Polvoliolifizado Para inyectable – I.m

ComposiciÓn

: Cada ml de SOLUCIÓN reconstituida de AVONEX contiene: Interferón beta -1a recombinante- 30 mcg (equivalente a 6 millones de U.I.*), albúmina humana 15 mg, cloruro de sodio 5,8 mg, fosfato sódico di­-básico 5,7 mg, fosfato sódico monobásico 1,2 mg, a un pH de aproximadamente 7,3.
Utilizando el estándar de la OMS para interferón natural beta, AVONEX tiene una actividad específica de aproximadamente 200 millones U.I.* de actividad antiviral. La actividad contra otros estándares no es conocida.
*U.I.: Unidades Internacionales

DescripciÓn

: Polvo liofilizado estéril de color blanco a blancuzco para inyección I.M. luego de ser reconstituido con el diluyente suministrado o con agua estéril para inyección F.R., sin conservadores.

AcciÓn

: Inmunomodulador.

FarmacologÍa

: General: Los interferones constituyen una familia de proteínas y glucoproteínas naturales que son producidas por las células eucariotas en respuesta a la infección viral y a otros inductores biológicos.
El interferón beta, un miembro de esta familia, es producido por varios tipos celulares, incluyendo los fibroblastos y macrófagos. El interferón beta natural y el interferón beta-1a están glucosilados, conteniendo cada uno de ellos una fracción de carbohidrato unido a nitrógeno. Se sabe que la glucosilación de otras proteínas afecta su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre.
Sin embargo, los efectos de la glucosilación del interferón beta sobre estas propiedades no han sido totalmente definidos.
Actividad biológica: Los interferones son cito­quinas que median la actividad antiviral, anti­proliferativa e inmunomoduladora en respuesta a la infección viral y a otros inductores biológicos. Existen tres interferones principales: alfa, beta y gama.
Los interferones alfa y beta integran la clase de interferones de tipo I y el interferón gama es un interferón de tipo II. Las actividades biológicas de estos inter­ferones se superponen pero están claramente diferenciadas.­
El interferón beta ejerce sus efectos biológicos uniéndose a los receptores específicos en la superficie de las células humanas. Esta unión de­sencadena una compleja secuencia de eventos intracelulares que conducen a la expresión de numerosos marcadores y productos genómicos inducidos por el interferón.
Estos incluyen la 2,5-oligoadenilato sintetasa, la B2 – microglobulina y la neopterina. Estos productos se midieron en las fracciones celulares y séricas de sangre recolectada de pacientes tratados con AVONEX ejerce sus efectos sobre la esclerosis múltiple aún no han sido claramente definidos.
FarmacocinÉtica: La farmacocinética de AVONEX en pacientes con esclerosis múltiple no ha sido evaluada. Se han investigado los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de AVO­NEX en sujetos sanos después de dosis de 30 a 75 mcg.
Los niveles séricos de interferón beta- 1a, medidos por su actividad antiviral, están levemente por encima de los límites detectables luego de una dosis intramuscular (I.M.) de 30 mcg y aumentan con dosis mayores.
La Tabla I compara los parámetros farma­coci­néticos generales después de la administración a voluntarios sanos de una dosis de 60 mcg de AVONEX por vía intramuscular y subcutánea. Después de una dosis I.M. los niveles séricos de interferón beta-1a alcanzan un pico máximo entre 3 y 15 horas y luego declinan a una velocidad coincidente con una vida media de eliminación de l0 horas.
Los niveles séricos de interferón beta-1a pueden ser mantenidos luego de la administración I.M. debido a la absorción prolongada desde el sitio de aplicación. La biodisponibilidad sisté­mica, tal como lo determinan los valores de AUC y Cmáx, es mayor luego de la administración I.M. que la subcutánea.
Vía de administración
UAC
(U.I.*h/ml)
Cmáx
(U.I./ml)
Tmáx
(rango) (h)
Vida media de eliminación (h)
I.M.
1.352
45
9,8 (3-15)
10,0
S.C.
478
30
7,8 (3-18)
8,6
Los marcadores de respuesta biológica (p. ej.: neopterina y B2 -microglobulina) son inducidos por el interferón beta-1a después de la administración de dosis parenterales de 15 a 75 mcg en sujetos sanos y pacientes tratados. Los niveles de marcadores de respuesta biológica aumentan dentro de las 12 horas de las dosis y permanecen elevados como mínimo durante cuatro días. Los niveles máximos de marcadores de respuesta biológica son observados típicamente 48 horas después de la dosis. Se desconoce la relación entre los ni­veles séricos de interferón beta-1a o de los niveles de estos marcadores de respuesta biológica inducidos, a los mecanismos por los que AVONEX ejerce sus efectos en la esclerosis múltiple.

