Proalid Ungüento

Para qué sirve Proalid Ungüento , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

PROALID

UNGÜENTO
Tratamiento de la dermatitis atópica

DARIER, S.A. de C.V., LABORATORIOS DERMATOLOGICOS

Denominacion generica:

Tacrolimus.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada g contiene:

Tacrolimus ……………. 0.30 mg

Excipiente, cbp ………. 1 g

Cada 100 g contiene:

Tacrolimus ……………. 0.03 g

Excipiente, cbp ………. 100 g

Cada g contiene:

Tacrolimus ……………. 1 mg

Excipiente, cbp ………. 1 g

Cada 100 g contiene:

Tacrolimus ……………. 0.1 g

Excipiente, cbp ………. 100 g

Indicaciones terapeuticas:

PROALID® Ungüento dérmico 0.03 y 0.1% se utiliza como fármaco de segunda línea para el tratamiento del eccema de la dermatitis atópica en niños y adultos. Su uso está dirigido solo para tratamientos breves e intermitentes en cuadros de dermatitis atópica moderada a severa, siempre y cuando los tratamientos convencionales no hallan proporcionado la respuesta terapéutica idónea o bien en aquellos pacientes en los cuales existan contraindicaciones absolutas para el uso de tratamientos tópicos convencionales (medicamentos de primera línea).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:Los resultados combinados de dos estudios farmacocinéticos, realizados en 49 adultos portadores de dermatitis atópica, indicaron que el tacrolimus ungüento 0.1% se absorbe posterior a su aplicación. Tacrolimus es metabolizado a nivel hepático por el citocromo P450 3A4 isoenzima vía monodesmetilación, hidroxilación, dedemetilación o una combinación de los caminos de hidroxilación y monodesmetilación, con la mayoría de los metabolitos excretados en bilis. Aproximadamente 99% del tacrolimus circulante se une a la albumina y al ?-ácido glicoproteína.

Las concentraciones pico de tacrolimus circulantes oscilaron desde valores de detección de 0 hasta 20 ng/ml después de una o múltiples dosis del ungüento 0.1%; reportándose concentraciones pico en sangre inferiores a 5 ng/ml en 45 de los 49 pacientes. Los resultados del estudio farmacocinético de tacrolimus ungüento 0.1% en 20 pacientes pediátricos con dermatitis atópica (rangos etáreos de 6 a 13 años de edad) mostraron concentraciones máximas en sangre inferiores a 1.6 ng/lt., en todos los casos. A partir de las concentraciones sanguíneas reportadas, es evidente que el tacrolimus no se acumula sistémicamente por aplicación tópica intermitente durante periodos superiores a un año.

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta del tacrolimus tópico. Comparando con los datos históricos del tacrolimus intravenoso, la biodisponibilidad del tacrolimus ungüento 0.01% reportada, en pacientes con dermatitis atópica, es inferior a 0.5%. En adultos portadores de dermatitis atópica cuya superficie corporal afectada en promedio correspondió al 53%, la exposición del tacrolimus (por ejemplo, área bajo la curva) fue aproximadamente 30 veces inferior a la observada en pacientes con transplante renal y/o hepático, que recibieron tacrolimus vía oral. Se desconoce cual es el nivel más bajo de tacrolimus tópico circulante en sangre, con el cual se pueden observar efectos sistémicos.

Estudios clínicos:La dermatitis atópica es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica asociada a una alteración inmunitaria. Se caracteriza por un exantema pruriginoso, una xerodermia y otra gama de lesiones que varían según la gravedad de la enfermedad: exantema y eritema en las lesiones agudas y engrosamiento cutáneo y liquenificación en las crónicas. Son frecuentes las sobreinfecciones virales, bacterianas o micóticas y en ocasiones son complicaciones graves. La DA puede asociarse a otras enfermedades alérgicas como la rinitis, el asma y la conjuntivitis.

