La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN
La disminución de los niveles de estrógenos después de una ooforectomía o de la
menopausia lleva a un incremento en la resorción ósea y una pérdida acelerada de la masa ósea. En un
inicio se pierde rápidamente hueso porque el incremento compensatorio de la formación ósea es
inadecuado para detener las pérdidas por resorción ósea. Además de la pérdida de estrógenos, este
desbalance entre la resorción y la formación se debe a la insuficiencia de los osteoblastos o de sus
precursores relacionado con la edad. En algunas mujeres, estos cambios pueden llevar, eventualmente,
a una disminución de la masa ósea, osteoporosis e incremento en el riesgo de presentar fracturas,
especialmente de la columna vertebral, cadera y muñeca. Las fracturas vertebrales son las más
comunes de las fracturas por osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas.(1)[]
ClasificaciÓn
Es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE); modificador
hormonal que pertenece a los benzotiofenos.(1,2)
FarmacocinÉtica
Los datos farmacocinéticos obtenidos de diferentes estudios clínicos exhiben una
elevada variabilidad para cada sujeto (aproximadamente 30% de coeficiente de variación) en relación
con la mayoría de los parámetros farmacocinéticos.(1,2)
ABSORCIÓN(1)
Raloxifeno se absorbe rápidamente después de la administración oral. Se absorbe
aproximadamente un 60% de la dosis oral, pero la conjugación glucurónica presistémica es extensa. La
biodisponibilidad absoluta es de 2,0%. El tiempo para alcanzar la concentración media plasmática
máxima y la biodisponibilidad son funciones del sistema de interconversión y ciclo enterohepático de
raloxifeno y sus metabolitos glucurónidos.
La administración de raloxifeno con una dieta estándar, rica en grasa, incrementa
la absorción de raloxifeno (Cmax 28% y AUC
16%), pero no se observan cambios clínicos importantes en la exposición sistémica. Raloxifeno puede
administrarse independientemente de las comidas.
DISTRIBUCIÓN(1)
Después de la administración oral de dosis únicas de raloxifeno, con un rango de 30
a 150 mg, el volumen aparente de distribución es 2348 L/kg y no es dependiente de la dosis.
Raloxifeno y los conjugados monoglucurónidos se ligan en un alto porcentaje (95%) a
las proteínas plasmáticas. Raloxifeno se une tanto a albúmina como a la glicoproteína α 1-ácido,
pero no a la globulina ligadora de esteroides sexuales.
METABOLISMO(1)
Raloxifeno sufre un metabolismo extenso de primer paso hacia conjugados
glucurónidos: raloxifeno-4´-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido y raloxifeno-6,4´-diglucurónido.
No se han detectado otros metabolitos, lo que provee una fuerte evidencia de que raloxifeno no es
metabolizado por ninguna de las vías del citocromo P450. Raloxifeno no conjugado comprende menos del
1% del total de la dosis radiomarcada hallada en el plasma. Las porciones lineales logarítmicas
terminales de las curvas de concentración plasmáticas para raloxifeno y sus glucurónidos son
generalmente paralelas. Esto es consistente con la interconversión de raloxifeno y los metabolitos
glucurónidos.
Después de la administración intravenosa, raloxifeno se aclara con una tasa que se
aproxima al flujo sanguíneo hepático. El aclaramiento oral aparente es 44,1 L/kg/h. Raloxifeno y sus
conjugados glucurónidos se interconvierten mediante metabolismo sistémico reversible y ciclo
enterohepático, por tanto, se prolonga su vida media de eliminación plasmática a 27,7 horas después
de la administración oral del fármaco. Después de múltiples dosis, la vida media de eliminación es
de hasta 32,5 horas (rango de 15,8 a 86,6).(2)
Los resultados de la administración de dosis orales únicas de raloxifeno predicen
la farmacocinética de las dosis múltiples. Después de la administración crónica, el aclaramiento
fluctúa entre 40 y 60 L/kg/h. Las dosis que se incrementan progresivamente (rango de 30 a 150 mg)
resultan en un incremento algo menor al incremento proporcional en el área bajo la curva de tiempo
de concentración plasmática(AUC).
EXCRECIÓN(1)
Raloxifeno se excreta primariamente en las heces, y menos del 0,2% se excreta sin
cambio por la orina. Menos del 6% de la dosis de raloxifeno se elimina por orina como conjugados
glucurónidos.
POBLACIONES ESPECIALES(1)
No existen diferencias en la farmacocinética en los pacientes de la tercera
edad.
No se han realizado estudios en la población pediátrica.
