Onglyza Tabletas

ONGLYZA

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MEXICO, S. de R.L. de C.V. (DIVISION SQUIBB)

–

Denominacion generica:

Saxagliptina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Clorhidrato de saxagliptina
equivalente a ……….. 2.5 y 5.0 mg
de saxagliptina

Excipiente, cbp ……….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

Monoterapia: ONGLYZA^® está indicada como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Terapia en combinación:

• Combinación adicionada: ONGLYZA^® está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con metformina, una tiazolidinediona (TZD), o una sulfonilurea (SU), cuando la monoterapia con estos agentes, junto con la dieta o ejercicio, no ha logrado un control glucémico adecuado.
• Combinación inicial: ONGLYZA^® está indicada como terapia inicial en combinación con metformina, como complemento a la dieta y al ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando la terapia doble con saxagliptina y metformina es apropiada.
• ONGLYZA^® no debe ser utilizada en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética. ONGLYZA^® no ha sido estudiada en combinación con insulina.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:Saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4); altamente competitivo, selectivo, reversible y potente. Saxagliptina demuestra selectividad para DPP4 versus otras enzimas DPP, incluyendo DPP8 y DPP9. Saxagliptina tiene una unión prolongada al sitio activo de DPP4, ampliando su inhibición. Saxagliptina ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2 al retardar la inactivación de las hormonas incretinas, incluyendo el péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las concentraciones de estas hormonas incretinas activas intactas, son incrementadas por saxagliptina, con lo cual se aumenta y prolonga su acción.

Las hormonas incretinas son liberadas por el intestino durante el día, y las concentraciones se incrementan en respuesta a los alimentos. Estas hormonas son rápidamente inactivadas por la enzima DPP4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno que está involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando son elevadas las concentraciones de glucosa en sangre, GLP-1 y GIP incrementan la síntesis y la liberación de insulina a partir de las células ? pancreáticas. GLP-1 también disminuye la secreción de glucagon a partir de las células ? pancreáticas, permitiendo reducir la producción de glucosa hepática.

Las concentraciones de GLP-1 están reducidas en pacientes con diabetes tipo 2, pero saxagliptina incrementa GLP-1 y GIP activos, potenciando estos mecanismos. Al incrementar y prolongar las concentraciones de incretina activa, saxagliptina incrementa la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de glucagon en la circulación, de una manera dependiente de la glucosa.

ONGLYZA^® mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandiales en pacientes con diabetes tipo 2, a través de mejorar la función de las células ? y ?, como se refleja en las acciones descritas más adelante.

Secreción de insulina dependiente de la glucosa en ayunas: ONGLYZA^® incrementa la capacidad de respuesta de las células ? pancreáticas hacia la glucosa en ayunas, y conduce a un aumento en la secreción de insulina y a la disposición de glucosa en presencia de concentraciones elevadas de glucosa.

Secreción de insulina postprandial, dependiente de glucosa: ONGLYZA^® incrementa la capacidad de respuesta de las células ? pancreáticas a la glucosa en el estado postprandial, y conduce a una secreción aumentada de la insulina postprandial y al aumento en la disposición de glucosa.

Secreción de glucagon postprandial: En diabetes tipo 2, los incrementos paradójicos en la secreción de glucagon a partir de las células ? después de tomar los alimentos, estimula la producción de glucosa hepática y contribuye a la disregulación glucémica. ONGLYZA^® modera la secreción de glucagon y disminuye las concentraciones de glucagon postprandial.

