Redevant

REDEVANT

TABLETAS
Tratamiento de la hipercolesterolemia

ELI LILLY Y CIA. DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Pitavastatina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada tableta contiene:

Pitavastatina cálcica
equivalente a ………… 2 o 4 mg

Excipiente, cbp ………… 1 tableta

Pitavastatina es un nuevo inhibidor de la enzima hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA). Es un agente hipolipemiante sintético para administración oral.

Su nombre químico es (+)-Monocalcio bis {(3R, 5S, 6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolinil] 3,5-dihidroxi-6-heptenoato}, su fórmula empírica es C50H46N2O8F2Ca, con un peso molecular de 880.98 y su fórmula estructural es:

Pitavastatina está disponible en tabletas que contienen 2 y 4 mg de pitavastatina y los siguientes ingredientes inactivos: monohidrato de lactosa, hidroxipropilcelulosa de substitución baja, hipromelosa, metasilicato de aluminio y magnesio, estearato de magnesio, y una capa entérica que contiene los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa, dióxido de titanio, trietil citrato, y silicio anhidro coloidal.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Pitavastatina está indicada para pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (incluyendo Fredrickson IIa, IIb; y IV) e hipercolesterolemia heterocigota familiar como adyuvante a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos es inadecuada.

Pitavastatina está indicada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como adyuvante a la dieta y a otros agentes hipolipemiantes (por ejemplo, Aféresis de LDL).

Pitavastatina reduce colesterol total (TC), lipoproteína de colesterol de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), y triglicéridos (TG) cuando están elevados, e incrementa la lipoproteína de colesterol de alta densidad (HDL-C).

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La pitavastatina inhibe competitivamente a la enzima hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), la enzima que limita la tasa de la biosíntesis de colesterol inhibiendo de esa manera, la síntesis de colesterol en el hígado. Como resultado, la expresión de los receptores de LDL en el hígado se incrementa, promoviendo la captura del LDL circulante en la sangre, disminuyendo el colesterol total y las concentraciones de lipoproteína de colesterol de baja densidad (LDL-C). Además, la inhibición sostenida de la síntesis de colesterol en el hígado reduce la secreción a la sangre de la lipoproteína de colesterol de muy baja densidad (VLDL), reduciendo los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG).

Pitavastatina reduce el colesterol total (TC), la lipoproteína de colesterol de baja densidad (LDL-C), la apolipoproteína B (Apo B), y los triglicéridos (TG) elevados, e incrementa la lipoproteína de colesterol de alta densidad (HDL-C).

Efecto sobre la conducción cardiaca: Pitavastatina no se asoció con prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o de la frecuencia cardiaca.

Farmacocinética:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de pitavastatina se alcanzan en aproximadamente una hora después de la administración oral. Tanto la Cmáx. como el AUC0-inf se incrementaron de manera proporcional a la dosis después de dosis únicas de pitavastatina de 1 a 24 mg una vez al día. La biodisponibilidad absoluta de pitavastatina es de 51%. La administración de pitavastatina con una comida alta en grasas (50% de contenido de grasa) disminuye la Cmáx. de pitavastatina en 43% pero no reduce de manera significativa el AUC de pitavastatina. La Cmáx. y el AUC de pitavastatina no difieren después de la administración matutina o vespertina. En voluntarios sanos que recibieron 4 mg de pitavastatina, el porcentaje de cambio a partir de la basal en LDL-C después de la dosis vespertina fue ligeramente mayor que después de la dosis matutina. La pitavastatina se absorbe en el intestino delgado y muy poco en el colon.

Distribución: Pitavastatina se une a las proteínas plasmáticas del humano en más de 99%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína α1-ácida, y el volumen de distribución promedio es de aproximadamente 148 lt.

Metabolismo: Pitavastatina es metabolizada marginalmente por el CYP2C9 y en menor grado por el CYP2C8. El principal metabolito en plasma humano es la lactona, la cual se forma por vía de un conjugado de glucurónido de pitavastatina tipo éster por la glucuronosiltransferasa de uridina5′-difosfato (UDP) (UGT1A3 y UGT2B7).

Eliminación: La vía principal de excreción son las heces ya que la excreción urinaria es mínima. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 12 horas y el promedio geométrico de depuración es de 43.4 lt./h.

Poblaciones especiales:

Raza: En comparaciones farmacocinéticas entre voluntarios caucásicos y japoneses, no hubo diferencias significativas en la concentración máxima (Cmáx.) ni en el área bajo la curva (AUC).

En estudios de farmacocinética, la Cmáx. y el AUC de pitavastatina fueron 21 y 5% más bajas, respectivamente, en voluntarios sanos negros o afroamericanos en comparación con voluntarios sanos caucásicos.

Género: En un estudio de farmacocinética que comparó voluntarios sanos hombres y mujeres, el AUC de pitavastatina se incrementó 1.5 veces en mujeres. Esto no tuvo ningún efecto sobre la seguridad o eficacia de la pitavastatina en mujeres en los estudios clínicos controlados.

Pacientes ancianos: En un estudio de farmacocinética que comparó voluntarios sanos jóvenes y ancianos (≥ 65 años), la Cmáx. y el AUC de pitavastatina fueron 10 y 30% más elevados, respectivamente, en el anciano. Esto no tuvo ningún efecto sobre la seguridad o eficacia de la pitavastatina en ancianos en los estudios clínicos controlados.