No existen diferencias con respecto a género o raza sobre la farmacocinética de
raloxifeno.
Puesto que las cantidades de raloxifeno que se eliminan por orina son
insignificantes, no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. En el
tratamiento de la osteoporosis y los estudios de prevención, se estimó que la concentración
raloxifeno y la de sus de metabolitos en mujeres con un aclaramiento de creatinina tan bajo como 21
mL/min eran similares a las de las mujeres con aclaramiento de creatinina normal.
Se ha estudiado la farmacocinética de raloxifeno, en dosis únicas, en pacientes
clasificados con Child-Pugh clase A con cirrosis y rangos totales de bilirrubina sérica de 0,6 a 2,0
mg/dL. Las concentraciones plasmáticas de raloxifeno fueron aproximadamente 2,5 veces mayores a las
de los controles y correlacionadas con las concentraciones de bilirrubina. No se han evaluado la
seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.
La coadministración de fármacos como ampicilina, amoxicilina, antiácidos,
corticoides y digoxina no tienen efecto en la farmacocinética de raloxifeno.
Farmacodinamia
Las acciones biológicas de raloxifeno son mediadas por la unión a los receptores
estrogénicos. Esta unión resulta en una activación de ciertas vías estrogénicas y bloqueo de otras.
Por tanto, raloxifeno es un MSRE.
Raloxifeno disminuye la resorción ósea y reduce los marcadores bioquímicos de la
producción ósea al rango premenopáusico. Estos efectos sobre el hueso se manifiestan como
reducciones de los marcadores de la producción ósea en los niveles sérico y urinario, disminuciones
en la resorción ósea (basados en estudios cinéticos con radiocalcio), incrementos en la densidad
mineral ósea (DMO) y disminución en la incidencia de fracturas. Raloxifeno también tiene efecto
sobre el metabolismo lipídico. Raloxifeno disminuye los niveles de colesterol total y colesterol
LDL, pero no incrementa los niveles de triglicéridos. No produce alteraciones sobre los niveles de
colesterol HDL. Los datos preclínicos han demostrado que raloxifeno es un antagonista estrogénico en
los tejidos uterino y mamario. Los datos de los estudios clínicos (a través de una media de 42
meses) sugieren que raloxifeno carece de efectos sobre los tejidos uterino y
mamario.(1)
Indicaciones(1,2)
-
Osteoporosis: tratamiento y prevención en mujeres postmenopáusicas.
Se recomienda administrar calcio suplementario y/o vitamina D si el aporte en la dieta es
insuficiente.
-
Indicaciones no aprobadas por la FDA: – Prevención del cáncer de mama.[cancer cell line.” >]
– Prevención del cáncer endometrial.
Ambas indicaciones están en estudio y requieren evaluaciones posteriores.
– Raloxifeno no es efectivo para reducir los bochornos o rubores por la deficiencia estrogénica.
(2)
Situaciones especiales
Categoría X para su uso en el embarazo. Raloxifeno causa daño fetal si se
administra a mujeres embarazadas. En estudios realizados en animales se han observado abortos, una
baja tasa de anomalías cardiacas fetales (defectos del septo interventricular) e hidrocefalia.
Además, se ha observado retardo del desarrollo fetal, otras anomalías (alteraciones de las costillas
y cavitación renal), interrupción del trabajo del parto y prolongación del mismo, disminución de la
tasa de vida neonatal y alteraciones del desarrollo físico, reducciones en el crecimiento y cambios
en el contenido hormonal pituitario específicos para la edad y sexo, y disminución del tamaño
compartamental linfoideo en los descendientes. Con dosis más altas (en los estudios realizados en
animales) se ha observado interrupción de la labor de parto con posterior morbilidad y mortalidad
materna y neonatal. Los efectos en los descendientes adultos (4 meses de edad) incluyeron hipoplasia
uterina y reducción de la fertilidad; sin embargo, no se han observado patologías ováricas o
vaginales.(1)
Se debe advertir a la paciente sobre los riesgos potenciales para el feto si se
administra este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante la administración
de este fármaco.(1)
No se debe administrar raloxifeno a las mujeres en etapa de lactancia. Se desconoce
si raloxifeno se excreta por la leche materna.(1)
No se ha establecido la seguridad del uso de
raloxifeno en mujeres premenopáusicas, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de
mujeres.(1)
No se han evaluado la seguridad y eficacia de raloxifeno en
hombres.(1)
No se debe administrar raloxifeno a los pacientes pediátricos.(1)
En los estudios realizados en animales, se ha observado un incremento en la
incidencia de tumores ováricos (incluyendo tumores benignos y malignos de la teca granulosa y
tumores benignos de las células epiteliales). También se ha observado un incremento en la incidencia
de tumores de las células intersticiales testiculares, adenomas y adenocarcinomas prostáticos, y
leiomioblastoma prostático.(1)
Raloxifeno no es genotóxico de acuerdo a diferentes pruebas, incluyendo la prueba
de Ames para mutagénesis bacterial con o sin activación metabólica.(1)
Según los estudios de laboratorio, raloxifeno interrumpe los ciclos estrogénicos e
inhibe la ovulación de manera reversible. También retrasa e interrumpe la implantación del embrión,
provocando un embarazo prolongado y una cría de menor tamaño. Los efectos reproductivos y de
desarrollo observados en los animales son consistentes con la actividad de raloxifeno sobre el
receptor estrogénico.(1)
Contraindicaciones(1)
Efectos secundarios
La mayoría de los efectos adversos observados en los estudios son leves y no
requieren, por lo general, que se descontinúe el tratamiento.(1)
Los efectos más comunes son los bochornos y los calambres musculares de los
miembros inferiores. Los bochornos se reportaron con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses
del tratamiento.(1)
-
Los efectos adversos importantes, con sus incidencias son: (2)
– Dolor precordial, 4%.