Farmacodinámica:

General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de ONGLYZA^® condujo la inhibición de la actividad enzimática de DPP4 por un periodo de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de DPP4 dio como resultado un incremento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activos, disminución de la concentración de glucagon e incremento en la capacidad de respuesta de las células ? dependientes de glucosa, que dio como resultado concentraciones más altas de insulina y de péptido C. La elevación de la insulina y la disminución en el glucagon estuvieron asociadas con concentraciones menores de glucosa en ayunas y con una reducción de glucosa circulante después de una carga oral de glucosa o la ingesta de un alimento.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio clínico diseñado para estudiar el efecto de ONGLYZA^® en el intervalo QTc, la dosificación con ONGLYZA^® no estuvo asociada con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o el ritmo cardiaco a dosis diarias hasta de 40 mg (8 veces la Dosis Humana Recomendada (RHD)). En un estudio comparativo activo, cruzado de cuatro vías, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, a 40 sujetos sanos les fueron administradas dosis de hasta 40 mg de saxagliptina o placebo una vez al día por cuatro días, o dosis única de moxifloxacina de 400 mg como control positivo. Después de la dosis de 40 mg, el incremento máximo en los cambios medios ajustados por placebo en el intervalo QTc y el ritmo cardiaco desde los basales fueron: 2.4 mseg a las 24 horas después de la dosis y 4.5 latidos por minuto a las 4 horas después de la dosis, respectivamente.

Farmacocinética:La farmacocinética de saxagliptina ha sido ampliamente caracterizada en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Saxagliptina fue rápidamente absorbida después de la administración oral, alcanzando usualmente concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) dentro de las dos horas posteriores a la administración en ayunas. Los valores de Cmáx., y área bajo la curva (AUC) aumentaron de manera proporcional al incremento en la dosis de saxagliptina. Después de una dosis oral de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, los valores plasmáticos medios de AUCINF para saxagliptina y su principal metabolito activo fueron de 78 y 214 ng·h/ml, respectivamente. Los valores de Cmáx., en plasma correspondientes fueron de 24 y 47 ng/ml, respectivamente. Los coeficientes de variación intra-sujetos para la Cmáx., y AUC de saxagliptina fueron menores al 12%.

Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la vida media terminal en plasma promedio (t½) para saxagliptina fue de 2.5 horas y el valor de t½ promedio para la inhibición de DPP4 en plasma fue de 26.9 horas. La inhibición de la actividad de DPP4 en plasma por saxagliptina por al menos 24 horas después de la administración oral de ONGLYZA^® es debido a la alta potencia, alta afinidad, y unión prolongada al sitio activo. No se observó ninguna acumulación apreciable con la dosificación repetida de una vez al día a cualquier nivel de dosis. No se observó ninguna dependencia a la dosis y al tiempo en la depuración de saxagliptina y su metabolito principal después de 14 días de dosificación una vez al día con saxagliptina a dosis que van desde 2.5 hasta 400 mg. Los resultados del modelo de exposición basado en la población, sugieren que la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: ONGLYZA^® puede ser administrada con y sin alimentos. La cantidad de saxagliptina absorbida después de una dosis oral es de al menos 75%. Los alimentos tuvieron efectos relativamente modestos sobre la farmacocinética de saxagliptina en los sujetos sanos. La administración con una comida alta en grasas dio como resultado ausencia de cambio en la Cmáx., de saxagliptina y un incremento de 27% en AUC en comparación con el estado en ayunas. El tiempo para que saxagliptina alcance la Cmáx., (Tmáx.) fue incrementado por aproximadamente 0.5 horas con alimento en comparación con el estado en ayunas. Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

Distribución: El enlace de la proteína in vitro de saxagliptina y su metabolito principal en suero humano está por debajo de niveles cuantificables. De este modo, los cambios en los niveles de proteína sanguínea en diversos estados de enfermedad (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática) no se espera que alteren la disposición de saxagliptina.

Metabolismo: El metabolismo de saxagliptina es mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El metabolito principal de saxagliptina es también un inhibidor de DPP-4 competitivo, reversible, selectivo, la mitad de potente que saxagliptina.

Excreción: Saxagliptina es eliminada por vía renal y hepática. Después de una dosis única de 50 mg de ¹⁴C-saxagliptina, 24, 36 y 75% de la dosis fueron excretadas en la orina como saxagliptina, su metabolito principal de la radioactividad total, respectivamente. La depuración renal promedio de saxagliptina (aproximadamente 230 ml/minuto) fue mayor que la tasa de filtración glomerular estimada (aproximadamente 120 ml/minuto), sugiriendo cierta excreción renal activa. Para el metabolito principal, los valores de depuración renal fueron comparables a la tasa de filtración glomerular estimada. Se recuperó un total de 22% de la radioactividad administrada en las heces, lo que representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en bilis y/o el fármaco no absorbido desde el tracto gastrointestinal.

