidades morfológicas o incremento de las ya existentes (por ejemplo, eritrocitos deformes en forma de gota y nucleados, leucocitos inmaduros) o citopenia(s). Si el paciente desarrolla nuevas anormalidades morfológicas, un incremento de las ya existentes o citopenia(s), suspenda el tratamiento con REVOLADE® y contemple un aspirado de médula ósea, incluyendo tinción para detectar fibrosis.

Cataratas: Se observaron cataratas en estudios toxicológicos de REVOLADE® realizados en roedores (ver Información No Clínica). Se desconoce el impacto clínico de este hallazgo. Se recomienda una vigilancia periódica de los pacientes para descartar la formación de cataratas.

Fotosensibilidad: En estudios preclínicos con REVOLADE®, los datos in vitro sugieren que puede existir un riesgo de desarrollo de fotosensibilidad; sin embargo, no hay indicios de fototoxicidad cutánea u ocular in vivo. No se han realizado estudios para evaluar la respuesta cutánea a la radiación ultravioleta (UV) y la radiación visible en seres humanos con REVOLADE®. Como medida de precaución los pacientes que reciban tratamiento con REVOLADE® deben evitar la exposición directa y significativa a la luz solar y/o radiación UV, o utilizar ropa protectora, filtros solares y lentes de sol.

Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinaria:No se han realzado estudios para investigar el efecto que produce REVOLADE® en el desempeño automovilístico o en la capacidad de operar maquinaria. A partir del perfil farmacológico del eltrombopag, no se prevé un efecto perjudicial en dichas actividades. Al contemplar la capacidad del paciente para desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades motoras y cognoscitivas, se deben tener presentes el estado clínico del paciente y el perfil adverso de REVOLADE®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: El eltrombopag no fue teratogénico cuando se estudio en ratas y conejas preñadas, pero ocasiono baja incidencia de costillas cervicales (una variación fetal) y una reducción en el peso corporal del feto a dosis tóxicas para las madres.

No se han realizado estudios adecuados y controlados de REVOLADE® en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de REVOLADE® en el embarazo humano. REVOLADE® debe ser utilizado en el embarazo solo si el beneficio esperado justifica el riesgo para el feto lactancia.

Se desconoce si el eltrombopag se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de REVOLADE® en madres lactantes, a menos que el beneficio esperado justifique el riesgo para el lactante.

Reacciones secundarias y adversas:

El perfil de seguridad y eficacia de REVOLADE® han sido demostrados en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo TRA102537, RAISE y TRA100773B), realizados en adultos con PTI crónica tratada previamente. En el estudio RAISE, 197 sujetos fueron distribuidos aleatoriamente en un esquema 2:1, REVOLADE® (n=137) a placebo (n=62). Los sujetos recibieron el medicamento del estudio durante un periodo de hasta 6 meses. En el estudio TRA100773B, 114 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y tratados durante un periodo de hasta 42 días con placebo (n=38) o bien, con REVOLADE® (n=76).

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con REVOLADE® fueron de grado leve a moderado, de aparición temprana y rara vez limitantes del tratamiento

A continuación se enlistan las reacciones adversas por clases de sistemas de órganos según el MedDRA y por frecuencia de de incidencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

  • Muy común ? 1 en 10
  • Común ? 1 en 100 y < 1 en 10
  • No común ? 1 en 1,000 y < 1 en 100
  • Rara ? 1 en 10,000 y < 1 en 1,000

A continuación se presentan las reacciones adversas identificadas en sujetos tratados con REVOLADE®:

Infecciones e infestaciones:

  • Comunes: faringitis
  • Infecciones: urinarias

Trastornos gastrointestinales:

  • Muy comunes: náusea, diarrea.
  • Comunes: boca seca, vómito.