Indicaciones

: AVONEX está indicado en el tratamiento de las formas recidivantes de esclerosis múltiple para retardar la progresión de la incapacidad física y disminuir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas. La seguridad y la eficacia en pacientes con esclerosis múltiple progresiva crónica no ha sido evaluada.

PosologÍa

-FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de AVONEX (inter­ferón beta-1a) para el tratamiento de las recaídas de esclerosis múltiple es de 30 mcg por vía intra­muscular una vez por semana. AVONEX deberá emplearse bajo la guía y supervisión de un médico. Los pacientes podrán autoaplicarse la inyección únicamente si su médico determina su conveniencia y bajo vigilancia profesional, según necesidad, después de haber sido debidamente instruidos en la técnica de aplicación de inyecciones intramusculares.

ReconstrucciÓn y aplicaciÓn

: Leer detenidamente todas las instrucciones antes de comenzar el procedimiento.
Lavarse las manos antes de preparar y luego de administrar la medicación. Dejar que el frasco-ampolla de AVONEX (interferón beta-1a) y la jeringa prellenada o el frasco-ampolla con dilu­yente alcancen la temperatura ambiente. Recons­tituir AVONEX empleando técnicas asépticas, según se describe a continuación: ? Frasco-ampolla de AVONEX.
? Jeringa prellenada o frasco-ampolla de diluyente.
? Dos agujas estériles.
? Torundas embebidas en alcohol.
Reconstitución de AVONEX con la jeringa prellenada de diluyente: 1. Retirar la tapa del frasco-ampolla de AVO­NEX. Limpiar el tapón de goma del frasco-ampolla con una torunda humedecida en alcohol.
2. Retirar la cubierta protectora de la aguja de la jeringa.
3. Insertar la aguja verde (21G) en el centro del tapón de goma del frasco-ampolla de AVO­NEX.
4. Lentamente inyectar el diluyente.
5. Sin retirar la jeringa, girar suavemente el frasco-ampolla hasta que la pastilla blanca de AVONEX esté disuelta. Precaución: No agitar.­
6. Verificar que toda la pastilla de AVONEX esté disuelta.
7. Invertir el frasco-ampolla y la jeringa. Lentamente aspirar un ml de AVONEX. Si aparecen burbujas introducir nuevamente la solución lentamente dentro del frasco-ampolla y aspirar la solución nuevamente.
8. Controlar el contenido de la jeringa. Si usted observa cambios de color en la solución, que debe ser amarilla pálida, u observa partículas sólidas, no utilice el producto. Utilizar un nuevo equipo de materiales incluyendo la jeringa y comenzar nuevamente con el paso número 1.
9. Con el frasco-ampolla invertido golpear suavemente la jeringa para que cualquier burbu­ja alcance la parte superior de la solución. Verificar el volumen (deberá ser un ml) y aspirar más cantidad si fuese necesario. Retirar la aguja y la jeringa del frasco-ampolla.
10. Volver a colocar la cubierta de la aguja y retirarla de la jeringa con medio giro en sentido contrario a las manecillas del reloj.
11. Insertar la aguja de color azul a la jeringa con media vuelta en sentido a las manecillas del reloj hasta que la aguja esté segura.
Reconstitución de AVONEX con el frasco-ampolla de diluyente: 1. Quitar la tapa del frasco-ampolla de AVONEX y del frasco-ampolla del diluyente y limpiar el tapón de goma de ambos frascos con alcohol.­
2. Retirar la cubierta protectora de la jeringa girándola en sentido contrario a las manecillas del reloj. Adaptar la aguja verde (21G) a la jeringa con una vuelta en sentido a las manecillas del reloj. Retirar la cubierta de la aguja y conservar para un uso posterior. Jalar el émbolo de la jeringa hasta la marca 1,1 ml. Insertar la aguja a través del tapón de goma del frasco-ampolla del diluyente.