Farmacocinética del metabolito principal:Los valores de Cmáx., y AUC para el metabolito principal de saxagliptina se incrementaron de manera proporcional al incremento en la dosis de saxagliptina. Después de dosis orales de 2.5 a 400 mg de saxagliptina después de recibir alimento o en ayunas, los valores de AUC medios para el metabolito principal estuvieron en el intervalo de 2 y 7 veces más alto que las exposiciones a saxagliptina original en una base molar. Después de una dosis oral única de 10 mg de saxagliptina en el estado de ayuno, el valor promedio de la vida media terminal (t½) para el metabolito principal fue de 3.1 horas, y no se observó acumulación apreciable después de la dosificación repetida de una vez al día a cualquier dosis.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Se realizó un estudio abierto, de dosis única, para evaluar la farmacocinética de saxagliptina (dosis de 10 mg) en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica, en comparación a los sujetos con función renal normal. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificados con base en la depuración de creatinina como leve (> 50 a ? 80 ml/minuto), moderada (30 a ? 50 ml/minuto) y severa (> 30 ml/minuto), así como pacientes con insuficiencia renal terminal (ESRD) en hemodiálisis. La depuración de la creatinina fue estimada a partir de la creatinina sérica, con base en la fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl

=

[140 – edad (años)] × peso (kg) [72 × creatinina sérica (mg/dl)]

{× 0.85 para pacientes femeninos}

El grado de deterioro renal no afectó la Cmáx., de saxagliptina o su metabolito principal. En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito principal fueron 1.2 y 1.7 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Debido a que los incrementos de esta magnitud no son clínicamente relevantes, el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve no es recomendado. En sujetos con insuficiencia renal moderada o severa o en sujetos con ESRD en hemodiálisis, los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito principal fueron hasta 2.1 y 4.5 veces más altos, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Para alcanzar exposiciones plasmáticas de saxagliptina y su metabolito, similares a aquellos en pacientes con función renal normal, la dosis es de 2.5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, así como en pacientes con ESRD que requieren de hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No existieron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética para sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, por tanto, no se recomienda ningún ajuste de la dosis para ONGLYZA^®, en pacientes con insuficiencia hepática. En sujetos con insuficiencia hepática (clases A, B y C de Child-Pugh) la Cmáx., media y el AUC de saxagliptina fueron hasta 8 y 77% mayores, respectivamente, en comparación a los controles sanos equivalentes, posterior a la administración de una dosis única de 10 mg de saxagliptina. Los valores de Cmáx., y AUC correspondientes al metabolito principal fueron hasta 59 y 33% menores, respectivamente, en comparación a los controles sanos pareados. Estas diferencias no son consideradas como clínicamente significativas.

Indice de masa corporal: No es recomendado ningún ajuste de la dosis con base en el índice de masa corporal (BMI). El BMI no fue identificado como una covariable significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina o su metabolito principal, en un análisis de modelo de exposición.

Geriátrico: No se recomienda ningún ajuste de la dosis de saxagliptina con base en la edad únicamente. Los sujetos de edad avanzada (entre 65 a 80 años) tuvieron valores de media geométrica más altos de Cmáx., y valores de media geométrica de AUC de 23 y 59% respectivamente para saxagliptina original en comparación a los sujetos jóvenes (18 a 40 años). Las diferencias en la farmacocinética del metabolito principal entre sujetos de edad avanzada y sujetos jóvenes, reflejaron en general las diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina original. La diferencia entre la farmacocinética de saxagliptina y el metabolito principal en sujetos jóvenes y sujetos de edad avanzada es probable que se deba a múltiples factores que incluyen la declinación de la función renal y de la capacidad metabólica con el incremento de la edad. La edad no fue identificada como una covariable significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina y su metabolito principal, en un análisis de modelo de exposición.