La valoración de la actividad de esta enfermedad es complicada por la morfología variable de las lesiones, lesiones con margen muy pobre y lesiones concurrentes de severidad variable. Además, la piel no involucrada no es completamente normal pero es variablemente seca y puede mostrar histológicamente espongiosis. Existe una falta de estandarización en las medidas de las valoraciones de estas características clínicas para determinar la severidad de la enfermedad. Una revisión reciente evaluó tres escalas de la severidad de DA, todas las cuales recayeron en la valoración subjetiva de signos y síntomas clínicos y concluyeron que la única escala la cual por su validación, confiabilidad, sensibilidad y aceptabilidad han sido evaluadas fue el índice scoring of atopic dermatitis (SCORAD). El scorad es un índice compuesto de observaciones clínicas de la morfología de las lesiones; de la estimación de la extinción del involucramiento usando la regla de los nueves; y la valoración del paciente (o padres) de los síntomas.

Mientras que scorad es ampliamente usado como el actual estándar de oro, han aparecido preocupaciones debido a que solo recae en criterios subjetivos. Además el método utilizado para estimar el área de superficie corporal (ASC) afectada, la regla de los nueves es también subjetiva. Recientemente otra herramienta de valoración el Eczema Area and Severity Index (EASI), se introdujo para valorar la extensión y la actividad de la DA>, pero otra vez este índice recae en parámetros subjetivos.

En el estudio realizado por Sugarman y cols., se diseñó una forma subjetiva de valorar la función del estrato córneo (SC) especialmente, la función de la permeabilidad de la barrera y la hidratación del SC a través de una forma rápida y no invasiva empleando tecnología de bioingeniería; lo cual podría utilizarse para valorar la severidad de la DA. Los valores de la pérdida de agua transepidérmica (PATE), una medición directa de la permeabilidad de la barrera están aumentados en la DA, tanto en la piel involucrada como en la piel no involucrada en relación a la severidad. Los defectos de barrera en su mayoría se deben a una disminución en el contenido de ceramida del SC, un lípido clave en la lámina intracelular que forma la permeabilidad de la barrera.

Los esteroides tópicos y los emolientes son el tratamiento habitual de las lesiones agudas de la DA. El uso reiterado de los corticoides tópicos conlleva el riesgo de presentar efectos secundarios locales, como la atrofia cutánea, las estrías y efectos sistémicos. Tacrolimus tópico es el primero de los inmunomoduladores tópicos no esteroideos utilizado como tratamiento de la DA. Su mecanismo de acción se basa en la unión de una proteína citoplásmica, FKBP12. El complejo resultante (FK506) bloquea la actividad de la calcineurina, lo que evita que se active el factor nuclear de activación de los linfocitos T (NFAT).

Esta actividad inhibitoria suprime la transcripción de diferentes genes en cargados de la síntesis de numerosas citocinas, como IL-2, por lo que aunque exista una señal de activación de una célula dendrítica, el linfocito T no se activa. Tacrolimus inhibe también la producción de IL-3, IL-4, IL-5, factor estimulante de colonias granulocíticas y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (INFg), citocinas importantes en la patogenia de la DA. Actúa sobre los síntomas de la DA por medio de sus efectos sobre las células presentadoras de antígeno epidérmicas, los eosinófilos, los mastocitos, los basófilos y los queratinocitos.

González de Olano y cols., realizaron un estudio observacional abierto en las condiciones de práctica clínica para evaluar la eficacia clínica de tracolimus como tratamiento de la DA resistente al tratamiento tradicional. Para ello se seleccionaron pacientes diagnosticados con dermatitis atópica conforme a los criterios de Hanifin y Radka de intensidad moderada-grave a los que se daba seguimiento en el servicio de alergia de nuestro hospital y resistentes al tratamiento habitual empleado hasta entonces: emolientes, antihistamínicos orales y corticoides tópicos. Los criterios de exclusión fueron los siguientes:

  • Menores de 2 años de edad.
  • Pacientes que habían recibido vacuna con virus vivos el mes anterior al inicio del tratamiento.
  • Hipersensibilidad conocida a los macrólidos en general, a tacrolimus o a alguno de sus excipientes.

Se les administró tacrolimus tópico de acuerdo con la pauta recomendada. (Tabla 1):

Tratamiento inicial
(3 semanas)

Mantenimiento
(hasta desaparición)

Adultos
(a partir de 16 años)

Tracolimus al 0.1% 1 aplicación cada 12 horas

Tracolimus al 0.03% 1 aplicación cada 12 horas

Niños
(de 2 a 15 años)

Tracolimus al 0.03% 1 aplicación cada 12 horas

Tracolimus al 0.03% 1 aplicación cada 24 horas

Para el seguimiento de los pacientes se diseñó una base de datos en la que se valoraba el índice scorad: La extensión, la intensidad y la gravedad de las lesiones cutáneas antes del inicio del tratamiento con tacrolimus, a las 3 semanas y a las 7 semanas. También se interrogó a los pacientes sobre posibles efectos secundarios.

