Prempak

Para qué sirve Prempak , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

Forma farmacÉutica y formulaciÓn

: Cada GRAGEA AZUL contiene:Estrógenos conjugados equinos
0.625 mg
Medroxiprogesterona
5.0 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.Cada GRAGEA BLANCA contiene:Estrógenos conjugados equinos
0.625 mg
Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

DescripciÓn

: PREMPAK* CÍCLICO presentación con 14 grageas de color marrón y 14 de color azul, es una presentación para su administración cíclica; cada gragea de color marrón contiene estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y cada gragea de color azul contiene una combinación fija de 0.625 mg de estró­genos conjugados equinos y 5.0 mg de acetato de medroxiprogesterona.
Los estrógenos conjugados equinos presentes en las grageas de PREMPAK* CÍCLICO son una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contienen como componentes concomitantes: conjugados de sulfato sódico, 17 ß-estradiol 17 ß-dihi­droe­qui­lina, 17 ß-dihi­droe­qui­lenina, 17 a -dihidroequilina, 17 a -estradiol, estrona, equilina, 17 a -dihidroequilenina, D 8,9-dihi­droestrona y equilenina.
El acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona. Desde un punto de vista químico, el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20 diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a ). La fórmula estructural es:

Indicaciones terapÉuticas

: El tratamiento con PREMPAK* CÍCLICO está indicado en mujeres con útero para:

Prempak

* CÍCLICO está indicado en mujeres con útero, con el objeto de disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se asocia cuando se utilizan sólo estrógenos conjugados equinos en estas pacientes.
En pacientes histerectomizadas se recomienda el tratamiento con estrógenos conjugados equinos, exclusivamente.