Inyectar aire dentro de este frasco-ampolla presionando el émbolo hasta su tope.
Invertir el frasco-ampolla del diluyente y la jeringa. Manteniendo la aguja dentro del líquido aspirar 1,1 ml de diluyente. Golpear suavemente la jeringa para hacer que cualquier burbuja alcance la superficie. Si hubiese burbujas presionar el émbolo hasta que el diluyente esté en la parte d) superior de la jeringa.
Asegurarse de que todavía haya 1,1 ml de diluyente en la jeringa. Retirar la aguja del frasco del diluyente.
3. Insertar la aguja en el frasco-ampolla de AVONEX a través del centro del tapón de goma.
4. Inyectar lentamente el diluyente. Precaución: La adición rápida del diluyente puede provocar espuma, dificultando así el pasaje de AVONEX.
5. Sin retirar la jeringa, girar suavemente el frasco-ampolla hasta que la pastilla blanca de AVONEX esté disuelta. Precaución: No agitar.
6. Verificar que toda la pastilla de AVONEX esté disuelta.
7. Invertir el frasco-ampolla y la jeringa. Lentamente, extraer un ml de AVONEX.
Si aparecen burbujas regresar la solución lentamente al frasco y extraerla nuevamente.­
8. Controlar el contenido de la jeringa. Si se observan áreas de descoloración (distintas que la solución levemente amarillenta) o partículas sólidas, no utilizar el producto. Tomar una nueva unidad, incluyendo jeringa, y comenzar nuevamente por el paso 1.
9. Con el frasco-ampolla todavía invertido, golpear suavemente la jeringa para que cualquier burbuja de aire suba a la superficie. Luego empujar el émbolo hasta que la solución de AVONEX quede en la parte superior de la jeringa. Verificar el volumen (deberá ser de un ml) y extraer más medicación, si fuera necesario.
Retirar la aguja y la jeringa del frasco.
10. Volver a cubrir la aguja y retirarla de la jeringa con un giro en sentido contrario a las manecillas del reloj.
11. Insertar la aguja azul (23G) en la jeringa con medio giro en sentido a las manecillas del reloj hasta que la aguja esté bien sujeta.
Inyección: 1. Utilizar una torunda nueva humedecida en alcohol para limpiar la piel de uno de los sitios recomendados para la aplicación de la inyección intramuscular.
2. Con una mano estirar la piel alrededor del sitio escogido para la aplicación.
Sostener la jeringa con la otra mano asegurándose de mantenerla en posición horizontal hasta el momento de la aplicación. Insertar la aguja en el músculo con un movimiento rápido, en un ángulo de 90°. Es normal encontrar un poco de resistencia.
3. Una vez insertada, soltar la piel, tirar suavemente del émbolo y verificar la presencia de sangre. Si hubiera sangre en la jeringa, no emplear. Utilizar una nueva unidad, volver al paso 1 de la sección Reconstitución y comenzar nuevamente.
4. Si no se observara sangre, presionar lentamente el émbolo hasta inyectar todo el contenido de la jeringa.
5. Sostener la otra torunda embebida en alcohol cerca de la aguja en el sitio de la aplicación y retirar la aguja en forma recta hacia afuera. Usar la torunda para aplicar presión al sitio de la inyección durante algunos segundos o frotar suavemente con movimientos circulares.
6. Si hay sangrado en el sitio de la aplicación, limpiar la sangre y, si fuera necesario, colocar una banda adhesiva.
7. Desechar todos los materiales en forma adecuada.