De los 2,800 pacientes asignados de manera aleatoria a pitavastatina a dosis de 1 a 4 mg en los estudios clínicos controlados, 1,209 (43%) fueron mayores de 65 años. No se observaron diferencias en eficacia o seguridad entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes. Sin embargo, una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada no puede descartarse.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular de 30 a amp;lt; 60 ml/min/1.73 m2) y en pacientes con enfermedad renal terminal que estaban siendo sometidos a hemodiálisis, el AUC0-inf de pitavastatina fue 79 y 86% más elevada, respectivamente, que aquella observada en voluntarios sanos, mientras que la Cmáx. de pitavastatina fue 60 y 40% mayor, respectivamente, que la de voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) el AUC de pitavastatina fue 1.6 veces mayor que en sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) el AUC de pitavastatina fue 3.9 veces más alta que en sujetos sanos.

Estudios clínicos. Hiperlipidemia primaria y dislipidemia mixta.

Estudio de rango de dosis: Un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de rango de dosis, fue realizado para evaluar la eficacia de pitavastatina comparada con placebo en 251 pacientes con hiperlipidemia primaria (Tabla 1). Pitavastatina, administrada a una dosis única diaria por 12 semanas redujo significativamente los niveles plasmáticos de LDL-C, TC, TG, y Apo-B comparada con placebo y se asoció con incrementos variables de HDL-C en todo el rango de dosis.

Tabla 1. Dosis respuesta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (cambio promedio (%) ajustado a partir de la basal en la semana 12)
Tratamiento	N	LDL-C	Apo-B	TC	TG	HDL-C
Placebo	53	-3	-2	-2	1	0
Pitavastatina 1 mg	52	-32	-25	-23	-15	8
Pitavastatina 2 mg	49	-36	-30	-26	-19	7
Pitavastatina 4 mg	51#	-43	-35	-31	-18	5

# El número de sujetos para Apo-B fue de 49.

Estudio con control activo (atorvastatina): Pitavastatina fue compara con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa atorvastatina en un estudio de no inferioridad, Fase 3, con control activo, aleatorio, multicéntrico, doble ciego, en 817 pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. Los pacientes ingresaron a un periodo de lavado/dieta de 6 a 8 semanas y posteriormente fueron asignados de forma aleatoria a 12 semanas de tratamiento con pitavastatina o atorvastatina.

Los resultados sobre lípidos se muestran en la Tabla 2., con base en el porcentaje de cambio de la basal al punto final en LDL-C, pitavastatina no fue inferior a atorvastatina en las dos comparaciones pareadas: pitavastatina 2 mg vs atorvastatina 10 mg y pitavastatina 4 mg vs atorvastatina 20 mg. Las diferencias promedio entre tratamientos fueron de 0 y 1%, respectivamente.

Tabla 2. Respuesta por dosis de pitavastatina y atorvastatina en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta (cambio promedio (%) a partir de la basal en la semana 12)
Tratamiento	N	LDL-C	Apo-B	TC	TG	HDL-C	no-HDL-C
Pitavastatina 2 mg/día	315	38	30	28	14	4	-35
Pitavastatina 4 mg/día	298	45	35	32	19	5	-41
Atorvastatina 10 mg/día	102	38	29	28	18	3	-35
Atorvastatina 20 mg/día	102	44	36	33	22	2	-41

Estudio con control activo con simvastatina: Pitavastatina se comparó con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa simvastatina en un estudio de no inferioridad, Fase 3, con control activo, aleatorio, multicéntrico, doble ciego, en 843 pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. Los pacientes ingresaron a un periodo de lavado/dieta de 6 a 8 semanas y posteriormente fueron asignados de forma aleatoria a 12 semanas de tratamiento con pitavastatina o simvastatina.

Los resultados sobre lípidos se muestran en la Tabla 3. En lo que respecta al porcentaje de cambio de la basal al punto final en LDL-C, pitavastatina no fue inferior a simvastatina en las dos comparaciones pareadas: pitavastatina 2 mg vs. simvastatina 20 mg y pitavastatina 4 mg vs. simvastatina 40 mg. Las diferencias promedio entre tratamientos fueron de 4 y 1%, respectivamente.

Tabla 3. Respuesta por dosis de pitavastatina y simvastatina en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta (cambio promedio (%) a partir de la basal en la semana 12)
Tratamiento	N	LDL-C	Apo-B	TC	TG	HDL-C	no-HDL-C
Pitavastatina 2 mg/día	307	39	30	28	16	6	-36
Pitavastatina 4 mg/día	319	44	35	32	17	6	-41
Simvastatina 20 mg/día	107	35	27	25	16	6	-32
Simvastatina 40 mg/día	110	43	34	31	16	7	-39

Estudio con control activo con pravastatina en el anciano: Pitavastatina se comparó con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa pravastatina en un estudio de no inferioridad, Fase 3, con control activo, aleatorio, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, en 942 pacientes ancianos (≥ 65 años) con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. Los pacientes ingresaron a un periodo de lavado/dieta de 6 a 8 semanas y posteriormente fueron asignados de forma aleatoria a 12 semanas de tratamiento con dosis diarias una vez al día de pitavastatina o p