Trastornos hepatobiliares:

  • Comunes: Incremento en las concentraciones de aspartato aminotransferasa. Incremento en las concentraciones de alanina aminotransferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

  • Comunes: alopecia, exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

  • Comunes: dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Rosuvastatina: En estudios in vitro se demostró que el eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, sino un inhibidor de este transportador. En estudios in vitro también se demostró que el eltrombopag es un sustrato y un inhibidor de la proteína resistente a cáncer de mama (BCRP). Cuando se administro REVOLADE® y rosuvastatina de manera concomitante en un estudio clínico de interacciones medicamentosas (ver Farmacocinética), hubo un incremento en el nivel de exposición plasmática a la rosuvastatina. Cuando se administre REVOLADE® de manera concomitante, se debe contemplar una reducción en la dosis en la dosis de rosuvastatina y mantener una vigilancia estrecha. En estudios clínicos realizados con REVOLADE®, se recomendó una reducción de 50% en la dosis de rosuvastatina para la administración concomitante de rosuvastatina y REVOLADE®. La administración concomitante de REVOLADE® y otros sustratos del OATP1B1 y la BCRP debe realizarse con precaución.

Cationes polivalentes (quelación): El eltrombopag experimenta una quelación con cationes polivalentes como el aluminio, el calcio, el hierro, el magnesio, el selenio y el zinc (ver Farmacocinética). Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como complementos minerales, deben ser administrados con una diferencia de cuando menos cuatro horas de la dosificación con REVOLADE®, a fin de evitar una reducción significativa en el nivel de absorción de eltrombopag (ver Dosis y vía de administración).

Interacción con alimentos:La administración de una dosis única de 50 mg de REVOLADE® con un desayuno estándar alto en contenido de calorías y grasas que incluyó productos lácteos, redujo el AUC0-? plasmático del eltrombopag en 59% (IC de 90%: 54%, 64%) y la Cmáx. en 65% (IC de 90%: 59%, 70%). Los alimentos con bajo contenido de calcio [< 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón de carne magra, carne de res, jugo de frutas no fortificado (sin adición de calcio, magnesio, hierro), leche de soya no fortificada y cereales no fortificados, no afectaron significativamente el nivel de exposición plasmática del eltrombopag, independientemente de su contenido de calorías y grasas (ver Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Vigilancia hepática: La administración de REVOLADE® puede ocasionar anormalidades hepatobiliares de laboratorio. En estudios clínicos realizados con REVOLADE®, se observaron incrementos en las concentraciones séricas de alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina indirecta (ver Reacciones secundarias y adversas).

En general, estos hallazgos fueron leves (Grado 1-2), reversibles y no estuvieron acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática deteriorada. En dos estudios controlados con placebo, se reportaron como eventos adversos el incremento en las concentraciones de ALT en 5.7 y 4.0% de los pacientes tratados con REVOLADE® y placebo, respectivamente.

Cuantifique las concentraciones séricas de ALT, AST y bilirrubinas antes de iniciar el tratamiento con REVOLADE®, cada 2 semanas durante la fase de ajuste posológico, y de manera mensual después de establecer una dosis estable. Evalúe los resultados anormales de las pruebas hepáticas séricas con pruebas repetidas dentro de 3 a 5 días. Si se confirma la presencia de anormalidades, vigile las pruebas hepáticas séricas hasta que la(s) anormalidad(es) se resuelva(n), estabilice(n) o regrese(n) a sus niveles basales. Suspenda la administración de REVOLADE® si se producen incrementos en las concentraciones de ALT (? 3x el límite superior del valor normal [ULN]) y:

  • sean progresivos, o
  • estén acompañados por un incremento en las concentraciones de bilirrubina directa, o
  • estén acompañados por síntomas clínicos de lesión en el hígado o indicios de descompensación hepática
Tenga precaución al administrar REVOLADE®a pacientes con enfermedades hepáticas.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

El eltrombopag no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 75 mg/kg/día ni en ratas a dosis de hasta 40 mg/kg/día (nivel de exposición hasta 4 y 5 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, respectivamente). El eltrombopag no fue mutagénico o clastogénico en un ensayo de mutación bacteriana ni en dos ensayos in vivo realizado en ratas (mucronúcleo y síntesis de DNA no programada, 10 veces el nivel de exposición clínicamente en humanos de acuerdo a la Cmáx.). En el estudio de linfoma de ratón realizado in vitro el eltrombopag fue marginalmente positivo (incremento < 3 veces en la frecuencia de mutaciones). Estos hallazgos in vitro e in vivo sugieren que REVOLADE® no posee un riesgo genotóxico para los seres humanos.

