Onglyza Tabletas

Para qué sirve Onglyza Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

ONGLYZA

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION SQUIBB)

Denominacion generica:

Saxagliptina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Clorhidrato de saxagliptina
equivalente a ……….. 2.5 y 5.0 mg
de saxagliptina

Excipiente, cbp ……….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

Monoterapia: ONGLYZA® está indicada como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Terapia en combinación:

  • Combinación adicionada: ONGLYZA® está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con metformina, una tiazolidinediona (TZD), o una sulfonilurea (SU), cuando la monoterapia con estos agentes, junto con la dieta o ejercicio, no ha logrado un control glucémico adecuado.
  • Combinación inicial: ONGLYZA® está indicada como terapia inicial en combinación con metformina, como complemento a la dieta y al ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando la terapia doble con saxagliptina y metformina es apropiada.
  • ONGLYZA® no debe ser utilizada en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética. ONGLYZA® no ha sido estudiada en combinación con insulina.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:Saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4); altamente competitivo, selectivo, reversible y potente. Saxagliptina demuestra selectividad para DPP4 versus otras enzimas DPP, incluyendo DPP8 y DPP9. Saxagliptina tiene una unión prolongada al sitio activo de DPP4, ampliando su inhibición. Saxagliptina ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2 al retardar la inactivación de las hormonas incretinas, incluyendo el péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las concentraciones de estas hormonas incretinas activas intactas, son incrementadas por saxagliptina, con lo cual se aumenta y prolonga su acción.

Las hormonas incretinas son liberadas por el intestino durante el día, y las concentraciones se incrementan en respuesta a los alimentos. Estas hormonas son rápidamente inactivadas por la enzima DPP4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno que está involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando son elevadas las concentraciones de glucosa en sangre, GLP-1 y GIP incrementan la síntesis y la liberación de insulina a partir de las células ? pancreáticas. GLP-1 también disminuye la secreción de glucagon a partir de las células ? pancreáticas, permitiendo reducir la producción de glucosa hepática.

Las concentraciones de GLP-1 están reducidas en pacientes con diabetes tipo 2, pero saxagliptina incrementa GLP-1 y GIP activos, potenciando estos mecanismos. Al incrementar y prolongar las concentraciones de incretina activa, saxagliptina incrementa la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de glucagon en la circulación, de una manera dependiente de la glucosa.

ONGLYZA® mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandiales en pacientes con diabetes tipo 2, a través de mejorar la función de las células ? y ?, como se refleja en las acciones descritas más adelante.

Secreción de insulina dependiente de la glucosa en ayunas: ONGLYZA® incrementa la capacidad de respuesta de las células ? pancreáticas hacia la glucosa en ayunas, y conduce a un aumento en la secreción de insulina y a la disposición de glucosa en presencia de concentraciones elevadas de glucosa.

Secreción de insulina postprandial, dependiente de glucosa: ONGLYZA® incrementa la capacidad de respuesta de las células ? pancreáticas a la glucosa en el estado postprandial, y conduce a una secreción aumentada de la insulina postprandial y al aumento en la disposición de glucosa.

Secreción de glucagon postprandial: En diabetes tipo 2, los incrementos paradójicos en la secreción de glucagon a partir de las células ? después de tomar los alimentos, estimula la producción de glucosa hepática y contribuye a la disregulación glucémica. ONGLYZA® modera la secreción de glucagon y disminuye las concentraciones de glucagon postprandial.

Farmacodinámica:

General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de ONGLYZA® condujo la inhibición de la actividad enzimática de DPP4 por un periodo de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de DPP4 dio como resultado un incremento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activos, disminución de la concentración de glucagon e incremento en la capacidad de respuesta de las células ? dependientes de glucosa, que dio como resultado concentraciones más altas de insulina y de péptido C. La elevación de la insulina y la disminución en el glucagon estuvieron asociadas con concentraciones menores de glucosa en ayunas y con una reducción de glucosa circulante después de una carga oral de glucosa o la ingesta de un alimento.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio clínico diseñado para estudiar el efecto de ONGLYZA® en el intervalo QTc, la dosificación con ONGLYZA® no estuvo asociada con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o el ritmo cardiaco a dosis diarias hasta de 40 mg (8 veces la Dosis Humana Recomendada (RHD)). En un estudio comparativo activo, cruzado de cuatro vías, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, a 40 sujetos sanos les fueron administradas dosis de hasta 40 mg de saxagliptina o placebo una vez al día por cuatro días, o dosis única de moxifloxacina de 400 mg como control positivo. Después de la dosis de 40 mg, el incremento máximo en los cambios medios ajustados por placebo en el intervalo QTc y el ritmo cardiaco desde los basales fueron: 2.4 mseg a las 24 horas después de la dosis y 4.5 latidos por minuto a las 4 horas después de la dosis, respectivamente.

