Norvir Capsulas

NORVIR

CAPSULAS
Tratamiento de pacientes con infección VIH

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Ritonavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Ritonavir …………. 100 mg

Excipiente, cbp …. 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

Ritonavir, en combinación con otros antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por VIH cuando el tratamiento se requiere; basado en evidencia clínica y/o inmunológica de progresión de la enfermedad.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:Luego de una dosis en ayuno, se obtuvieron y mantuvieron grandes concentraciones del fármaco (dosis de 100, 200, 400, 600, 800 y 1,000 mg); el ABC fue de 3.92 a 123 µg·h/ml y la Cmáx., fue de 0.416 a 12.7 µg/ml. La farmacocinética es dosis dependiente. El Tmáx., es de tres horas. La depuración renal es de 0.1 lt./h. Como no hay formulación parenteral, no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta.

La administración de las cápsulas junto con los alimentos, incrementó la absorción en 12%.

Bajo dosis múltiples, las concentraciones de ritonavir disminuyeron con el tiempo, tal vez debido a inducción enzimática; sin embargo se estabilizaron hacia las dos semanas.

Se observó en el estado estable, con 600 mg 2 veces/día, una Cmáx., y Cvalle de 11.2 y 3.7 µg/ml; T½ de 3 a 5 horas y la depuración 8.8 ± 3.2 lt./h.

El VAD es de 0.41 + 0.25 lt./kg luego de una dosis de 600 mg. La unión a proteínas es de aproximadamente 98 a 99%. (Se une a la ?-l-glucoproteína ácida y a albúmina).

Según un estudio con ¹⁴C en ratas, las mayores concentraciones se logran en hígado, suprarrenales, páncreas, riñón y tiroides. Se distribuye en el tejido linfático y penetra muy poco en el cerebro.

Se biotransforma extensamente por el citocromo P450, más por la isozima CYP3A y menos por CYP2D6. Se han identificado cinco metabolitos, el principal y activo es isopropiltiazol (M-2), pero su ABC es sólo 3% de la del compuesto original.

La eliminación principal es hepatobiliar, 86% se elimina en heces. La eliminación renal es limitada. No hay datos específicos en pacientes con insuficiencia renal ni con insuficiencia hepática

Poblaciones especiales:La farmacocinética en estado estable se evaluó en el estudio PACTG 310 (Grupo de estudio clínico pediátrico en SIDA) en 37 pacientes infectados con VIH, de 2 a 14 años de edad, que recibieron dosis de 250 a 400 mg/m² dos veces al día, y en 41 pacientes infectados por VIH (PACTG 345) de 1 mes a 2 años de edad a dosis de 350 a 450 mg/m² dos veces al día. Entre los grupos de dosis, la depuración oral de ritonavir en estado estable fue de 1.5 a 1.7 veces más rápida en pacientes pediátricos que en pacientes adultos. Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de dosis de 350 a 400 mg/m² dos veces al día, en pacientes pediátricos de más de dos años de edad fueron comparables a las obtenidas en adultos recibiendo 600 mg dos veces al día.

Farmacodinamia:Ritonavir es activo por vía oral. Es un inhibidor péptido-mimético de las aspartil proteasas de VIH-1 y VIH-2, tornándolas incapaces de procesar el precursor de poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura, incapaces de reinfectar. Tiene afinidad selectiva por las proteasas del VIH y poca actividad contra las aspartil proteasas humanas.

Es activo in vitro, contra todas las cepas de VIH probadas en una gran variedad de líneas celulares humanas primarias y transformadas. La concentración que inhibe la replicación viral en 50 y 90% in vitro, es aproximadamente 0.02 y 0.11 µm, respectivamente. Una potencia similar se encontró con cepas de VIH sensibles y resistentes a AZT.

Estudios en que se midió la toxicidad celular directa de ritonavir sobre varias líneas celulares, no mostraron toxicidad directa en concentraciones hasta de 25 µm, con un índice terapéutico resultante in vitro, de al menos 1,000.

Se han seleccionado cepas resistentes de VIH-1 a ritonavir in vitro, las cuales mostraron disminución de la sensibilidad a ritonavir; el análisis genotípico mostró que la resistencia es atribuible a la sustitución de aminoácidos específicos en la proteasa de VIH-1, en los codones 84 (lle a Val), 82 (Val a Phe), 71 (Ala a Val) y 46 (Met a Ile).