Contraindicaciones

:

Avonex (

inter­ferón beta-1a) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al inter­ferón beta natural o recombinante, a la albúmina humana o a cualquiera de los demás componentes de la formulación.

Advertencias

:

Avonex (

interferón beta-1a) deberá emplearse con precaución en pacientes con depresión. Se ha informado de depresión y de suicidio en pacientes que recibieron otros compuestos con interferón. En pacientes con esclerosis múltiple se ha informado de una mayor incidencia de depresión e idea suicida.
No se ha establecido una relación entre la manifestación de depresión y/o ideas suicidas y el uso de AVONEX. En un estudio controlado con placebo llevado a cabo en pacientes con esclerosis múltiple, se observó similar incidencia de depresión en los pacientes tratados con placebo que en aquellos tratados con AVONEX.
Se deberá advertir a los pacientes tratados con AVONEX que informen de inmediato a sus médicos cualquier síntoma de depresión y/o idea suicida.
Si un paciente presentara depresión, se deberá considerar la interrupción de la terapéutica con AVONEX.

Precauciones

: Generales: Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX a pacientes con trastornos convulsivos preexistentes. Para aquellos pacientes sin antecedentes convulsivos que manifiestan convulsiones durante el tratamiento con AVONEX, se deberá establecer una base etiológica e instituir un tratamiento anticon­vulsivante adecuado antes de considerar la rea­nudación de la terapia con AVONEX. Se desconoce el efec­to de la administración de AVONEX sobre el ma­-ne­jo clínico de pacientes con trastornos convul­sivos.
Los pacientes con cardiopatías como angina, insuficiencia cardiaca congestiva o arritmia, deberán ser estrechamente controlados para detectar la aparición de signos de empeoramiento de su patología al iniciar el tratamiento. AVONEX no ejerce efectos cardiotóxicos directos. Sin embargo, los síntomas de tipo gripal observados con AVONEX pueden ser motivo de tensión para los pacientes con cardiopatías severas.­
Pruebas de laboratorio : Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el control de los pacientes con esclerosis múltiple, durante el tratamiento con AVONEX se recomiendan hemogra­mas con recuentos pla­quetarios y química sanguínea, y fórmula leucoci­taria, incluyendo pruebas de la función hepática. Se sabe que las anormalidades de dichas pruebas asociadas con el uso de interferones son dosis-dependientes. Los pacientes con mielosupresión pueden requerir un monitoreo más intensivo de los recuentos sanguíneos completos con fórmula leucocitaria y de los recuentos plaquetarios.
Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad:­
Carcinogénesis: No existen datos disponibles sobre el potencial carcinogénico del interferón beta-1a en animales o en seres humanos.
Mutagénesis: El interferón beta-1a no resultó mutagénico en la prueba bacteriana de Ames ni en un ensayo citogénico in vitro con linfocitos humanos en presencia y ausencia de actividad metabólica. Estos ensayos están diseñados para detectar agentes que interactúan directamente con y provocan daño al ADN celular. El interferón beta-1a es una proteína glucosilada que no se une en forma directa al ADN.
Daño a la fertilidad: No se realizaron estudios para evaluar los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad en mujeres sanas o con es­clerosis múltiple. No se sabe si el interferón beta-1a puede afectar la capacidad reproductiva humana.
Uso en pediatría: La seguridad y la eficacia de AVONEX en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

Embarazo

-LACTANCIA: No se ha estudiado la toxicidad reproductiva de AVONEX en animales o en seres humanos. No existen estudios adecuados y bien controlados con interferones en mujeres embarazadas. Si una mujer queda o pla­-nea quedar embarazada durante la terapéutica con AVONEX, deberá ser advertida de los peligros potenciales para el feto y se le aconsejará interrumpir el tratamiento.
No se sabe si el interferón beta-1a se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias en los lactantes, se deberá considerar la interrupción de la lactancia o del tratamiento con AVONEX.

Interacciones medicamentosas

: No se han llevado a cabo estudios formales sobre la interacción de AVONEX con otros medica­mentos.
Otros interferones demostraron reducir el metabolismo de fármacos mediados por el citocromo P450 oxidasa. No se han llevado a cabo estudios formales, con AVONEX, del metabolismo hepático de la droga en seres humanos.
Tal como ocurre con todos los productos que contienen interferón, se deberá controlar estrechamente a los pacientes que reciben AVONEX en combinación con agentes mielosupresores.

Incompatibilidades

: Ninguna conocida.