Farmacocinética:La farmacocinética de saxagliptina ha sido ampliamente caracterizada en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Saxagliptina fue rápidamente absorbida después de la administración oral, alcanzando usualmente concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) dentro de las dos horas posteriores a la administración en ayunas. Los valores de Cmáx., y área bajo la curva (AUC) aumentaron de manera proporcional al incremento en la dosis de saxagliptina. Después de una dosis oral de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, los valores plasmáticos medios de AUCINF para saxagliptina y su principal metabolito activo fueron de 78 y 214 ng·h/ml, respectivamente. Los valores de Cmáx., en plasma correspondientes fueron de 24 y 47 ng/ml, respectivamente. Los coeficientes de variación intra-sujetos para la Cmáx., y AUC de saxagliptina fueron menores al 12%.

Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la vida media terminal en plasma promedio (t½) para saxagliptina fue de 2.5 horas y el valor de t½ promedio para la inhibición de DPP4 en plasma fue de 26.9 horas. La inhibición de la actividad de DPP4 en plasma por saxagliptina por al menos 24 horas después de la administración oral de ONGLYZA® es debido a la alta potencia, alta afinidad, y unión prolongada al sitio activo. No se observó ninguna acumulación apreciable con la dosificación repetida de una vez al día a cualquier nivel de dosis. No se observó ninguna dependencia a la dosis y al tiempo en la depuración de saxagliptina y su metabolito principal después de 14 días de dosificación una vez al día con saxagliptina a dosis que van desde 2.5 hasta 400 mg. Los resultados del modelo de exposición basado en la población, sugieren que la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: ONGLYZA® puede ser administrada con y sin alimentos. La cantidad de saxagliptina absorbida después de una dosis oral es de al menos 75%. Los alimentos tuvieron efectos relativamente modestos sobre la farmacocinética de saxagliptina en los sujetos sanos. La administración con una comida alta en grasas dio como resultado ausencia de cambio en la Cmáx., de saxagliptina y un incremento de 27% en AUC en comparación con el estado en ayunas. El tiempo para que saxagliptina alcance la Cmáx., (Tmáx.) fue incrementado por aproximadamente 0.5 horas con alimento en comparación con el estado en ayunas. Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

Distribución: El enlace de la proteína in vitro de saxagliptina y su metabolito principal en suero humano está por debajo de niveles cuantificables. De este modo, los cambios en los niveles de proteína sanguínea en diversos estados de enfermedad (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática) no se espera que alteren la disposición de saxagliptina.

Metabolismo: El metabolismo de saxagliptina es mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El metabolito principal de saxagliptina es también un inhibidor de DPP-4 competitivo, reversible, selectivo, la mitad de potente que saxagliptina.

Excreción: Saxagliptina es eliminada por vía renal y hepática. Después de una dosis única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24, 36 y 75% de la dosis fueron excretadas en la orina como saxagliptina, su metabolito principal de la radioactividad total, respectivamente. La depuración renal promedio de saxagliptina (aproximadamente 230 ml/minuto) fue mayor que la tasa de filtración glomerular estimada (aproximadamente 120 ml/minuto), sugiriendo cierta excreción renal activa. Para el metabolito principal, los valores de depuración renal fueron comparables a la tasa de filtración glomerular estimada. Se recuperó un total de 22% de la radioactividad administrada en las heces, lo que representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en bilis y/o el fármaco no absorbido desde el tracto gastrointestinal.

Farmacocinética del metabolito principal:Los valores de Cmáx., y AUC para el metabolito principal de saxagliptina se incrementaron de manera proporcional al incremento en la dosis de saxagliptina. Después de dosis orales de 2.5 a 400 mg de saxagliptina después de recibir alimento o en ayunas, los valores de AUC medios para el metabolito principal estuvieron en el intervalo de 2 y 7 veces más alto que las exposiciones a saxagliptina original en una base molar. Después de una dosis oral única de 10 mg de saxagliptina en el estado de ayuno, el valor promedio de la vida media terminal (t½) para el metabolito principal fue de 3.1 horas, y no se observó acumulación apreciable después de la dosificación repetida de una vez al día a cualquier dosis.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Se realizó un estudio abierto, de dosis única, para evaluar la farmacocinética de saxagliptina (dosis de 10 mg) en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica, en comparación a los sujetos con función renal normal. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificados con base en la depuración de creatinina como leve (> 50 a ? 80 ml/minuto), moderada (30 a ? 50 ml/minuto) y severa (> 30 ml/minuto), así como pacientes con insuficiencia renal terminal (ESRD) en hemodiálisis. La depuración de la creatinina fue estimada a partir de la creatinina sérica, con base en la fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl

=

[140 – edad (años)] × peso (kg)
[72 × creatinina sérica (mg/dl)]