Los cambios fenotípicos y genotípicos en VIH aislados de pacientes seleccionados tratados con ritonavir, se monitorizaron en ensayos fase I/II. El análisis genotípico y fenotípico seriado indicó que la susceptibilidad al ritonavir declinó de manera ordenada y gradual. Las mutaciones iniciales ocurrieron en posición 82 (Val a Ala/Phe), 54 (Ile a Val), 71 (Ala a Val/Thr) y 36 (Ile a Leu), seguido por combinación de mutaciones en una posición adicional de cinco aminoácidos específicos. Las cepas virales aisladas in vivo sin cambio en el codón 82, no tuvieron disminuida la sensibilidad al ritonavir. La mutación 82 pareció ser necesaria, pero no suficiente, para conferir resistencia fenotípica. No se ha establecido la relevancia clínica de los cambios fenotípicos y genotípicos asociados con el uso de ritonavir.

No se ha explorado totalmente el potencial para resistencia cruzada entre los inhibidores de proteasa. Por tanto, se desconoce el efecto que pudiera tener el tratamiento con ritonavir sobre la actividad de la administración conjunta o subsiguiente de inhibidores de proteasa. Series de VIH aislados de seis pacientes durante el tratamiento con ritonavir mostraron una disminución en la susceptibilidad a ritonavir in vitro, pero no se demostró una disminución concordante a saquinavir in vitro cuando se comparó en aislados pareados. Sin embargo, los aislados de dos de tales pacientes mostraron disminución de la susceptibilidad a indinavir in vitro (8 veces). También se probó la resistencia cruzada en aislados de cinco pacientes, al amprenavir y nelfinavir; los aislados de dos pacientes mostraron disminución en la susceptibilidad al nelfinavir (12 a 14 veces) y ninguno al amprenavir. Es improbable la resistencia cruzada entre ritonavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa, debido a los diferentes blancos enzimáticos implicados. Un aislado de VIH resistente a ZDV al probarse in vitro mostró susceptibilidad total a ritonavir.

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad conocida a ritonavir o a cualquiera de los ingredientes en la fórmula.

Por su efecto inhibidor potente de la actividad de la familia de citocromos P450, se espera que incremente de manera significativa las concentraciones séricas de: alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina y ergotamina (vasoespasmo general e isquemia en extremidades), encainida, flecainida, pimozida, propafenona, quinidina y terfenadina; con estos fármacos se sabe que hay gran riesgo de arritmias, trastornos hematológicos, convulsiones y otros efectos adversos potencialmente graves. Estos medicamentos no deben ser administrados concomitantemente con ritonavir.

También aumenta las concentraciones de sedantes e hipnóticos: midazolam y triazolam, por lo que puede inducir sedación y depresión respiratoria extremas. Estos medicamentos no deben ser administrados concomitantemente con ritonavir.

Precauciones generales:

Ritonavir se metaboliza y es eliminado principalmente por el hígado, por lo tanto se debe tener precaución cuando se administra a pacientes con función hepática deteriorada.

Ritonavir se ha asociado a elevaciones en triglicéridos, colesterol, TGO, TGP, GGT, CPK y ácido úrico, por lo que se deben considerar pruebas de laboratorio antes de iniciar ritonavir y a periodos regulares si existiera algún signo o síntoma durante el tratamiento.

Ha habido informes de aumento de sangrado (hematomas cutáneos y hemartrosis) en pacientes con hemofilia tipos A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha dado factor VIII adicional, habiendo continuado o reiniciado el tratamiento con el inhibidor.

Durante el tratamiento antirretroviral se ha observado redistribución/acumulación de grasa incluyendo obesidad central, dorsocervical (giba de búfalo), adelgazamiento facial, crecimiento de las mamas y apariencia “cushingoide”, por mecanismos aún no conocidos.

El tratamiento con ritonavir solo o en combinación con saquinavir resulto en incrementos substanciales en triglicéridos y colesterol, por lo que deben realizarse pruebas de laboratorio antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos durante la terapia. Las alteraciones lipídicas deben manejarse cuando sea clínicamente apropiado.

Ha sido reportado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada incluyendo NORVIR. Cuando el sistema inmune responde, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o asintomáticas (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis carinii o tuberculosis) que pueden requerir evaluación y tratamiento.

Se han reportado reacciones alérgicas que incluyen urticaria, erupciones leves en piel, broncoespasmo, y angiodema, como algunos casos de anafilaxia y síndrome de Stevens-Johnson.

Durante el uso de ritonavir solo o en combinación con otros antirretrovirales puede existir elevación de transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia. Los pacientes con hepatitis B o C pueden tener un riesgo adicional de elevación de transaminasas, por lo que se debe tener precaución al administrar ritonavir a pacientes con enfermedades hepáticas pre-existentes, anormalidades enzimáticas o hepatitis. Existen reportes postregistro de disfunción hepática que incluyen algunas muertes. Generalmente ocurrieron en pacientes con múltiples medicamentos concomitantes y/o SIDA avanzado. La relación causal no ha sido establecida.