El trombopag no fue teratogénico en ratas y conejos. El eltrombopag no afectó la fertilidad de las hembras, el desarrollo embrionario temprano ni el desarrollo embriofetal en ratas que recibieron dosis de hasta 20 mg/kg/día (2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC). Tampoco hubo efecto alguno en el desarrollo embriofetal en conejas que recibieron dosis de hasta 150 mg/kg/día, la dosis más alta analizada (0.5 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC). Sin embargo, a una dosis toxica para las madres de 60 mg/kg/día (6 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC) en ratas, el tratamiento con el eltrombopag fue asociado con letalidad embrionaria (incremento en la pérdida pre-implantación y post-implantación) en el estudio de fertilidad de hembras. Se han reportado en estudios en ratas una baja incidencia de costillas cervicales (una variación fetal no teratogénica) y una reducción en el peso corporal de los fetos en ambos estudios. El eltrombopag no afectó la fertilidad masculina en ratas que recibieron dosis de hasta 40 mg/kg/día, la dosis más alta alcanzada (3 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC).

El eltrombopag es fototóxico y foto-clastogénico in vitro. Sin embargo, los efectos foto-clastogénicos in vitro sólo fueron observados a concentraciones medicamentosas que fueron citotóxicas (? 15 ¿g/ml) en presencia de un elevado nivel de exposición a luz IV (30 MED, dosis eritematosa mínima). No hubo indicios de fototoxicidad cutánea in vivo en ratones, a niveles de exposición de hasta 10 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC, no de toxicidad foto-ocular en ratones o ratas, a niveles de exposición de hasta 11 y 6.0 veces el nivel de exposición clínica en humanos de acuerdo al AUC, respectivamente. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos (ver Advertencias y Precauciones generales).

Se detectaron cataratas relacionadas con el tratamiento en roedores, las cuales fueron dependientes de la dosis y tiempo. A un nivel de exposición ? 6 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, se observaron cataratas en ratones después de 6 semanas, y en ratas después de 28 semanas de dosificación. A un nivel de exposición ? 4 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, se observaron cataratas en ratones después de 13 semanas, y en ratas después de 39 semanas de dosificación. No se han observado cataratas en perros después de 52 semanas de dosificación a un nivel de exposición 2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos (ver Advertencias y Precauciones generales).

Se observo toxicidad tubular renal en estudios de hasta 14 días de duración en ratones y ratas, a niveles de exposición que fueron asociados generalmente con morbilidad y mortalidad. También se observó toxicidad tubular en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años de duración en ratones que recibieron dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día. Los efectos fueron menos severos a dosis más bajas y estuvieron caracterizados por un espectro de cambios regenerativos. El nivel de exposición a la dosis más baja fue de 1.2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC. No se observaron efectos renales en ratas después de 28 semanas, ni en perros después de 52 semanas, a niveles de exposición de 4 y 2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, de acuerdo al AUC, respectivamente. Se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos.

Dosis y via de administracion:

Los regímenes posológicos con REVOLADE® deben ser individualizados con base en el recuento plaquetario del paciente. Utilice el régimen posológico eficaz más bajo para mantener los recuentos plaquetarios, según se indique clínicamente.

En la mayoría de los pacientes, los incrementos medibles en el recuento plaquetario toman 1 a 2 semanas (ver Estudios clínicos).

Adultos:La dosis inicial recomendada de REVOLADE® consiste en 50 mg administrados una vez al día. Si después de 2 a 3 semanas de la terapia inicial, los recuentos plaquetarios están por debajo de los niveles clínicamente indicados (por ejemplo, 50,000/µl), se puede incrementar la dosis a un máximo de 75 mg administrados una vez al día.