{× 0.85 para pacientes femeninos}

El grado de deterioro renal no afectó la Cmáx., de saxagliptina o su metabolito principal. En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito principal fueron 1.2 y 1.7 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Debido a que los incrementos de esta magnitud no son clínicamente relevantes, el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve no es recomendado. En sujetos con insuficiencia renal moderada o severa o en sujetos con ESRD en hemodiálisis, los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito principal fueron hasta 2.1 y 4.5 veces más altos, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Para alcanzar exposiciones plasmáticas de saxagliptina y su metabolito, similares a aquellos en pacientes con función renal normal, la dosis es de 2.5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, así como en pacientes con ESRD que requieren de hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No existieron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética para sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, por tanto, no se recomienda ningún ajuste de la dosis para ONGLYZA®, en pacientes con insuficiencia hepática. En sujetos con insuficiencia hepática (clases A, B y C de Child-Pugh) la Cmáx., media y el AUC de saxagliptina fueron hasta 8 y 77% mayores, respectivamente, en comparación a los controles sanos equivalentes, posterior a la administración de una dosis única de 10 mg de saxagliptina. Los valores de Cmáx., y AUC correspondientes al metabolito principal fueron hasta 59 y 33% menores, respectivamente, en comparación a los controles sanos pareados. Estas diferencias no son consideradas como clínicamente significativas.

Indice de masa corporal: No es recomendado ningún ajuste de la dosis con base en el índice de masa corporal (BMI). El BMI no fue identificado como una covariable significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina o su metabolito principal, en un análisis de modelo de exposición.

Geriátrico: No se recomienda ningún ajuste de la dosis de saxagliptina con base en la edad únicamente. Los sujetos de edad avanzada (entre 65 a 80 años) tuvieron valores de media geométrica más altos de Cmáx., y valores de media geométrica de AUC de 23 y 59% respectivamente para saxagliptina original en comparación a los sujetos jóvenes (18 a 40 años). Las diferencias en la farmacocinética del metabolito principal entre sujetos de edad avanzada y sujetos jóvenes, reflejaron en general las diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina original. La diferencia entre la farmacocinética de saxagliptina y el metabolito principal en sujetos jóvenes y sujetos de edad avanzada es probable que se deba a múltiples factores que incluyen la declinación de la función renal y de la capacidad metabólica con el incremento de la edad. La edad no fue identificada como una covariable significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina y su metabolito principal, en un análisis de modelo de exposición.

Pediátrico y adolescente: La farmacocinética no ha sido estudiada en la población pediátrica, ni adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda.

Género: No se recomienda ningún ajuste de la dosis con base en el género. No existieron diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina entre hombres y mujeres. En comparación a los hombres, las mujeres tuvieron valores de exposición aproximadamente 25% más altos para el metabolito principal que los hombres, pero es improbable que esta diferencia sea de relevancia clínica. El género no fue identificado como una covariable significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina y su metabolito principal en un análisis modelo de exposición.

Raza: No se recomienda ningún ajuste de la dosis con base en la raza. Un análisis de modelo de exposición comparó la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito principal en 309 sujetos blancos con 105 sujetos no blancos (consistentes de 6 grupos raciales). No se detectó ninguna diferencia significativa en la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito principal entre estas dos poblaciones.

Información de estudios clínicos:ONGLYZA® ha sido estudiada como monoterapia y en combinación con metformina, glibenclamida, y las tiazolidinedionas, pioglitazona y rosiglitazona. ONGLYZA® no ha sido estudiada en combinación con insulina.

Se estudiaron 4,148 pacientes con diabetes tipo 2 distribuidos aleatoriamente, incluyendo 3,021 pacientes tratados con ONGLYZA®, en seis estudios de seguridad y eficacia clínica controlados, doble ciego, realizados para evaluar los efectos de ONGLYZA® sobre el control glucémico. En estos estudios, la edad promedio de los pacientes fue de 54 años, y 71% de los pacientes eran blancos, 16% eran asiáticos, 4% eran negros, 9% eran de otros grupos raciales. Cuatrocientos veintitrés (423) pacientes adicionales, incluyendo 315 que recibieron ONGLYZA®, participaron en un estudio de intervalo de dosis, controlado con placebo, de seis a doce semanas de duración.

En estos seis estudios de doble ciego, ONGLYZA® fue evaluada a dosis de 2.5, 5 y 10 mg una vez al día. El tratamiento con ONGLYZA® en todas las dosis produjo mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la hemoglobina glucosilada (A1C), la glucosa plasmática en ayunas (FPG), y la glucosa postprandial (PPG), incluyendo la PPG a las 2 horas después de la prueba estándar de tolerancia oral a la glucosa, en comparación al control. Se observaron reducciones en A1C a través de los subgrupos incluyendo género, edad, raza e índice de masa corporal (BMI) basal. En general, la dosis diaria de 10 mg de saxagliptina no proporcionó mayor eficacia que la dosis diaria de 5 mg. Una dosis diaria de 5 mg de ONGLYZA® proporcionó en general mayor reducción en A1C y PPG en comparación a la dosis diaria con 2.5 mg de ONGLYZA®.