Finalmente se procedió a comparar éstos parámetros antes y después del tratamiento con tacrolimus. A los pacientes se les informó las características del estudio antes de incluirlos en él. Se seleccionaron 15 pacientes (7 mujeres y 8 varones) de entre 2 y 34 años (media: 18 años). El tiempo de seguimiento osciló entre 21 y 108 días, con una mediana de 31 y una media de 64.5 días. De los 15 pacientes, 12 (80%) presentaban botes de manera continuada, mientras que 3 (20%) los presentaban con una frecuencia cercana a uno al mes. A lo largo del tiempo que duró el seguimiento, 6 pacientes (40%) presentaron un nuevo brote de la enfermedad, por lo que fue necesario reiniciar el tratamiento conforme al esquema inicial. En un paciente (6.6%), las lesiones remitieron espontáneamente sin necesidad de tratamiento. Reacciones adversas; 11 de los 15 pacientes (73%) experimentaron prurito y escozor cutáneo en las 24 a 48 horas siguientes a la administración de tacrolimus que después se resolvieron espontáneamente a pesar de continuar con el tratamiento. Un paciente (9%) refirió rubefacción facial tras el consumo de alcohol que también desapareció en 1 a 2 horas. Se compararon los datos recopilados en la primera y última visitas referentes al índice scorad, la extensión de las lesiones, su gravedad e intensidad.

La extensión de las lesiones se registró mediante el porcentaje de superficie corporal afectada conforme a la regla de Wallace.

Para medir la gravedad de las lesiones se evaluaron el eritema, el edema-pápula, la costra-exudación, la excoración, la liquenificación y la sequedad cutánea puntuando cada uno en valores que oscilaban entre 0 a 3 (lo que conseguía una puntuación máxima posible de 18). Para un mejor análisis final el resultado se estratificó en tres niveles: (0 a 6), moderado (7 a 12) e intenso (13 a 16). Ninguno de los pacientes estudiados se encontraba en éste último nivel por lo que para el análisis estadístico se compararon los niveles leve frente a moderado a grave.

Se procedió de manera similar para evaluar la intensidad de los síntomas; el prurito y el insomnio se puntuaron de 0 a 10 (con una puntuación máxima posible de 20) y el resultado final se estratificó en cuatro niveles: mínimo (0 a 5), moderado (6 a 10), grave (11 a 15) e insoportable (16 a 20). Igual que con la variable anterior, en el análisis final se compararon mínimo-moderado frente a grave-insoportable (Tabla 2).

Tabla 2. Extensión e intensidad antes y después del tratamiento (% pacientes)

Antes y despues %

Extensión

Leve

33.3

73.3

Moderada

66.3

26.3

Intensa

0

0

Intensidad

Mínima

13.8

73.3

Moderada

40

26.3

Grave

33.3

0

Insoportable

13.3

0

Cada variable se analizó conforme a la prueba estadística indicada según sus características. Así para el estudio del índice scorad, donde los valores antes y después de tratamiento con tacrolimus fueron de 41,5 y 18,4, respectivamente, se utilizó la prueba de Wilcoxon, que obtuvo significación estadística con un valor de p= 0.001. De igual manera se procedió para analizar la extensión corporal: el porcentaje de afectación antes y después fueron de 53 y 26,6%, respectivamente. Tras aplicar la prueba de Wilcoxon, el grado de significación estadística obtenido fue de p= 0.003. Para el análisis de la gravedad y la intensidad se compararon los grupos indicados antes; la significación obtenida con la prueba de McNemar fue de p= 0.031 para la gravedad de las lesiones y p= 0.007 para la intensidad (Tabla 3).