Se ha observado pancreatitis en pacientes que reciben ritonavir, incluyendo a aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia, con algunos casos de muerte. Los pacientes con enfermedad avanzada por VIH pueden tener un mayor riesgo de elevación de triglicéridos y pancreatitis. Los pacientes con signos clínicos o datos de laboratorio de pancreatitis deben ser evaluados para la descontinuación de ritonavir.

Se ha reportado diabetes mellitus de inicio reciente, exacerbación de diabetes prexistente e hiperglucemia en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de proteasa. Algunos pacientes requieren inicio o ajuste de medicamentos orales o insulina para tratar estos eventos. Han ocurrido casos de cetoacidosis diabética. La hiperglucemia ha persistido en algunos casos que han descontinuado el tratamiento con inhibidores de proteasa. La relación causal no ha sido establecida.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Ritonavir no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas, hasta las dosis mayores toleradas (125 mg/kg/día en machos y 75 mg/kg/día en hembras. No se observaron malformaciones congénitas en ratas o conejos. A dosis de 75 y 110 mg/kg/día en ratas y conejos, respectivamente se produjeron alteraciones en el desarrollo. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen una respuesta en humanos, ritonavir debe utilizarse durante el embarazo solo si los beneficios potenciales claramente sobrepasan los riesgos potenciales. Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche humana; por tanto, este medicamento sólo deberá usarse durante la lactancia cuando los beneficios potenciales claramente sobrepasen los riesgos potenciales.

Reacciones secundarias y adversas:

Los eventos adversos más frecuentemente reportados, además de astenia, entre pacientes recibiendo ritonavir fueron gastrointestinales y neurológicos; incluyendo nausea, diarrea, vómito, anorexia, dolor abdominal, trastornos en la percepción del sabor y parestesias.

Las siguientes reacciones ocurrieron en al menos 2% o más de los pacientes adultos en estudios clínicos fases II y III: faringitis, anorexia, hiperlipidemia, pérdida de peso, ansiedad, insomnio, parestesias, mareos, cefalea, hiperestesia, parestesia, somnolencia, trastornos en la percepción del sabor, incremento en la tos, dolor abdominal, diarrea, boca seca, dispepsia, eructos, flatulencia, irritación de faringe, úlceras orales, nausea, vómito, rash maculo-papular, prurito, sudoración, mialgia, astenia, fiebre, dolor, pruebas hepáticas anormales y vasodilatación.

Las siguientes manifestaciones ocurrieron en menos de 2% de los pacientes que recibieron ritonavir en estudios clínicos fases II y III y se consideraron posiblemente relacionadas o con relación desconocida y de moderada intensidad: crecimiento abdominal, reacciones alérgicas, dolor de espalda, caquexia, dolor torácico, escalofrío, edema y dolor facial, síndrome gripal, hipotermia, l, malestar, dolor torácico subesternal, reacción de fotosensibilidad; hemorragia, hipotensión, síncope, taquicardia, palpitación; migraña, alteraciones vasculares periféricas, hipotensión postural, heces anormales, diarrea sanguinolenta, queilitis, colangitis, colitis, constipación, disfagia, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, gingivitis, hepatitis, hepatomegalia, daño hepático, ileitis, moniliasis oral, pancreatitis, abscesos periodontales, tenesmo y sed; diabetes mellitus, anemia, equimosis, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis y trombocitopenia; avitaminosis, deshidratación, edema, glucosuria, gota, hipercolesterolemia y edema periférico; redistribución/acumulación de grasa artralgias, artrosis, alteraciones articulares, calambres musculares, debilidad muscular, miositis, dolor en cuello, rigidez de cuello, torceduras, l, marcha anormal, agitación, amnesia, afasia, ataxia, confusión, convulsión, depresión, labilidad emocional, euforia, convulsiones tipo gran mal, alucinaciones, incoordinación, disminución de la libido, nerviosismo, neuralgia, neuropatía, parálisis, parosmia, neuropatía periférica, trastornos de personalidad, pensamientos anormales, sueños anormales, temblor, y vértigo; asma, disnea, epistaxis, hipo, hipoventilación, neumonía intersticial, alteraciones pulmonares y rinitis; acné, dermatitis por contacto, piel seca, eczema, foliculitis, molusco contagioso, psoriasis, seborrea, urticaria y salpullido vesículobuloso; electrooculograma y electroretinograma anormal, niveles hormonales alterados, trastornos del campo visual, visión anormal o borrosa, ambliopía, blefaritis, diplopia, dolor de oído y ocular, aumento de cerumen, alteración en la escucha, iritis, fotofobia, pérdida del sabor, tinitus, uveitis; disuria, hematuria, impotencia, cálculos renales, falla renal, dolor renal, nocturia, trastornos peneanos, poliuria, pielonefritis, uretritis, retención urinaria y mayor frecuencia urinaria. Ritonavir ha sido estudiado en 265 pacientes pediátricos de 1 mes a 21 años de edad. El perfil de eventos adversos es similar al observado en la población adulta. En estudios clínicos de ritonavir se observaron vómito, diarrea y rash/alergias en > 2% de pacientes pediátricos.