Monoterapia: Un total de 766 pacientes nunca antes tratados, con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente, participaron en dos estudios controlados con placebo, doble ciego, de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de ONGLYZA®.

Un total de 401 pacientes nunca antes tratados con diabetes controlada inadecuadamente (A1C ? 7% hasta ? 10%) participaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, con una duración de 24 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con ONGLYZA®. Después de un periodo de 2 semanas con un cegamiento; dieta, ejercicio y placebo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir dosis de 2.5, 5 ó 10 mg de ONGLYZA® o de placebo. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante el estudio fueron tratados con la terapia de rescate con metformina, adicionada a placebo o a ONGLYZA®. La titulación de la dosis de ONGLYZA® no fue permitida en este estudio.

El tratamiento con la dosis diaria de 5 mg de ONGLYZA® proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación al placebo (Tabla 1). Se observaron reducciones en A1C en la Semana 4 y FPG en la Semana 2 en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA®, con relación al placebo, en las etapas más tempranas de la evaluación. La proporción de pacientes que lograron A1C <7% 5="" (no="" obstante="" el="" valor="" de="" la="" línea="" basal)="" fue="" significativamente="" mayor="" en="" grupo="" con="" mg="" onglyza® en comparación con el grupo placebo. Se observó una mejora significativa en el AUC de PPG en 3 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA®, en comparación con el placebo (Figura 1). Se observaron reducciones significativas en el nivel de PPG a las 2 horas en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® (-43 mg/dl) en comparación con -6 mg/dl en el grupo de placebo. La proporción de los pacientes que discontinuaron por falta de control glucémico o que fueron rescatados para cumplir los criterios glucémicos pre-especificados fue más alta en el grupo de placebo (26%) que en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® (20%). Una valor basal más alto de A1C estuvo asociado con un mayor cambio ajustado a la media, a partir del valor basal en A1C, con ONGLYZA® 5 mg. El efecto de ONGLYZA® sobre los criterios de valoración de los lípidos en este estudio fue similar al placebo. ONGLYZA® no incrementó el peso corporal desde la basal (-0.05 kg), en comparación con la pequeña reducción desde el peso basal en pacientes tratados con placebo (-1.35 kg).

Estudios controlados a largo plazo: Los pacientes que completaron todas las visitas, durante el periodo de estudio inicial de 24 semanas sin necesidad de terapia de rescate de hiperglucemia, fueron elegibles para entrar a una ampliación del estudio controlado a largo plazo. Todos los pacientes que recibieron placebo en el periodo de estudio inicial de 24 semanas y no requirieron terapia de rescate de hiperglucemia recibieron 500 mg de metformina al entrar a la extensión del estudio a largo plazo. Los pacientes que recibieron ONGLYZA® en el periodo de estudio inicial de 24 semanas mantuvieron la misma dosis de ONGLYZA® en la ampliación a largo plazo. El tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® estuvo asociado con una mayor reducción en A1C que en el grupo control, y el efecto relativo al control se mantuvo en la semana 102, a pesar de la adición de 500 mg de metformina al placebo en el grupo control después de la semana 24. El cambio de A1C para 5 mg de ONGLYZA® en comparación con el control fue de -0.5% en la semana 102.

Tabla 1: Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio controlado
con placebo de la monoterapia con ONGLYZA
®en pacientes con diabetes tipo 2*

Parámetro de eficacia

ONGLYZA®5 mg

Placebo

AIC (%)

N=103

N=92

Valor basal (media)

8.0

7.9

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-0.5

0.2

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-0.6a

Intervalo de confianza de 95%

(-0.9, -0.4)

Porcentaje de pacientes que logran A1C <7%< p="">

38%b (39/103)

24% (22/92)

FPG (mg/dL)

N=105

N=92

Valor basal (media)

171

172

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-9

6

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-15c

Intervalo de confianza de 95%

(-26, -4)

AUC de PPG a las 3 horas (mg*min/dl)

N=79

N=66

Valor basal (media)

45691

46030

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-6896

-647

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-6249d

Intervalo de confianza de 95%

(-9546, -2952)

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con metformina.

± Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de línea basal.

a valor p < 0.0001 en comparación al placebo.

b valor p = 0.0443 en comparación al placebo.

c valor p = 0.0074 en comparación al placebo.

d valor p = 0.0002 en comparación al placebo.

Figura 1. Concentraciones de glucosa post-prandial a las tres horas durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en las cifras basales y a las 24 semanas en un estudio placebo-controlado de monoterapia con ONGLYZA®

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con metformina. Los valores medios basales y semana 24 (LOCF).