Tabla 3. Resultados tras el análisis estadístico de cada variable

Valor medio

Prueba estadística

Significacionestadística

Indice scorad

Antes 41,5
Después 18,4

Wilcoxon

p= 0.001

Extensión (% corporal)

Antes 53%
Después 26,6%

Wilcoxon

p= 0.003

Gravedad (leve, moderado, grave)

Antes y después %

McNemar

p= 0.031

Leve

33.3

73.3

Moderado-grave

66.3

26.3

Intensidad (minimo, moderado, intenso, insoportable)

Antes y después %

McNemar

p= 0.007

Minimo-moderado

53.3

93.3

Intenso-insoportable

46.6

6.6

Para finalizar los autores señalaron que los datos obtenidos en éste estudio piloto, aportan conclusiones similares a las referidas en los ensayos clínicos citados antes. Indican la eficacia de tacrolimus tópico como tratamiento frente a la DA moderada-grave resistente al tratamiento tradicional, tanto en adultos como en niños, con las concentraciones del fármaco recomendadas en cada paciente. Los parámetros globales valorados al inicio y finalización del tratamiento (índice scorad) así lo indican con significación estadística.

Se observó además una mayor eficacia en la extensión de las lesiones frente a su gravedad e intensidad. Si bien los resultados obtenidos en éstas dos últimas variables no son estadísticamente significativas, si nos sirven para valorar la mejoría individual y seguir a cada paciente. La tolerancia de tacrolimus fue reportada como buena; no se han encontrado efectos adversos graves ni diferentes a los referidos hasta ahora. Para el análisis de la eficacia de las variables de nuestro estudio se ha utilizado el índice scorad, sistema reconocido en Europa y similar a los mAUC, EASI mEASI, utilizados en los trabajos americanos.

No existe actualmente una alternativa segura para la aplicación tópica de corticosteroides para el control de los episodios agudos de la dermatitis atópica. Aunque los corticosteroides tópicos son generalmente bien tolerados, comúnmente causan atrofia de la piel y con menos frecuencia causan hipopigmentación, infecciones secundarias y acné. La ciclosporina tópica ha sido investigada como un tratamiento alternativo de la dermatitis atópica y otras dermatosis, pero estos estudios han tenido poco éxito debido a la poca penetración del medicamento.

Tacrolimus (FK 506) es un inmunosupresor primario efectivo y bien tolerado usado en el trasplante de órganos. Aunque su mecanismo de acción es similar a la ciclosporina su peso molecular es menor y su potencia para inhibir la activación de células T es de 10 a 100 veces mayor. Más aún aplicado tópicamente tacrolimus parece penetrar la piel lo suficiente para conseguir un efecto inmunosupresor local. Además inhibe la dermatitis alérgica por contacto inducida experimentalmente y estudios preliminares han sugerido que el medicamento es efectivo en el tratamiento de la dermatitis atópica.

Para valorar la eficacia y seguridad de tacrolimus tópico en pacientes con dermatitis atópica, se realizó un estudio comparativo por Ruzika y cols., a diferentes concentraciones de tacrolimus ungüento 0.03, 0.1, y 0.3%. La primera meta fue una puntación combinada para eritema, edema y prurito. El estudio se llevó a cabo en 16 centros en Europa entre abril 1995 y marzo 1996. Fue fase 2, al azar, doble ciego, multicéntrico. Una fase de tres semanas de tratamiento durante la cual se aplico el aceite a un área sintomática definida de 200 a 1,000 cm2 de piel, fue precedida por una semana de “wash out” con la subsecuente semana de seguimiento clínico. En éste estudio se incluyeron a pacientes masculinos y femeninos de 13 a 60 años de edad con diagnóstico confirmado de dermatitis atópica de moderada a severa de acuerdo al criterio de Rajka y Langeland. Se excluyeron todos aquellos pacientes que habían recibido tratamientos tópicos y sistémicos para dermatitis atópica dentro de las tres semanas antes de iniciar la fase de “wash out”. Los criterios para ingresar a la fase de tratamiento fueron un área sintomática de al menos 200 cm2 de piel en tronco o extremidades o ambos y no evidencia de hipersensibilidad a la base aceitosa.

Al inicio de la fase de tratamiento, 200 a 1,000 cm2de piel afectada fue seleccionada para el tratamiento. El área afectada podía ser no contigua y podía incluir el tronco, extremidades, cara y cuello; sin embargo 200 cm2 de piel afectada tenían que estar en el tronco o extremidades. Se seleccionaron las lesiones con el eritema y edema más acentuado. Se les asignó a los pacientes recibir 0.03, 0.1 o 0.3% de tacrolimus ungüento o solo el vehículo (el ungüento base) en la base de 1:1:1:1 esquema al azar estratificado por el centro.