FarmacocinÉtica y farmacodinamia en humanos

: Farmacocinética: Absorción: Los estrógenos conjugados equinos son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal posterior a su liberación de la gragea. PREMPAK* CÍCLICO contiene AMP (acetato de medroxiprogesterona), que es liberada inmediatamente mientras que los estrógenos conjugados equinos son liberados lentamente a lo largo de varias horas.
La ­concentración plasmática máxima de los estrógenos, conjugados y no conjugados, se alcanza entre las 4 a 10 horas posteriores a la administración de la dosis. La absorción del AMP es rápida desde el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2 a 4 horas posteriores a la administración.
Distribución: Los estrógenos conjugados equinos pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hor­mone binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la len-­ta absorción, y fluctúa entre 10 y 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona tiene una vida media de 24 a 36 horas.
Metabolismo: El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con subsecuente conjugación; la excreción es a través de la orina.
Excreción: Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos e ionizados en los líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas cantidades excretadas como sulfatos.
Farmacología clínica: Los estrógenos endógenos son, en gran medida, responsables del desarrollo y mante­nimiento del aparato reproductor femenino y de las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y, al nivel del receptor, es sustancialmente más potente que sus metabolitos (estrona y estriol). La fuente primaria de estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales es el folículo ovárico, que secreta 70 a 500 µ g de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la me­nopausia, la mayor parte de los estrógenos endógenos, secretados por la corteza adrenal, se producen por la conversión de androstenediona a estrona en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres post-menopáusicas, la estrona y su forma conjugada (sulfato de estrona), son los estrógenos circulantes más abundantes.
En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos, éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha se han identificado dos receptores de estrógenos. Éstos varían en proporción de tejido a tejido.
Los estrógenos circulantes modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteini­zante (HL) y hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de remplazo de estró­genos actúa para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres post-menopáu­sicas.
Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados administrados son semejantes a los estrógenos endógenos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis) entran a las células y son transportados al núcleo. Como resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis de RNA específico y de proteínas.
El AMP proporciona su efecto benéfico sobre el endometrio, en parte, al disminuir los receptores de estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido endometrial. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica significativa.
Eficacia clínica: Síntomas vasomotores: En aproximadamente 80% de las mujeres, la disminución en las hormonas ováricas dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la cara y el tronco superior, con eritema y sudoraciones). Estos síntomas vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatoria, se confirmó una disminución significativa en los bochornos que experimentaban las mujeres post-menopáusi­ cas y que recibieron PREMPAK* CÍCLICO.
Osteoporosis: Las medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis, son el ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada y, cuando esté indicado, los estrógenos. Las mujeres post-menopáusicas absorben el calcio de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas. Por lo tanto, requieren en promedio de 1,500 mg/día de calcio para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio de calcio en la dieta es de 400-600 mg/día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con una ingesta dietética subóptima.
Existen estudios que han demostrado una disminución de 60% en fracturas de cadera y muñeca, en aquellas mujeres cuya TRH (terapia de rem­plazo hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del periodo post-menopáusico inmediato.
En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros elementos asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.
Efectos sobre los lípidos: Los resultados de un estudio clínico realizado en 97% de una población caucásica, con bajo riesgo de enfermedad cardio­vascular, mostraron que los aumentos en HDL-C y la subfracción HDL2 -C fueron significativamente menores con PREMPAK* CÍCLICO que con PREMARIN*. Sin embargo, la disminución en LDL-C fue comparable con las de PREMARIN*. Comparado con PREMARIN*, las concentraciones de colesterol total fueron significativamente más bajas después de un año de tratamiento con PREMPAK* CÍCLICO que en el estado basal.
La siguiente tabla resume los cambios porcentuales promedios en los valores de los parámetros de lípidos, a partir del estado basal, después de un año de tratamiento con los esquemas combinados.
Para información con respecto a los efectos cardiovasculares en mujeres con enfermedad cardiaca coronaria documentada, véase Precauciones generales: Riesgo cardiovascular.
Seguridad clínica: Adición de un progestágeno: En la terapia de remplazo estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno en mujeres post-menopáusicas con útero, consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, posiblemente una alteración precursora del cáncer endometrial. Los estudios clínicos han demostrado que la administración de PREMPAK* CÍCLICO se asocia con una disminución significativa en la incidencia de hiperplasia endometrial. Más aún, otros estudios han revelado un riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de remplazo estrogénico se asocia con un progestágeno.
La adición de un progestágeno a la terapia de remplazo estrogénico no afecta la eficacia de esta última.
Efectos sobre el endometrio: En un estudio clínico de un año de duración, en 1,376 mujeres asignadas aleatoriamente a PREMPAK* CÍCLICO 0.625 mg/5 mg (Grupo C, n = 351) o PREMARIN* 0.625 mg (n = 347), los resultados de biopsias evaluables, a 12 meses (n = 277 para el Grupo C, y 283 para PREMARIN*), mostraron un menor riesgo de hiperplasia endometrial en el grupo de tratamiento con PREMPAK* CÍCLICO (menos de 1%; 1% cuando se incluyó hiperplasia focal), comparados con el grupo de PREMARIN (8%; 20% cuando se incluyó hiperplasia focal). Ver siguiente tabla.
Núm. (%) de pacientescon biopsia- Excluyendo hiperplasiafocal quística
1 ( <1)*
25 (8)
Control del sangrado: Durante el tratamiento con PREMPAK* CÍCLICO es común que las pacientes experimenten sangrado por supresión o sangrado mínimo/manchado de sangre. En los ciclos de 28 días, estas pérdidas pueden empezar entre el día 20 de un ciclo y el día 5 del siguiente ciclo de 28 días. Durante un estudio clínico con duración de un año, la incidencia general de sangrado por supresión (con o sin manchado) o pérdida mínima (manchado de sangre) se presentó entre 75 y 85% de los ciclos. Además del sangrado por supresión, PREMPAK* CÍCLICO puede inducir a sangrados irregulares. El promedio de días de sangrado y manchado irregular fue de 4.8 y 2.5 días, respectivamente, durante el estudio clínico a un año.

Contraindicaciones

:

Precauciones generales

: Examen físico: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH debe recabarse una historia clínica personal y familiar completa, junto con un minucioso examen general y ginecológico guiado por las contraindicaciones y advertencias para su uso. Antes de iniciar el tratamiento deberá descartarse el embarazo. Durante el tratamiento se recomiendan reconocimientos periódicos de frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer en particular. La evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios deberá realizarse a lo largo del tiempo en mujeres con TRE/TRH.
Retención de líquidos: Dado que los estrógenos/progestágenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en aquellas pacientes con condiciones que puedan verse influidas por este factor, como la insuficiencia cardiaca y renal, requieren de un seguimiento cuidadoso cuando se prescriban estrógenos.
Hipertrigliceridemia: Deberá tenerse cuidado en pacientes que reciben terapia de estrógenos con hipertrigliceridemia preexistente ya que se han reportado en este tipo de población casos raros con grandes incrementos de los ­triglicéridos plasmáticos que derivan en pancreatitis. Deberá realizarse un estrecho seguimiento durante la terapia de remplazo estrogénico u hormonal en mujeres con hipertrigliceridemia preexistente.
Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática los estrógenos/progesterona se pueden metabolizar pobremente.
Antecedentes de ictericia colestática: Deberá tenerse cuidado en aquellos pacientes con historia de ictericia colestática asociada al uso previo de estrógenos o durante el embarazo, y en caso de recurrencia deberá descontinuarse el medicamento.
Adición de un progestágeno en mujeres sin histerectomía: Los estudios realizados, donde se adicionó un progestágeno por 10 días o más a un ciclo de administración de estrógenos, o en forma diaria en un régimen y continuó con estrógenos, han reportado una incidencia menor de hiperplasia endometrial de la inducida por el tratamiento de estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Hay, sin embargo, posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestágenos en esquemas de remplazo de estrógenos comparados con los de estrógenos como único agente. Éstos incluyen: La dosis, tipo y esquema de la progesterona pue­-den ser importantes para minimizar estos efectos adversos.
Hipertensión arterial: En un número menor de reporte de casos, el incremento sustancial de la presión arterial durante la TRE se le ha atribuido a una reacción idiosincrática a los estrógenos. En un estudio extenso, aleatorizado placebo controlado, no se observó un efecto generalizado de la TRE en la presión arterial. Durante el tratamiento con estrógenos se deberá monitorear la presión arterial a intervalos regulares.
Riesgo cardiovascular: No ha sido estudiado adecuadamente el efecto de la terapia de rempla­zo estrogénico en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los datos del Estudio de Remplazo de estrógenos/progesterona y el corazón (HERS), estudio clínico controlado para la pre­ven­ción secundaria en 2,763 mujeres post-me­nopáusicas (promedio de edad 66.7 años) con enfermedad cardiaca previa, no demostró beneficio. Durante el seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento oral de estrógenos conjugados equinos más acetato de medroxiprogesterona no disminuyó la tasa de eventos totales de enfermedad coronaria (EC) en mujeres post-menopáu­sicas con enfermedad coronaria previa. Se presentaron más EC en el grupo de tratamiento con hormonas que en el grupo placebo durante el primer año, pero menores eventos del tercero al quinto año.
Las observaciones preliminares de los datos de un estudio aleatorizado placebo controlado, aún realizándose, sugieren que en mujeres sin EC establecida y que reciben estrógenos o estrógenos más progesterona existe un mínimo incremento en el número de infarto de miocardio, apoplejía y tromboembolia venosa que en el grupo placebo.
Se recomienda a los médicos sopesar los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento en cada paciente por individual.
Hipotiroidismo: Los pacientes dependientes de la terapia de remplazo tiroidea podrían requerir dosis más altas para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre y en un intervalo aceptable (véase Alteraciones de pruebas de laboratorio).
Exacerbación de otras condiciones: La terapia de remplazo estrogénico u hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, ­migraña o porfiria, y debe ser usada con precaución en mujeres con estas condiciones. La endometriosis puede exacerbarse por la administración de la TRE.
Hipocalcemia: Los estrógenos deben ser usados con precaución en individuos con hipocalcemia severa.
Suspensión de estrógenos previo a cirugía: Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse cuando menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía que pueda asociarse con un incremento en el riesgo de tromboembolia o durante periodos de inmovilización prolongada.
Sangrado uterino: Algunas pacientes pueden presentar sangrado uterino anormal (véase Advertencias especiales: Cáncer endometrial).