Se realizó un segundo estudio de 24 semanas de monoterapia para evaluar un rango de regímenes de dosificación de ONGLYZA®. Los pacientes nunca antes tratados con diabetes inadecuadamente controlada (A1C ? 7% a ? 10%) se sometieron a un periodo inicial de 2 semanas, con ciego único, dieta, ejercicio y placebo. Un total de 365 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir 2.5 mg cada mañana, 5 mg cada mañana, 2.5 mg con posible titulación hasta 5 mg cada mañana, o 5 mg cada tarde de ONGLYZA® o placebo. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante los estudios fueron tratados con la terapia de rescate con metformina, adicionada a placebo o a ONGLYZA®. El número de pacientes distribuidos aleatoriamente por grupo de tratamiento estuvieron en el intervalo de 71 a 74.

El tratamiento, ya sea con 5 mg de ONGLYZA® cada mañana o 5 mg cada tarde, proporcionó mejoras significativas en A1C versus placebo (-0.7% y -0.6%, respectivamente, en comparación con -0.3%).

Terapia de combinación:

Terapia de combinación adicionada a metformina: Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, con duración de 24 semanas, para evaluar la eficacia y la seguridad de ONGLYZA® en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (A1C ? 7% y ? 10%) con metformina sola. Se requirió que los pacientes estuvieran con una dosis estable de metformina (1,500 a 2,550 mg diariamente) durante al menos 8 semanas para ser reclutados en este estudio.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron reclutados en un periodo inicial de placebo con dieta y ejercicio, de dos semanas, con ciego único, durante el cual los pacientes recibieron metformina a su dosis de pre-estudio, hasta 2,500 mg diariamente por la duración del estudio. Después del periodo inicial, los pacientes elegibles fueron distribuidos aleatoriamente a 2.5, 5 ó 10 mg de ONGLYZA® o placebo además de su dosis actual de metformina de etiqueta abierta. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante el estudio fueron tratados con la terapia de rescate con pioglitazona, adicionada al placebo o a ONGLYZA® más metformina. Las titulaciones de dosis de ONGLYZA® y metformina no fueron permitidas en este estudio.

En combinación con metformina, 5 mg de ONGLYZA® proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con el grupo de placebo más metformina (Tabla 2). Se observaron reducciones en A1C en la Semana 4 (Figura 2) y FPG en la Semana 2 en el grupo de ONGLYZA® 5 mg más metformina en comparación al grupo de placebo más metformina, los puntos de evaluación más tempranos. La proporción de pacientes que alcanzaron A1C < 7% (no obstante el valor basal) fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento de 5 mg de ONGLYZA® más metformina en comparación con el grupo del placebo más metformina. Se observaron reducciones significativas en el nivel de PPG a las 2 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) estándar en el tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más metformina (-58 mg/dl) en comparación con -18 mg/dl en el grupo de placebo más metformina. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento por falta de control glucémico o que fueron rescatados por cumplir los criterios glucémicos preespecificados, fue más alta en el grupo de placebo más metformina (27%) que en el grupo de ONGLYZA® 5 mg más metformina (13%). Valores basales mayores de A1C estuvieron asociados con un cambio promedio ajustado mayor, desde el basal, en A1C con 5 mg de ONGLYZA®. El efecto de ONGLYZA® sobre los criterios de valoración lipídicos en este estudio fue similar al placebo. Se observaron reducciones similares en el peso corporal en pacientes que recibieron la terapia con ONGLYZA® y placebo (-0.9 kg y -0.9 kg, respectivamente).

Tabla 2. Parámetros glucémicos en la semana 24 en el estudio
placebo-controlado de ONGLYZA
®en combinación con metformina*

Parámetro de eficacia

5 mg de ONGLYZA®
+ metformina

Placebo +
metformina

AIC (%)

N=186

N=175

Valor basal (media)

8.1

8.1

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-0.7

0.1

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-0.8a

Intervalo de confianza de 95%

(-1.0, -0.6)

Porcentaje de pacientes que logran A1C < 7%

44%a (81/186)

17% (29/175)

FPG (mg/dl)

N=187

N=176

Valor basal (media)

179

175

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-22

1

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-23a

Intervalo de confianza de 95%

(-30, -16)

AUC de PPG a las 3 horas (mg/min/dl)

N=146

N=131

Valor basal (media)

49021

47407

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-9586

-3291

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-6294a

Intervalo de confianza de 95%

(-8606, -3983)

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con pioglitazona.

± Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de línea basal.

a valor de p <0.0001 en="" comparación="" al="" placebo="" +="" metformina.<="" p="">

Figura 2. Cambio medio a partir de cifras basales en A1C en un estudio placebo-controlado de ONGLYZA® en combinación con metformina*

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con pioglitazona. El cambio medio de la línea basal (LOCF).