La base del ungüento fue una emulsión de aceite conteniendo carbonato de propileno, cera blanca, aceite mineral, parafina y petrolato. Cada semana durante la fase de tratamiento 8 tubos de 10 g fueron administrados a cada paciente; quienes fueron instruidos de aplicarse el ungüento en el área seleccionada dos veces al día, con una separación de 12 horas. Los investigadores, pacientes y monitores clínicos no estaban enterados de la asignación de los tratamientos.

No se permitió tratamiento concomitante que no fuesen emolientes o baño de aceite, se prohibieron otros tratamientos experimentales, tranquilizantes y píldoras para dormir, así como corticosteroides sistémicos, tópicos, o inhalados, antihistamínicos y antimicrobianos.

Se valoraron los pacientes en condiciones basales, el sitio de aplicación se calculó utilizando figuras transparentes con medidas de 100 ó 1,000 cm2 o por la regla de los nueve La calificación total del cuerpo fue la suma de las calificaciones individuales en una escala de 0 a> 3, por eritema, edema, prurito, supuración o encostramiento, excoriación y liquenificación de toda la piel involucrada, sequedad de la piel no involucrada y pérdida de sueño.

El área seleccionada para tratamiento fue valorada en condiciones basales, después de 3 días, una, dos y tres semanas de tratamiento y una semana después de haber completado el tratamiento. El investigador calificó el área seleccionada en una escala de 0 a 3, para la severidad de los signos y síntomas antes mencionados. El paciente calificó el prurito del área seleccionada en una escala análoga la cual se convirtió en valores de 0 a 3 para su análisis. Al final de la fase de tratamiento una valoración en general de la condición del área tratada (síntomas completamente resueltos, marcadamente, moderadamente, ligeramente mejorado, sin cambios o peor) fue realizada por el investigador y el paciente. Todos los investigadores recibieron un manual y una capacitación para la valoración.

Todos los eventos adversos fueron registrados en todos los intervalos del estudio, estuviesen relacionados o no con el medicamento.

Las pruebas de laboratorio fueron realizadas en estado basal y después de una dos y tres semanas de tratamiento, incluyeron valoraciones de variables hematológicas, electrolitos séricos, pruebas de funcionamiento renal, hepático, glucosa sérica e IgE sérico total, también se analizaron por potenciales efectos tóxicos los niveles totales de tacrolimus en sangre en estos intervalos así como 3 días después del inicio del tratamiento.

La principal meta fue el cambio en la calificación 1 (la suma de las calificaciones para eritema, edema y prurito en el área tratada) del estado basal al final del tratamiento, debido a que el edema y el eritema son marcadores confiables de la actividad de la enfermedad. Metas> secundarias incluyeron el cambio del estado basal en la calificación 2 (calificación 1 más la suma de las calificaciones por supuración o encostramiento, excoriación y liquenificación de la piel involucrada y sequedad de la piel no involucrada en el área tratada) y la valoración en general por el investigador y paciente del área tratada.

Para las calificaciones 1 y 2 se calcularon los cambios absolutos y porcentuales del estado basal hasta el día 3 y semanas 1,2 y 3 de tratamiento. Se empleó la prueba Jonckheere. Se realizaron análisis por separado para el tronco y las extremidades, la cabeza y el cuello. Con el fin de probar el primer objetivo para un efecto central, basal y del tratamiento, se calculó un área bajo la curva para la calificación 1 de cada paciente y se realizó un análisis de varianza.

Un total de 250 pacientes fueron monitoreados y 215 fueron asignados al azar a un grupo de tratamiento, dos pacientes fueron excluidos: uno que nunca recibió tratamiento y uno en el que solo el estado basal estaba disponible, por lo que 213 pacientes fueron incluidos en el análisis de intención de tratamiento: 54 recibieron tacrolimus 0.03%, 54 tacrolimus 0.1%, 51 tacrolimus 0.3% y 54 recibieron solo el vehículo (grupo control). Todos los grupos se compararon tomando en cuenta las características demográficas y los estados basales.

En los cuatro grupos, el área promedio seleccionada (800 cm2) fue una quinta parte del total del área afectada.

Para el tronco, las extremidades, la cara y el cuello, se observó una diferencia significativa entre los grupos tratados en los cambios de la calificación 1 de la línea base hasta el final del tratamiento (p

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