Experiencia post-registro:

• Alteraciones del sistema nervioso: Se han reportado casos de convulsiones. La relación causa-efecto no se ha establecido.
• Alteraciones del metabolismo: Se ha reportado deshidratación, generalmente en asociación con síntomas digestivos y en ocasiones resultando en hipotensión ortostática, síncope e insuficiencia renal, que también se han reportado en ausencia de deshidratación.
• Alteraciones cardiacas: Se ha reportado infarto del miocardio.
• Sistema reproductivo: Se ha reportado menorragia.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Ritonavir tiene alta afinidad por varias isoformas del CP450 (orden de rango: CYP3A4, CYP2D6, MCYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1). Puede aumentar la actividad de la glucuronil transferasa y por ello la pérdida de efectos terapéuticos de agentes glucuronados, por lo que es necesario ajustar su dosificación.

El tabaco se asocia con 18% de disminución en el ABC de ritonavir.

Alprazolam: Sus niveles disminuyen cuando se coadministra con ritonavir (Cmáx. 16%), pero no en los valores medios del ABC (12%). Estos resultados no se consideraron clínicamente significativos.

Amprenavir: Sus niveles se incrementan cuando se coadministra con ritonavir.

Buspirona: Es metabolizada principalmente por el CYP3A4 y su administración concurrente con fármacos que pueden inhibir el CYP3A4, como el ritonavir, pudieran elevar sustancialmente los niveles de buspirona; en caso de la coadministración con ritonavir; como precaución, se recomienda reducir la dosis de buspirona utilizada.

Claritromicina: Inhibe el metabolismo de claritromicina y aumenta sus concentraciones plasmáticas, pero como ésta tiene una gran ventana terapéutica, si el paciente tiene función renal normal, no se requiere reducir la dosis. En caso de insuficiencia renal se ajusta la dosis de claritromicina en función de la depuración de creatinina (CLcr) entre 30 y 60 ml/min la dosis se reduce 50% y si aquella es < 30 ml/min, se reduce 75% Dosis de claritromicina mayores a 1 g al día no deben coadministrarse con ritonavir.

Delavirdina es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A. En un estudio publicado, la administración concurrente de dosis clínicas de delavirdina, 400 mg tres veces al día y ritonavir 600 mg dos veces al día (n=12, pacientes infectados por VIH), se informó que aumenta el estado estable del ritonavir, la Cmáx., y el ABC en 50% aproximadamente y la Cmin., cerca de 75%. Con base en la comparación con datos históricos, la farmacocinética de la delavirdina no parece ser afectada por el ritonavir. Cuando se utilicen estos dos medicamentos conjuntamente, se debe considerar reducir las dosis de ritonavir.

Desipramina: Ritonavir aumenta 145% el ABC de desipramina, por lo que se debe reducir la dosis de ésta cuando se coadministra con ritonavir.

Didanosina: La administración concomitante de ritonavir resulta en una reducción de la Cmáx., y ABC de DDI, mostrando poco efecto en la farmacocinética de ritonavir. No debería ser necesario un ajuste en la dosis de DDI cuando se coadministra con ritonavir, sin embargo, la coadministración de ambas drogas debe estar separada por 2.5 horas para evitar incompatibilidad en las formulaciones.

Digoxina: Su coadministración con ritonavir (300 mg c/12 h) mostró una elevación significativa en los niveles de digoxina. Se debe tener precaución en la coadministración, con un monitoreo apropiado de los niveles séricos de digoxina.

Disulfiram/metronidazol: La solución y cápsulas de ritonavir contienen etanol (43 y 12% respectivamente) por lo que la coadministración de ritonavir con estos agentes se debe evitar para que no se presenten reacciones de tipo disulfiram.

Efavirenz: Cuando se administro efavirenz 600 mg una vez al día con 500 mg de ritonavir BID se incrementó en ABC de efavirenz 21% y se asoció un incremento de 17% en el ABC de ritonavir.