– Cistitis o infección de las vías urinarias (hematuria u orina turbia, disuria, polaquiuria), 3,3%
a 4%.
– Alteraciones endometriales, 3,1%.
– Fiebre, 3,1%.
– Infecciones generalizadas, síndrome similar a la gripe, sinusitis o faringitis (dolor o malestar
general, hiperemia orofaríngea, tos, odinea, fiebre, afonía, rinorrea), 7 al 15%.
– Calambres de los miembros inferiores, 5,9%.
– Edema periférico
(manos, tobillos o pies), 3,3%.
– Rash cutáneo, 5,5%.
– Vaginitis (prurito vaginal), 4,3%.
-
Los efectos menos frecuentes son: (2)
– Gastroenteritis
(dolor abdomina severo, diarrea, hiporexia, náusea, astenia), 2,6%.
– Laringitis (tos,
odinea, disfonía, disfagia), 2,2%.
– Cefaleas migrañosas, 2,4%.
– Neumonía (malestar general, disminución del murmullo vesicular, disnea, fiebre, odinea), 2,6%.
-
Con rara incidencia se han reportado:(2)
– Tromboembolia o formación de trombos.
-
Efectos adversos que causan molestias relativas:(2)
– Artralgia, artritis, mialgia, del 4% al 10,7%.
– Alteraciones gastrointestinales (náusea, flatulencia, meteorismo, malestar gástrico, vómito).
– Bochornos (oleadas de calor, diaforesis súbita), 24,6%.
– Insomnio, 5,5%.
– Leucorrea, 3,3%.
– Depresión mental, 6,4%.
– Diaforesis, 3,1%.
– Incremento de peso sin explicación, 8,8%.
-
Datos de laboratorio:(1,2)
– Incremento de la apolipoproteína A1.
– Reducción del colesterol sérico total, colesterol LDL, fibrinógeno, apolipoproteína B,
lipoproteínas.
– Leve incremento de las concentraciones de globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo la
globulina transportadora de los esteroides sexuales, globulina transportadora de tiroxina y
globulina transportadora de corticosteroides, con el correspondiente incremento en las
concentraciones hormonales totales.
– Pequeña disminución del calcio sérico total, fosfato inorgánico, proteínas totales, albúmina y
plaquetas.
- Después de la introducción al mercado, se ha observado eventualmente oclusión de la vena
retiniana.(1)
Precauciones
- Se debe advertir a la
paciente sobre los riesgos potenciales para el feto si se administra este fármaco durante el
embarazo, o si la paciente se embaraza durante la administración de este
fármaco.(1)
-
Trombosis venosa profunda: varios estudios clínicos han demostrado que las mujeres tienen un mayor
riesgo de presentar tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar),
pudiendo ocurrir otros eventos tromboembólicos, y, eventualmente, tromboflebitis superficial. El
mayor riesgo para presentar trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
ocurre durante los 4 primeros meses de tratamiento, y la magnitud del riesgo parece ser similar
al riesgo reportado en asociación con el uso de la terapia de sustitución hormonal. Puesto que
la inmovilización incrementa el riesgo de presentar eventos tromboembólicos independientes de la
terapia, se debe descontinuar raloxifeno al menos 72 horas antes y durante la inmovilización
prolongada (por ejemplo, recuperación postoperatoria, descanso en cama prolongado), y la terapia
con raloxifeno debe reiniciarse solo después de que la paciente es totalmente ambulatoria.
