Composición:
Cada jeringa prellenada contiene: Denosumab 60 mg, en una solución de 1.0 ml (60 mg/ml). Lista de Excipientes:
Acetato; Hidróxido de Sodio; Sorbitol; Polisorbato 20; Agua para Inyecciones.
Presentación farmacéutica:
Solución para inyección S.C. Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, con un pH de 5.2 y que puede
contener oligoelementos proteicos translúcidos o de color blanco.
Contraindicaciones:
Hipocalcemia.
Propiedades:
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción: El Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y fija con gran afinidad y
especificidad al ligando RANKL, evitando que éste active su único receptor, el RANK, en la superficie de los
osteoclastos y sus precursores, que es independiente de la superficie ósea. La prevención de la interacción RANKL
/RANK inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, el Denosumab reduce la
reabsorción ósea e incrementa la masa y la fuerza óseas, tanto en los huesos corticales como en los trabeculares.
Efectos farmacodinámicos:
En estudios clínicos, el tratamiento con 60 mg de Denosumab produjo una rápida reducción en el nivel de marcadores
séricos de reabsorción ósea, C-telopéptidos (CTX) tipo 1, dentro de las 6 horas posteriores a la administración
subcutánea (en aproximadamente 70%), exhibiendo reducciones de aproximadamente 85% a los 3 días. Las reducciones
en los niveles de CTX fueron constantes durante el intervalo posológico de 6 meses. Al final de cada intervalo
posológico, las reducciones en los niveles de CTX se vieron atenuadas parcialmente desde la reducción máxima de ³
87% hasta aproximadamente ³ 45% (intervalo de 45-80%), lo cual refleja la reversibilidad de los efectos del
Denosumab en el remodelado óseo una vez que disminuyen sus niveles séricos. Estos efectos pudieron mantenerse con
la continuación del tratamiento. De manera consistente con el acoplamiento fisiológico de la formación y la
reabsorción de los huesos en el remodelado esquelético, se observaron reducciones en los niveles de marcadores de
formación ósea (p.ej., fosfatasa alcalina específica a huesos [BSAP, por sus siglas en inglés] y fragmento
N-terminal del propéptido sérico de colágeno tipo 1 [P1NP, por sus siglas en inglés]) al inicio del primer mes
posterior a la administración de la primera dosis de Denosumab. Los marcadores de recambio óseo (marcadores de
reabsorción y formación óseas) generalmente alcanzaron los niveles pretratamiento dentro de los 9 meses
posteriores a la administración de la última dosis subcutánea de 60 mg. Al volver a iniciar la administración, el
grado de inhibición del CTX por parte del Denosumab fue similar al observado en los pacientes que iniciaron un
tratamiento con Denosumab.
Inmunogenicidad:
El Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano; al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un riesgo
teórico de inmunogenicidad. Más de 13.000 pacientes fueron sometidos a un escrutinio sobre anticuerpos de
fijación, utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia sensible por puenteo. Menos de 1% de los
pacientes tratados con Denosumab hasta por 5 años mostraron resultados positivos (incluyendo anticuerpos
preexistentes, transitorios y en desarrollo). Los pacientes que mostraron resultados positivos en cuanto a
anticuerpos de fijación fueron evaluados posteriormente en cuanto a anticuerpos neutralizantes, utilizando un
ensayo biológico in vitro de quimioluminiscencia basado en células, y ninguno de ellos mostró resultados
positivos. No hubo indicios de alteración en el perfil farmacocinético, el perfil de toxicidad o la respuesta
clínica que estuviera asociada con el desarrollo de anticuerpos de fijación.
Farmacocinética:
Después de su administración subcutánea, el Denosumab mostró una farmacocinética no lineal con la dosis a lo largo de
un amplio intervalo posológico, así como incrementos proporcionales a la dosis en el grado de exposición a dosis
de 60 mg (ó 1 mg/kg) y mayores. Absorción: Después de administrar una dosis subcutánea de 60 mg de Denosumab, su
biodisponibilidad fue de 61% y se alcanzaron concentraciones séricas máximas de Denosumab (Cmax) de 6 µg/ml
(intervalo de 1-17 µg /mL) en 10 días (intervalo de 2-28 días). Después de lograr la Cmax, los niveles séricos
declinaron con una vida media de 26 días (intervalo de 6-52 días) a lo largo de un periodo de 3 meses (intervalo
de 1.5-4.5 meses). El 53% de los pacientes no mostró cantidades cuantificables de Denosumab a los 6 meses
posteriores a la dosis. Distribución: Al administrar de manera subcutánea dosis múltiples de 60 mg una vez cada 6
meses, no se observó acumulación o cambio alguno en la farmacocinética del Denosumab a través del tiempo.
Metabolismo: El Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa.
Con base en datos no clínicos, se espera que el metabolismo del Denosumab siga las vías de depuración de la
inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales. Eliminación:
El Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como la inmunoglobulina nativa, por lo cual
no se espera que sea eliminado a través de mecanismos metabólicos hepáticos (p.ej., las enzimas del citocromo p450
(CYP)). Con base en datos no clínicos, se espera que su eliminación siga las vías de depuración de la
inmunoglobulina, dando como resultado su degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.
Poblaciones de pacientes especiales:
Pacientes de edad avanzada (de 65 años de edad o mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes
cuyas edades variaron de los 28 a los 87 años de edad, no se encontró que la edad fuera un factor significativo en
la farmacocinética del Denosumab. Niños y adolescentes (de hasta 18 años de edad): No se dispone de datos
farmacocinéticos en pacientes pediátricos. Raza: La farmacocinética del Denosumab no se vio afectada por la raza
en mujeres postmenopáusicas o en pacientes de cáncer de mama sometidas a terapia de ablación hormonal.
Insuficiencia renal: En un estudio realizado en 55 pacientes con grados variables de función renal, incluyendo
pacientes sometidos a diálisis, el grado de insuficiencia renal no produjo efecto alguno en la farmacocinética y
la farmacodinamia del Denosumab; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia
renal. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia
hepática en la farmacocinética del Denosumab.
Estudio clínico:
Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica: Se demostraron los perfiles de seguridad y eficacia del Denosumab en el
tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en el estudio FREEDOM, un estudio multinacional, doble ciego,
aleatorizado, controlado con placebo y de 3 años de duración, que demostró que el Denosumab era eficaz al
compararse con placebo en cuanto a la reducción de la incidencia de nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no
vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Se reclutó a 7,808 mujeres de 60-91 años de edad, de las
cuales el 23.6% tenía fracturas vertebrales prevalentes. Las mujeres fueron distribuidas aleatoriamente para
recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n=3.906), o bien, 60 mg de Denosumab (n=3.902), una vez cada 6 meses.
Las mujeres recibieron complementos diarios de calcio (cuando menos 1.000 mg) y
vitamina D (cuando
menos 400 IU). La variable primaria de eficacia fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Las variables
secundarias de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales y fracturas de cadera, evaluadas a
los 3 años. En este estudio, la terapia con Denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas
fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, en comparación con el placebo. Los 3 criterios de valoración de
eficacia por fracturas lograron el nivel de significancia estadística basado en el esquema preespecificado de
pruebas secuenciales.
Efecto en las fracturas vertebrales:
El Denosumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales (criterio primario de
valoración) en 68% (cociente de riesgo: 0.32; p