Pediátrico y adolescente: La farmacocinética no ha sido estudiada en la población pediátrica, ni adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda.

Género: No se recomienda ningún ajuste de la dosis con base en el género. No existieron diferencias observadas en la farmacocinética de saxagliptina entre hombres y mujeres. En comparación a los hombres, las mujeres tuvieron valores de exposición aproximadamente 25% más altos para el metabolito principal que los hombres, pero es improbable que esta diferencia sea de relevancia clínica. El género no fue identificado como una covariable significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina y su metabolito principal en un análisis modelo de exposición.

Raza: No se recomienda ningún ajuste de la dosis con base en la raza. Un análisis de modelo de exposición comparó la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito principal en 309 sujetos blancos con 105 sujetos no blancos (consistentes de 6 grupos raciales). No se detectó ninguna diferencia significativa en la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito principal entre estas dos poblaciones.

Información de estudios clínicos:ONGLYZA^® ha sido estudiada como monoterapia y en combinación con metformina, glibenclamida, y las tiazolidinedionas, pioglitazona y rosiglitazona. ONGLYZA^® no ha sido estudiada en combinación con insulina.

Se estudiaron 4,148 pacientes con diabetes tipo 2 distribuidos aleatoriamente, incluyendo 3,021 pacientes tratados con ONGLYZA^®, en seis estudios de seguridad y eficacia clínica controlados, doble ciego, realizados para evaluar los efectos de ONGLYZA^® sobre el control glucémico. En estos estudios, la edad promedio de los pacientes fue de 54 años, y 71% de los pacientes eran blancos, 16% eran asiáticos, 4% eran negros, 9% eran de otros grupos raciales. Cuatrocientos veintitrés (423) pacientes adicionales, incluyendo 315 que recibieron ONGLYZA^®, participaron en un estudio de intervalo de dosis, controlado con placebo, de seis a doce semanas de duración.

En estos seis estudios de doble ciego, ONGLYZA^® fue evaluada a dosis de 2.5, 5 y 10 mg una vez al día. El tratamiento con ONGLYZA^® en todas las dosis produjo mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la hemoglobina glucosilada (A1C), la glucosa plasmática en ayunas (FPG), y la glucosa postprandial (PPG), incluyendo la PPG a las 2 horas después de la prueba estándar de tolerancia oral a la glucosa, en comparación al control. Se observaron reducciones en A1C a través de los subgrupos incluyendo género, edad, raza e índice de masa corporal (BMI) basal. En general, la dosis diaria de 10 mg de saxagliptina no proporcionó mayor eficacia que la dosis diaria de 5 mg. Una dosis diaria de 5 mg de ONGLYZA^® proporcionó en general mayor reducción en A1C y PPG en comparación a la dosis diaria con 2.5 mg de ONGLYZA^®.

Monoterapia: Un total de 766 pacientes nunca antes tratados, con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente, participaron en dos estudios controlados con placebo, doble ciego, de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de ONGLYZA^®.

Un total de 401 pacientes nunca antes tratados con diabetes controlada inadecuadamente (A1C ? 7% hasta ? 10%) participaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, con una duración de 24 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con ONGLYZA^®. Después de un periodo de 2 semanas con un cegamiento; dieta, ejercicio y placebo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir dosis de 2.5, 5 ó 10 mg de ONGLYZA^® o de placebo. Los pacientes que fallaron en cumplir las metas glucémicas específicas durante el estudio fueron tratados con la terapia de rescate con metformina, adicionada a placebo o a ONGLYZA^®. La titulación de la dosis de ONGLYZA^® no fue permitida en este estudio.

El tratamiento con la dosis diaria de 5 mg de ONGLYZA^® proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG en comparación al placebo (Tabla 1). Se observaron reducciones en A1C en la Semana 4 y FPG en la Semana 2 en el grupo de tratamiento con 5 mg de ONGLYZA^®, con relación al placebo, en las etapas más tempranas de la evaluación. La proporción de pacientes que lograron A1C