Después de cualquier ajuste posológico en REVOLADE®, se deben vigilar los recuentos plaquetarios cuando menos semanalmente durante 2 ó 3 semanas. Espere cuando menos 2 semanas para ver el efecto de cualquier ajuste posológico en la respuesta plaquetaria del paciente antes de considerar otro ajuste posológico.

Se recomienda una reducción en la dosis para recuentos plaquetarios entre 200,000 a 400,000/µl.

Se debe suspender la administración de REVOLADE® si los recuentos plaquetarios experimentan un incremento a > 400,000/µl. Una vez que el recuento plaquetario sea < 150,000/µl, reinicie la terapia a una dosis diaria reducida.

El ajuste posológico estándar, ya sea decremento o incremento, sería de 25 mg una vez al día. Sin embargo, en pocos pacientes se podría requerir la combinación de distintas potencias de tabletas administradas en días diferentes.

REVOLADE® debe tomarse cuando menos cuatro horas antes de cualquier producto como antiácidos, productos lácteos o complementos minerales que contengan cationes polivalentes (por ejemplo, aluminio, calcio, hierro, magnesio, selenio, zinc) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Poblaciones:REVOLADE® puede tomarse con alimentos que contengan poco (< 50 mg) o, preferentemente, nada de calcio (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Personas de edad avanzada:Existen datos limitados sobre el uso de REVOLADE® en pacientes de 65 años de edad y mayores. En los estudios clínicos de REVOLADE®, en general no se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de seguridad de REVOLADE® entre sujetos de cuando menos 65 años de edad y sujetos más jóvenes. En otras experiencias clínicas reportadas, no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no es posible descartar que se produzca mayor sensibilidad en algunos individuos de mayor edad.

Niños:No se han establecidos los perfiles de seguridad y eficacia de REVOLADE® en niños y adolescentes menores a 18 años.

Pacientes de Asia Central:En pacientes de ascendencia asiática oriental (como chinos, japoneses, taiwaneses o coreanos), se podría contemplar el inicio de una terapia con REVOLADE® a una dosis reducida de 25 mg administrados una vez al día (ver Farmacología clínica). Se debe seguir vigilando el recuento plaquetario de los pacientes y seguir los criterios estándar para una modificación adicional de la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos:En los estudios clínicos, hubo un reporte de sobredosis donde el sujeto ingirió 5,000 mg de REVOLADE®. Entre los eventos adversos reportados se incluyeron exantema leve, bradicardia transitoria, fatiga e incremento en las concentraciones de aminotransferasas. Las enzimas hepáticas cuantificadas entre los días 2 y 18 después de la ingesta alcanzaron un máximo de 1.6 x ULN en AST, 3.9 x ULN en ALT, y 2.4 x ULN en bilirrubina total. Los recuentos plaquetarios fueron de 672,000/µl en el día 18 posterior a la ingesta, y el recuento plaquetario máximo fue de 929,000/µl. Todos los eventos se resolvieron sin secuela alguna después del tratamiento.

Tratamiento:En caso de una sobredosis, los recuentos plaquetarios podrían aumentar de manera excesiva, dando como resultado complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de una sobredosis, contemple la administración oral de alguna preparación que contenga cationes metálicos, como preparaciones de calcio, aluminio o magnesio, a fin de quelar el eltrombopag y limitar así el nivel de absorción. Vigile estrechamente los recuentos plaquetarios. Reinicie el tratamiento con REVOLADE® de conformidad con las recomendaciones posológicas y de administración (ver Dosis y vía de administración).

Como el eltrombopag no experimenta una excreción renal significativa y tiene un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, no se esperaría que la hemodiálisis fuera un método eficaz para incrementar la eliminación de eltrombopag.

Presentaciones:

Caja con envase de burbuja con 28 tabletas de 25 ó 50 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

No se recomienda durante el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. El empleo de este medicamento debe ser manejado por médicos con experiencia en enfermedades hematológicas.

Laboratorio y direccion:

GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V.
Calzada México-Xochimilco 4900
Colonia San Lorenzo Huipulco
14370, México, D.F.
® Marca registrada

:

103300404A0009/IPPA

Definiciones médicas / Glosario
  1. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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