Advertencias especiales

: Inducción de neoplasias malignas: Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es alrededor de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece dependiente de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo en el riesgo asociado con el uso de estrógenos por menos de un año.
El mayor riesgo parece asociado con el uso prolongado; con riesgos aumentados de 15 a 24 veces administrado por 5 a 10 años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste durante cuando menos 8-15 años posteriores a que la terapia de remplazo estrogénico se suspendió.
Es muy importante la vigilancia clínica en aquellas mujeres que toman combinación de estrógenos/progesterona. Las medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo las muestras de endometrio cuando estén indicadas, deberán realizarse para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal recurrente o persistente.
No existen evidencias de que el uso de estrógenos equinos da como resultado un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos a dosis equivalentes de estrógenos. Se ha demostrado que adicionar un progestágeno a la TRE reduce el riesgo de hiperplasia endome­-trial, que podría ser precursor del cáncer endo­metrial (véase Precauciones).
Cáncer de mama: El reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos, ­reportó un incremento mínimo o moderado en la probabilidad de presentar cáncer de mama diagnosticado en mujeres que habían tomado recientemente o estaban tomando TRE/TRH.
Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más temprano, a un efecto real de la TRE/TRH, o a la combinación de ambos. La probabilidad de diagnosticar cáncer de mama aumenta con la duración del tra­tamiento y regresa a valores normales en el cur­so de cinco años posterior a suspender la TRE/TRH.
El diagnóstico de cáncer de mama en usuarias de la TRH, en curso o recientes, tienen una menor probabilidad de metástasis fuera de la mama que en las no usuarias.
Basados en estudios epidemiológicos han reportado que la adición de un progestágeno podría aumentar el riesgo de cáncer de mama. Por esto, se deberá esperar a las conclusiones definitivas de los estudios clínicos prospectivos controlados.
Alrededor de 45 mujeres de cada 1,000, entre 50 y 70 años de edad, que no usan TRE/TRH, tendrán cáncer de mama diagnosticado, aumentando la tasa con la edad. Se estima que entre las usuarias de TRE/TRH por 5 a 15 años, dependiendo de la edad de inicio y la duración del tratamiento, el número adicional de casos será del orden de 2 a 12 casos por 1,000 mujeres.
Trastornos tromboembólicos: Los pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo estricta observación.
Tromboembolismo venoso: Los estudios han revelado un incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en usuarias de la TRE/TRH que no tenían problemas médicos previos predisponentes para TEV. Los estudios encontraron que el riesgo de TEV es de alrededor de un caso por cada 10,000 mujeres sanas que no usan TRE/TRH, por año.
El riesgo en usuarias de TRE/TRH aumenta 2-3 casos por 10,000 mujeres por año. El riesgo parece ser mayor durante el primer año de uso y disminuye posteriormente.
Enfermedad cerebrovascular: Se han reportado embolias cerebrovasculares en pacientes que reciben estrógenos.
Enfermedad cardiovascular: Se han reportado infartos del miocardio en pacientes que reciben estrógenos. Dosis elevadas de estrógenos (5 mg por día de estrógenos conjugados equinos) comparables con las utilizadas para el tratamiento de cáncer de próstata y mama han mostrado, en un estudio clínico prospectivo de gran magnitud llevado a cabo en hombres, aumentar los riesgos de infarto de miocardio, embolismo pulmonar y tromboflebitis
Enfermedad de vesícula biliar: Se ha reportado incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía en mujeres que reciben TRE/TRH.
Anormalidades visuales: Si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña interrumpir el medicamento hasta que se realice un examen. Si el examen revela papiledema o lesión vascular retineana, el medicamento deberá suspenderse.
Hipercalcemia: En pacientes con cáncer de mama y metástasis a hueso, la administración de estrógenos puede llevar a una hipercalcemia severa.
Si se presentara, se deberá descontinuar el medicamento y llevar a cabo las medidas adecuadas para reducir los niveles séricos de calcio.
Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no deberán utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo).

Precauciones o restricciones de uso durante el em

: Embarazo: Los estrógenos no deberán administrarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones).
Lactancia: Los estrógenos no deberán administrarse durante la lactancia.
Uso en pediatría: A pesar de que la terapia de remplazo estrogénico se ha utilizado para la inducción de la pubertad en adolescentes con alguna forma de retraso puberal, la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no se ha establecido.
El tratamiento estrogénico en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación de la vagina, y puede inducir sangrado vaginal. Se ha demostrado que las dosis elevadas y repetidas de estrógenos en un periodo largo acelera el cierre de la epífisis; la terapia hormonal no deberá iniciarse antes de que el cierre epifisiario haya ocurrido con el fin de no comprometer el crecimiento final.