Estudio controlado a largo plazo: Los pacientes que completaron todas las visitas durante el periodo de estudio inicial de 24 semanas sin necesidad de la terapia de rescate de hiperglucemia fueron elegibles para entrar a una ampliación del estudio controlado a largo plazo. Los pacientes que recibieron ONGLYZA® en el periodo de estudio inicial de 24 semanas mantuvieron la misma dosis de ONGLYZA® en la ampliación a largo plazo. El tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más metformina estuvo asociado con una mayor reducción en A1C que en el grupo de placebo más metformina, y el efecto relativo al placebo se mantuvo en la Semana 102. El cambio de A1C para 5 mg de ONGLYZA® más metformina comparado con el placebo más metformina fue -0.7% en la Semana 102.

Terapia de combinación adicionada a una tiazolidinediona: Un total de 565 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, con duración de 24 semanas, para evaluar la eficacia y la seguridad de ONGLYZA® en combinación con una tiazolidinediona (TZD) en pacientes con control glucémico inadecuado (A1C ? 7% a ? 10.5%) sobre la TZD sola. Se requirió que los pacientes estuvieran en una dosis estable de pioglitazona (30 a 45 mg una vez al día) o rosiglitazona (4 mg una vez al día, u 8 mg, ya sea una vez al día o en dosis divididas de 4 mg) por al menos 12 semanas para ser reclutados en este estudio.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron reclutados en un periodo inicial con placebo, dieta y ejercicio, de dos semanas, con ciego único, durante el cual los pacientes recibieron TZD a su dosis pre-estudio por la duración del estudio. Después del periodo inicial, los pacientes elegibles fueron distribuidos aleatoriamente a 2.5 o 5 mg de ONGLYZA® o placebo, además de su dosis actual de TZD. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante el estudio fueron tratados con terapia de rescate con metformina, adicionada al placebo o a ONGLYZA® más TZD. La titulación de la dosis de ONGLYZA® o TZD no fue permitida durante el estudio. Un cambio en el régimen de TZD de rosiglitazona a pioglitazona a dosis terapéuticas equivalentes, específicas, fue permitido a discreción del investigador, si creía que era médicamente apropiado.

En combinación con TZD, ONGLYZA® 5 mg proporcionó mejoría significativa en A1C, FPG y PPG en comparación con el grupo de tratamiento con placebo más TZD (Tabla 3). Se observaron reducciones en A1C (Figura 3) en la Semana 4 y FPG en la Semana 2 en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más TZD con relación al grupo de placebo más TZD, en los puntos más tempranos de la evaluación. La proporción de los pacientes que logran A1C <7% 5="" (no="" obstante="" el="" valor="" basal)="" fue="" significativamente="" mayor="" en="" grupo="" de="" tratamiento="" con="" mg="" onglyza® más TZD en comparación con el grupo de placebo más TZD. Se observaron reducciones significativas en el nivel de PPG a las 2 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) estándar en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más TZD (-65 mg/dl) en comparación con -15 mg/dl en el grupo de placebo más TZD. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento por falta de control glucémico o que fueron rescatados por cumplir los criterios glucémicos especificados fue de 10% en el grupo de placebo más TZD y 6% para el grupo de 5 mg de ONGLYZA® más TZD. Valores basales mayores de A1C estuvieron asociados con un cambio promedio ajustado mayor desde el basal, en A1C con 5 mg de ONGLYZA®. El efecto de ONGLYZA® sobre los criterios de valoración lípidicos en este estudio fue similar al placebo. Se observaron incrementos pequeños en el peso corporal en los grupos de tratamiento de 5 mg de ONGLYZA® y placebo (1.4 y 0.9 kg, respectivamente).

Tabla 3. Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio
placebo-controlado de ONGLYZA
®en combinación con la tiazolidinediona*

Parámetro de eficacia

ONGLYZA® 5 mg
+ TZD

Placebo
+ TZD

AIC (%)

N=183

N=180

Valor basal (media)

8.4

8.2

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-0.9

-0.3

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-0.6a

Intervalo de confianza de 95%

(-0.8, -0.4)

Porcentaje de pacientes que logran A1C <7%< p="">

42%b (77/184)

26% (46/180)

FPG (mg/dl)

N=185

N=181

Valor basal (media)

160

162

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-17

-3

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-15c

Intervalo de confianza de 95%

(-23, -6)

AUC de PPG a las 3 horas (mg*min/dl)

N=131

N=123

Valor basal (media)

47866

47256

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-9269

-2690

Diferencia del placebo (media ajustada±)

-6579a

Intervalo de confianza de 95%

(-8826, -4333)

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con metformina.

± Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de línea basal.

a valor p <0.0001 en="" comparación="" al="" placebo="" +="" tzd.<="" p="">

b valor p =0.0013 en comparación al placebo + TZD.

c valor p = 0.0005 en comparación al placebo + TZD.