Reacciones adversas

: Los cinco epi­sodios adversos más comunes (p menor o igual a 0,075) asociados al tratamiento con AVONEX fueron síntomas de tipo gripal (no especificados de otra forma), mialgia, fiebre, escalofríos y astenia.
La incidencia de estos cinco episodios adversos fue disminuyendo con la continuación del tratamiento. Dado que la depresión y el suicidio han sido reportados con otros interferones, AVONEX deberá emplearse con precaución en pacientes depresivos (ver Advertencias).
Las inyecciones subcutáneas también fueron asociadas con las siguientes reacciones locales: necrosis, atrofia, edema y hemorragia, todas ellas en el sitio de la aplicación.
Ninguno de estos episodios se observó en los pacientes con esclerosis múltiple que participaron en el estudio controlado con placebo. A continuación se detallan los episodios observados en todas las poblaciones de pacientes estudiadas durante la evaluación pre-mercadeo de AVONEX administrado ya sea por vía subcutánea o intra­muscular.
Debido a que la mayoría de los episodios se observaron en estudios abiertos y no con­trolados, el papel de AVONEX en su etiología no se ha podido determinar en forma fehaciente.
Generales: Absceso, ascitis, celulitis, edema facial, hernia, fibrosis en el sitio de inyección, hi­-persensibilidad en el sitio de inyección, lipoma, neoplasia, reacción de fotosensibilidad, sepsis, cefalea sinusal, odontalgia.
Sistema cardiovascular: Arritmia, arteritis, paro cardiaco, hemorragia, hipotensión, palpitaciones, pericarditis, isquemia periférica, vascu­lopatía periférica, hipotensión postural, embolia pulmonar, angioma en araña, telan­giectasia, trastorno vascular.
Sistema digestivo: Sangre en heces, colitis, constipación, diverticulitis, sequedad bucal, trastorno vesicular, gastritis, hemorragia gas­trointestinal, gingivitis, hemorragia gingival, hepatoma, hepatomegalia, absceso periodon- tal, periodontitis, proctitis, sed, trastorno de la lengua.
Sistema endocrino: Hipotiroidismo.
Sistema hemolinfático: Aumento del tiempo de coagulación, equimosis, linfadenopatía, pete­quias.
Trastornos metabólico-nutricionales: Cicatrización anormal, deshidratación, hipoglucemia, hipomagnesemia, hipopotasemia.
Sistema musculoesquelético: Artritis, dolor óseo, miastenia, necrosis ósea, sinovitis.
Sistema nervioso: Marcha anormal, amnesia, parálisis de Bell, torpeza, despersonalización, dependencia de droga, parálisis facial, hiperes­tesia, aumento de la libido, neurosis, psicosis.
Sistema respiratorio: Enfisema, hemoptisis, hipo, hiperventilación, laringitis, edema faríngeo, neumonía.
Piel y anexos: Carcinoma de células basales, ampollas, piel húmeda y fría, dermatitis de contacto, eritema, furunculosis, prurito genital, nevo, seborrea, úlcera cutánea, decoloración de la piel.
Sentidos: Visión anormal, conjuntivitis, otalgia, dolor ocular, laberintitis, manchas visuales.
Sistema urogenital: Fibroadenosis mamaria, masa mamaria, disuria, epididimitis, alteración fibroquística de la mama, fibroma, ginecomastia, hematuria, litiasis renal, dolor renal, leucorrea, menopausia, nicturia, enfermedad inflamatoria pelviana, trastorno peniano, enfermedad de Pey­ronie, pilliuria, hemorragia posmenopáusica, trastorno prostático, pielonefritis, trastorno tes­ticular, uretralgia, urgencia urinaria, retención urinaria, incontinencia urinaria, hemorragia vaginal.
Actividad neutralizante del suero: Durante todo el estudio de esclerosis múltiple controlado con placebo, se analizaron muestras de suero para detectar el desarrollo de actividad neu­tra­lizante por parte del interferón beta-1a. Se desconoce la importancia de la aparición de actividad neutralizante en el suero.

Abuso y drogadependencia

: No existe evidencia de desarrollo de abuso o dependencia con el tratamiento con AVONEX. Sin embargo, el riesgo de dependencia no ha sido evaluado en forma sistemática.

SobredosificaciÓn

: No se han reportado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera se deberá hospitalizar a los pacientes para su observación y tratamiento de soporte adecuado.

Estabilidad y conservaciÓn

: Los frascos-ampollas de AVONEX (interferón beta-1a) deberán conservarse 2-8°C. Si esto no fuera posible, AVONEX podrá mantenerse a 25°C durante un periodo de hasta 30 días. No exponer a altas temperaturas. No congelar. No emplear después de la fecha de vencimiento impresa en el frasco ampolla. Después de la reconstitución, se recomienda emplear el producto tan pronto como sea posible dentro de las 6 horas, conservándolo a 2- 8°C. No congelar.

PresentaciÓn

: Caja conteniendo cuatro empaques. Cada empaque contiene AVONEX (Inter­ferón beta-1a) que se presenta como polvo liofi­lizado en un frasco ampolla de dosis única conteniendo 33 mcg (6,6 millones de U.I.) de interferón beta-1a, 16,5 mg de albúmina humana, F.E.U. 6,4 mg de fosfato monobásico de sodio, y está libre de conservadores.
El diluyente se suministra en una jeringa prellenada de uso único o en un frasco-ampolla de diluyente de 10 ml de uso único (agua estéril para inyección sin conservadores). Número de lista M561.
Dos agujas estériles: una para reconstitución (aguja 21G, de color verde) y una para la administración intramuscular (aguja 23G, de color azul).
Reconstituir AVONEX con 1,1 ml de diluyente y balancear suavemente para disolver (pH aprox. 7,3). Retirar un ml para su administración.