Reacciones secundarias y adversas

: Reacciones adversas por aparato o sistema: Aparato reproductor y alteraciones en mama: Muy frecuente: Dolor en mamas.
Frecuentes: Sangrados espontáneos/ disme­norrea; manchados; sensibilidad/agranda- miento en mamas; secre- ción.
Poco frecuentes: Cambios en el flujo mens- trual; secreción y ectro- pión cervical.
Raras: Galactorrea; aumento en el tamaño del leiomioma uterino.
Muy raras: Hiperplasia endometrial.
Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: Náusea; flatulencia; do- lor abdominal.
Raras: Vómito; pancreatitis.
Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes: Ansiedad; mareo; cefalea (incluyendo migraña).
Raras: Exacerbación de epilep- sia.
Muy raras: Exacerbación de corea; apoplejía.
Trastornos del aparato musculoesquelético, tejido conec­tivo y hueso: Frecuentes: Artralgias; calambres en las piernas.
Alteraciones psiquiátricas: Frecuentes: Depresión.
Poco frecuentes: Cambios en la libido; al- teraciones del humor.
Rara: Irritabilidad.
Alteraciones vasculares: Raras: Tromboembolia venosa; embolia pulmonar.
Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: Poco frecuentes: Edema.
Alteraciones en piel y tejido celular subcutáneo: Poco frecuentes: Acné; alopecia; prurito.
Raras: Cloasma/melasma; hirsu- tismo; rash.
Muy raras: Eritema multiforme y eri- tema nodoso.
Alteraciones hepatobiliares: Raras: Alteraciones de vesícula biliar.
Muy raras: Ictericia colestática.
Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Vaginitis.
Poco frecuentes: Candidiasis vaginal.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): Raras: Cáncer de mama; agrava- miento de enfermedad fibroquística de la mama.
Muy raras: Cáncer endometrial.
Alteraciones del sistema inmune: Raras: Reacción anafiláctica/ anafilactoide, incluyendo urticaria y angioedema.
Alteraciones del metabolismo y la nutrición: Raras: Intolerancia a la glucosa.
Muy raras: Exacerbación de la porfi- ria; hipocalcemia.
Alteraciones de los ojos: Poco frecuentes: Intolerancia a los lentes de contacto.
Muy raras: Alteraciones vasculares de la retina.
Alteraciones cardiacas: Muy raras: Infarto al miocardio.
Alteraciones respiratorias, torácicas y me­dias­ tinales: Raras: Exacerbación del asma.
Investigaciones: Frecuentes: Cambios en el peso (au- mento o disminución).
Muy raras: Hipertensión arterial.

Interacciones medicamentosas y de otro gÉnero

: Datos de un estudio de interacción entre fármacos que involucró estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxi­pro­ges­terona, indican que la disposición farmacocinética no se altera cuando los fármacos son coadministrados. No se han realizado otros estudios de interacción entre fármacos con estrógenos conjugados equinos.
Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que 17 ß-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos conjugados equinos, se metaboliza parcialmente por el citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4).
Por lo tanto, inductores fuertes de CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, rifampicina y dexametasona, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol. Esto puede llevar a una disminución en el efecto y/o a cambios en el perfil de sangrado uterino.
Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del 17 ß-estradiol y dar como resultado efectos colaterales.
La administración concomitante de acetato de medroxiprogesterona y aminoglutetimida puede disminuir significativamente la biodisponibilidad de la primera.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labo

­RA­TO­RIO: Los estrógenos incrementan la globulina fijadora de tiroides (thyroid-binding globuline, TBG), dando como resultado, incremento de la hormona tiroidea total circulante; determinado por las mediciones del yodo unido a proteínas (protein-bound iodine, PBI), niveles de T4 (por columna o por radioin­mu­noensayo, o niveles de T3 por radioinmu­-noen­sayo).
La captación de resina de T3 está disminuida, reflejando TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.
Otras proteínas fijadoras podrían estar elevadas en el suero, es decir, globulina fijadora de corticosteroides (corticosteroid binding globuline, CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (GCHS), dando como consecuencia elevación de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente.
Las concentraciones libres o biológicamente activas de las hormonas no cambian. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato de angiotensina/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
La respuesta a la metirapona puede estar reducida.