Figura 3. Cambio medio de cifras basales en A1C en un estudio placebo-controlado de ONGLYZA®en combinación con una tiazolidinediona

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con metformina. El cambio medio de la línea basal (LOCF).

Terapia de combinación adicionada a una sulfonilurea: Un total de 768 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio controlado con placebo, doble ciego, distribuidos aleatoriamente, con duración de 24 semanas, para evaluar la eficacia y la seguridad de ONGLYZA® en combinación con la sulfonilurea (SU) en pacientes con control glucémico inadecuado al momento del enrolamiento (A1C ? 7.5% a ? 10%) en una dosis submáxima de SU sola. Se requirió que los pacientes estuvieran en una dosis submáxima de SU por 2 meses o más tiempo para ser reclutados en este estudio. En este estudio, ONGLYZA® en combinación con una dosis intermedia fija de SU fue comparada con la titulación a dosis más altas de SU.

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron reclutados en un periodo inicial de dieta y ejercicio de 4 semanas, con ciego único, y se les administró glibenclamida 7.5 mg una vez al día. Después del periodo inicial, los pacientes elegibles con A1C ? 7% a ? 10% fueron distribuidos aleatoriamente ya sea a 2.5 o 5 mg de ONGLYZA® más 7.5 mg de glibenclamida, o placebo más una dosis diaria total de 10 mg de glibenclamida. Los pacientes que recibieron placebo fueron elegibles para tener una titulación ascendente de glibenclamida hasta una dosis diaria total de 15 mg. La titulación ascendente de glibenclamida no fue permitida en pacientes que recibieron ONGLYZA® a 2.5 o 5 mg. La glibenclamida podía ser titulada en forma descendente, una sóla vez, en cualquier grupo de tratamiento, durante el periodo de estudio de 24 semanas, debido a hipoglucemia, si lo consideraba necesario el investigador. Aproximadamente a 92% de los pacientes en el grupo de placebo más glibenclamida, ésta se les tituló en forma ascendente a una dosis diaria total final de 15 mg durante el periodo del estudio. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante el estudio, fueron tratados con metformina de rescate, adicionada al grupo de ONGLYZA® más glibenclamida, o al grupo de placebo más glibenclamida con titulación ascendente. La titulación de la dosis de ONGLYZA® no fue permitida durante el estudio.

En combinación con glibenclamida, ONGLYZA® 5 mg, proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación con el grupo de placebo más glibenclamida con titulación ascendente (Tabla 5). En las etapas tempranas de evaluación, se observaron reducciones en A1C (Figura 4) en la Semana 4 y FPG en la Semana 2 en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más glibenclamida, con relación al grupo de placebo más glibenclamida con titulación ascendente. La proporción de los pacientes que alcanzan A1C < 7% (no obstante del valor basal) fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más glibenclamida, en comparación con el grupo de placebo más glibenclamida con titulación ascendente. Se observaron reducciones significativas en el nivel de PPG de 2 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT), estándar, en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más glibenclamida (-34 mg/dl) en comparación con 8 mg/dl en el grupo de placebo más glibenclamida con titulación ascendente. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento por falta de control glucémico o que fueron rescatados para cumplir los criterios glucémicos especificados previamente, fue más alta en el grupo de placebo más glibenclamida con titulación ascendente (30%) que en el grupo de 5 mg de ONGLYZA® más glibenclamida (17%). Valores basales mayores de A1C estuvieron asociados con un cambio promedio ajustado mayor desde el basal en A1C con 5 mg de ONGLYZA®. El efecto de ONGLYZA® sobre los criterios de valoración lipídicos en este estudio fue similar al placebo. En este estudio se observaron incrementos pequeños en el peso corporal en pacientes tratados con 5 mg de ONGLYZA® más glibenclamida y con placebo más glibenclamida con titulación ascendente (0.8 kg versus 0.3 kg, p=0.012).

Tabla 4. Parámetros glucémicos en la semana 24 en el estudio placebo-controlado
de ONGLYZA
®en combinación con glibenclamida*

Parámetro de eficacia

ONGLYZA® 5 mg
+ 7.5 mg de
glibenclamida

Placebo +
glibenclamida con
titulación ascendente

AIC (%)

N=250

N=264

Valor basal (media)

8.5

8.4

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-0.6

0.1

Diferencia de glibenclamida con titulación ascendente (media ajustada±)

-0.7a

Intervalo de confianza de 95%

(-0.9, -0.6)

Porcentaje de pacientes que logran A1C < 7%

23%b (57/250)

9% (24/264)

FPG (mg/dl)

N=252

N=265

Valor basal (media)

175

174

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-10

1

Diferencia de glibenclamida con titulación ascendente (media ajustada±)

-10b

Intervalo de confianza de 95%

(-17, -4)

AUC de PPG a las 3 horas (mg*min/dl)

N=195

N=204

Valor basal (media)

50342

51801

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-5000

1196

Diferencia de glibenclamida con titulación ascendente (media ajustada±)

-6195a

Intervalo de confianza de 95%

(-7807, -4584)

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con metformina.

± Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de línea basal.

a valor p < 0.0001 en comparación al placebo + glibenclamida con titulación ascendente

b valor p =0.0020 en comparación al placebo + glibenclamida con titulación ascendente

Figura 4. Cambio medio de cifras basales en A1C en un estudio placebo-controlado de ONGLYZA®en combinación con glibenclamida*

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con metformina. Cambio medio de la línea basal (LOCF).

Combinación con metformina como terapia inicial: Un total de 1,306 pacientes nunca antes tratados con diabetes tipo 2 participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo con duración de 24 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de ONGLYZA® como terapia de combinación inicial con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (A1C ? 8% a ? 12%) con dieta y ejercicio únicamente. Se requirió que los pacientes no hubieran recibido tratamiento previo para ser reclutados en este estudio.

Los pacientes que cumplieron el criterio de elegibilidad fueron reclutados con un periodo de inicio de 1 semana con ciego único, recibiendo placebo, dieta y ejercicio. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento: ONGLYZA® 5 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo o metformina 500 mg + placebo. ONGLYZA® fue dosificado una vez al día. Durante las semanas 1 a la 5, en los grupos de ONGLYZA® 5 mg y saxagliptina 10 mg más metformina, y en el grupo de metformina sola, metformina fue titulada en forma ascendente con base en los niveles de FPG con incrementos de 500 mg/día según lo tolerado hasta un máximo de 2,000 mg diarios. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante el estudio, fueron tratados con terapia de rescate con pioglitazona adicionada a la terapia recibida.

La terapia inicial con la combinación de ONGLYZA® 5 mg más metformina proporcionó mejoría significativa en A1C, FPG y PPG en comparación con metformina sola (Tabla 6). Se observaron reducciones en A1C (Figura 5) en la Semana 4 y FPG en la Semana 2 en el grupo de tratamiento con ONGLYZA® 5 mg más metformina, con relación a la metformina sola, en las etapas más tempranas de la evaluación. La proporción de los pacientes que alcanzan A1C <7% (no="" obstante="" el="" valor="" basal)="" fue="" significativamente="" mayor="" en="" grupo="" de="" tratamiento="" con="" onglyza® 5 mg más metformina, en comparación con metformina sola. Se observaron reducciones significativas en el nivel de PPG a las 2 horas después de la prueba de tolerancia oral a glucosa en el grupo con ONGLYZA® 5 mg más metformina (-138 mg/dl) en comparación con el grupo de metformina sola (-97 mg/dl). También se observaron mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más metformina, en comparación con el grupo de saxagliptina sola. La reducción de A1C fue -2.5% en el grupo de ONGLYZA® 5 mg más metformina versus -1.7% en el grupo con saxagliptina 10 mg. Valores basales mayres de A1C estuvieron asociados con un cambio promedio ajustado mayor desde el basal en A1C en todos los grupos de tratamiento. Se observaron efectos similares sobre los parámetros lipídicos en todos los grupos de tratamiento. Se observaron reducciones similares en el peso corporal en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA® más metformina y en el grupo de tratamiento de metformina sola (-1.8 y -1.6 kg, respectivamente) con una reducción más pequeña observada en el grupo con 10 mg de saxagliptina.

Tabla 5. Parámetros glucémicos en la semana 24 en un estudio placebo-controlado
de ONGLYZA
®en combinación con metformina como terapia inicial y metformina sola*

Parámetro de eficacia

5 mg de ONGLYZA® +
metformina

Metformina

AIC (%)

N=306

N=313

Valor basal (media)

9.4

9.4

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-2.5

-2.0

Diferencia de metformina (media ajustada±)

-0.5a

Intervalo de confianza de 95%

(-0.7, -0.4)

Porcentaje de pacientes que logran A1C <7%< p="">

60%a (185/307)

41% (129/314)

FPG (mg/dl)

N=315

N=320

Valor basal (media)

199

199

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-60

-47

Diferencia de metformina (media ajustada±)

-13b

Intervalo de confianza de 95%

(-19, -6)

AUC de PPG a las 3 horas (mg x min/dl)

N=142

N=135

Valor basal (media)

55531

57937

Cambio desde el valor basal (media ajustada±)

-21080

-15005

Diferencia de metformina (media ajustada±)

-6075a

Intervalo de confianza de 95%

(-8429, -3721)

* Población con intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate con pioglitazona.

± Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor de línea basal.

a valor p < 0.0001 en comparación a la metformina.

b valor p = 0.0002 en comparación a la metformina.

Contraindicaciones:

ONGLYZA® está contraindicada en pacientes con una historia de cualquier reacción de hipersensibilidad seria a ONGLYZA®.

Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  Medicamentos