Además, las mujeres que reciben raloxifeno deben ser advertidas sobre la actividad periódica
durante un viaje prolongado.
Se debe considerar el riesgo-beneficio en las mujeres en riesgo de sufrir enfermedades
tromboembólicas por otras razones, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, tromboflebitis
superficial y malignidad activa.(1)
- Se ha estudiado la administración de raloxifeno en pacientes con Clase A de la clasificación de
Child-Pugh, portadores de cirrosis y una bilirrubina sérica total de 0,6 a 2,0 mg/dL,
encontrándose un incremento en los niveles séricos de raloxifeno. No se han evaluado la seguridad
y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática severa.(1)
- Terapia
estrogénica concurrente: el uso concomitante de raloxifeno y estrógenos sistémicos o terapia de
reemplazo hormonal (TRH) no se ha estudiado prospectivamente, por lo que no se recomienda su uso
conjunto.(1)
- Metabolismo lipídico: raloxifeno disminuye los niveles séricos
totales del colesterol LDL en aproximadamente un 6% al 11%, pero no afecta a las concentraciones
séricas del colesterol HDL total o de triglicéridos. Estos efectos deben tomarse en cuenta en las
decisiones terapéuticas para pacientes que requieran terapia para la
hiperlipidemia.(1)
- Raloxifeno no se ha asociado a proliferación endometrial,
por lo que cualquier sangrado uterino sin explicación debe ser
investigado.(1)
- No existe asociación entre raloxifeno y el agrandamiento de las
mamas, dolor mamario o un riesgo incrementado de cáncer de mama, por lo que debe investigarse
cualquier anomalía mamaria que se presentara durante la terapia con
raloxifeno.(1)
- No existen estudios adecuados sobre raloxifeno administrado a
mujeres con una historia previa de cáncer mamario.(1)
- Se debe advertir a la
paciente que se pueden incrementar síntomas como los bochornos y raloxifeno no es efectivo para
disminuir los bochornos y el rubor asociados con la deficiencia estrogénica. En algunas pacientes
asintomáticas, los bochornos pueden presentarse al inicio de la terapia con
raloxifeno.(1)
Interacciones(1)
- Colestiramina: causa una disminución del 60% en la absorción y el ciclo enterohepático de
raloxifeno.
- Ciclosporina: no se ha evaluado la coadministración con
raloxifeno.
- Warfarina: in vitro raloxifeno no interactúa con la unión de warfarina a las
proteínas; sin embargo, se ha observado en un estudio de dosis únicas que el tiempo de protrombina
disminuye en un 10% después de la administración conjunta de raloxifeno y
warfarina.
- Estrógenos sistémicos.
- Otros: raloxifeno afecta la unión a proteínas de
otros fármacos, y debe usarse con precaución cuando se administren otros fármacos con un elevado
porcentaje de ligadura a proteínas plasmáticas, tales como clofibrato, diazepam, diazoxido,
ibuprofeno, indometacina, lidocaína y naproxeno.(2)
SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y
TRATAMIENTO(1)
No se han reportado incidentes de sobredosis con raloxifeno en humanos.
En los estudios realizados en animales de laboratorio no se han observado efectos
letales.
No existe un antídoto específico para raloxifeno.
ConservaciÓn
Mantener entre 20ºC a 25°C (68ºF – 86°F).(1)
PosologÍa
La dosis recomendada es de 60 mg/día, administrada a cualquier hora del día,
independiente de las comidas.(1)
No se ha determinado la eficacia más allá de dos años para prevenir la
osteoporosis; sin embargo, existen datos de seguridad con respecto a la tromboembolia venosa y los
cánceres de útero y mama de hasta 39 meses.(2)
Comerciales
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RALOXIFENO
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FDA:1997
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IESS:No pertenece
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| MSP:No pertenece |
Nombre
Comercial
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Presentación
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Componente(s)
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Concentración
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Casa
Farmacéutica
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Evista
|
Tabletas |
RALOXIFENO |
60 mg |
Eli Lilly |
BIBLIOGRAFÍA
-
MDConsult. Drug Information. Raloxifene
Hydrochloride[web en línea] 2003 [visitado el 30 de agosto de 2003]. Disponible en
Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/30499427/1/3370/top?sid=199488433
- USP DI. Drug Information
for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp.
2455-2458.
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