Precauciones y relaciÓn con carcinogÉnesis

, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y EFECTOS SOBRE LA FERTILIDAD: La administración continua y a largo plazo de estró­genos equinos o sintéticos en algunas especies animales está asociada a un aumento en la frecuencia de cáncer de mama, cérvix uterino, vagina y hepático (véase Contraindicaciones).
En un estudio a dos años en el que ratas femeninas fueron expuestas a dosificaciones de acetato de medroxiprogesterona de hasta 5,000 µ g/kg/día en la dieta (50 veces más altas, de acuerdo a los valores ABC, que los niveles observados en mujeres que recibían 10 mg de acetato de medroxiprogesterona), se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de islotes de células pancreáticos (adenomas y carcinomas).
La incidencia de tumores pancreáticos aumentó a las dosis de 1,000 y 5,000 µ g/kg/día, pero no a la de 200 µ g/kg/día.
Se consideró que la actividad semejante del acetato de medroxiprogesterona a la del cortisol a esas dosis altas, determinó un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa en las ratas, con el resultado de una estimulación reactiva sobre las células beta de los islotes pancreáticos para producir insulina.
Se piensa que la estimulación repetida causaría el desarrollo de tumores pancreáticos en la rata. Es poco probable que lesiones similares puedan ser causadas en humanos dado que la dosis administrada es 50 veces más pequeña, de acuerdo a los valores de ABC, que la administrada a las ratas, y el sistema endocrino de la rata es más sensible a la estimu­lación hormonal que el de la mujer.
Cuando el acetato de medroxiprogesterona es combinado con estrógenos, el acetato de medroxiprogesterona se une a un número de receptores glucocorticoides más pequeño y, como resultado, no ejerce efecto sobre la glucosa plasmática. En el ser humano y a dosis terapéuticas, se observa una respuesta diabetó­gena leve al acetato de medroxiprogesterona. Aparte de esto, una revisión cuidadosa de la lite­ra­tura no logró indicar que el acetato de me­-dro­xi­progesterona induzca el desarrollo de tumores pancreáticos en el ser humano.

Dosis y vÍa de administraciÓn

: El tratamiento con PREMPAK* CÍCLICO está indicado en mujeres con útero. El objetivo es reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio asociado a la terapia de remplazo de estrógenos.
En pacientes histerectomizadas es adecuada la administración exclusiva de estrógenos conjugados equinos, exclusivamente.
El acetato de medroxiprogesterona en PREM­PAK* CÍCLICO, se administra en forma secuen­cial.

Prempak

* CÍCLICO consiste en dos tipos distintos de grageas: las grageas de color blanco contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg, que deben ser administradas desde el día 1 hasta el día 14 del ciclo, mientras que las gra­-geas de color azul que contienen estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 5.0 mg, deben ser administradas desde el día 15 hasta el día 28 del ciclo.
Otros factores adicionales que deben ser considerados al ajustar la dosificación de acetato de medroxiprogesterona incluyen la historia clínica de la paciente y su estado médico actual. Las pacientes deberán ser revaluadas a intervalos regulares de 3 a 6 meses.

SobredosificaciÓn o ingestiÓn accidental

: SÍNTOMAS Y MANEJO (ANTÍDOTOS): No se han reportado efectos serios pos­te­riores a la ingestión aguda de dosis elevadas de estrógenos y progestágenos en niños.
La sobredosificación puede causar náusea y vómito, y en mujeres puede ocurrir sangrado por supresión. No existe un antídoto específico, de requerir­se un tratamiento, éste deberá ser sintomático.

PresentaciÓn

: PREMPAK* CÍCLICO caja con 14 grageas blancas con 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos cada una y 14 grageas de color azul con estrógenos conjugados equinos 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 5.0 mg cada una.

Recomendaciones para el almacenamiento

: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protecciÓn

: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.
Definiciones médicas / Glosario
  1. CANDIDIASIS, Está producida por la levadura Candida albicans, un hongo que seencuentra en la piel de las personas normales.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
  4. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  5. URTICARIA, Existen múltiples causas de la urticaria, pero la erupción se caracteriza siempre por ronchas rojas pruriginosas.
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