Propionatode fluticasona: Su uso concomitante con ritonavir puede incrementar las concentraciones de propionato de fluticasona. Usese con precaución. Considere alternativas particularmente para su uso a largo plazo.

Acido fusídico: Su coadministración con ritonavir incrementa los niveles del primero, así como los de ritonavir.

Hypericum perforatum (Hierba de San Juan): Los pacientes que utilizan ritonavir no deben usar la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se reduce la concentración plasmática de ritonavir, lo que puede resultar en la pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencias.

Inhibidores de la HMGcoA reductasa: Simvastina y lovastatina son dependientes del metabolismo del CYP3A. El uso concomitante de ritonavir con dichos fármacos no se recomienda debido a un incremento en el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución y administrar dosis reducidas de atorvastatina cuando se asocia a ritonavir. Si hay necesidad de administrar este tipo de fármacos, se debe considerar pravastatina o fluvastatina.

Antagonistas de adrenoreceptores ?-1:Se espera un incremento significativo de alfusozin en presencia de ritonavir 600 mg BID, por lo tanto no debe ser coadministrada con ritonavir.

Indinavir: Su coadministración con ritonavir resulta en concentraciones incrementadas de indinavir. Los datos de seguridad y eficacia en la coadministración son limitados. El riesgo de nefrolitiasis se puede incrementar cuando se administran dosis iguales o mayores a 800 mg BID junto con ritonavir. Se insistirá en una adecuada hidratación y monitoreo de los pacientes.

Ketoconazol: La coadministración de ritonavir (500 mg BID) con ketoconazol (200 mg QD) resulta en un incremento de la media del ABC y Cmáx., en 244 y 55% respectivamente. La coadministración de estos fármacos no requiere ajuste de ritonavir pero se requiere disminuir la dosis de ketoconazol.

Metadona: Su coadministración con ritonavir disminuye las concentraciones de metadona, por lo que se puede requerir un incremento de dosis en metadona.

Nelfinavir: La coadministración con ritonavir 400 mg BID incrementa significativamente las concentraciones de M8 (el metabolito activo mayor de nelfinavir) y resulta en un incremento pequeño de las concentraciones de nelfinavir.

Contraceptivos orales o en parche: Reduce las concentraciones de anticonceptivos orales o en parche (etinilestradiol), en estos casos se debe de aumentar la dosis (o cambiar a un método alternativo de anticoncepción).

Rifabutina: Su coadministración con ritonavir resulta en un incremento en el ABC de rifabutina y su metabolito activo. Se recomienda reducir la dosis de rifabutina cuando menos tres cuartos de la dosis usual de 300 mg/día (150 mg cada tercer día o tres veces a la semana). Se puede requerir una mayor reducción de dosis.

Saquinavir: Inhibe el metabolismo de saquinavir y aumenta importantemente sus concentraciones plasmáticas y la posibilidad de eventos adversos, de manera similar para las cápsulas de gelatina dura y blanda de saquinavir. Saquinavir y ritonavir no deben coadministrarse con rifampicina por la posibilidad de desarrollar hepatotoxicidad severa.

Tipranavir, administrado con 200 mg de ritonavir se ha asociado con hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes. Se recomienda vigilancia estrecha en pacientes con coinfección crónica por hepatitis B o C, ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Agentes para la disfunción eréctil:

Sildenafil: Su coadministración con ritonavir incrementa sus concentraciones (11 veces en el ABC) y se pueden asociar eventos adversos incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada.

Tadalafil: Utilice tadalafil con precaución en coadministración con ritonavir a dosis reducidas de no más de 10 mg c/72 h con vigilancia de eventos adversos.

Vardenafil: Debe ser usado con precaución cuando se coadministra con ritonavir a dosis reducidas de no más de 2.5 mg c/72 h con vigilancia de eventos adversos.

Sulfametoxazol/trimetoprim: Su dosis en coadministración con ritonavir no requiere de ajuste.

Teofilina: Se puede requerir un incremento de dosis de teofilina por la disminución de 43% en el ABC cuando se coadministra con ritonavir 500 mg BID.

Trazodona: La coadministración con ritonavir puede elevar su concentración. Se han observado náusea, mareo, hipotensión y síncope. La combinación debe usarse con precaución considerando dosis menores de trazodona.

Voriconazol: Su coadministración con ritonavir 400 mg c/12 h disminuyó el ABC en estado estable en 82% promedio, por lo tanto su coadministración no se recomienda.

Warfarina: El efecto neto de la coadministración de ritonavir es difícil de predecir en base a los resultados de estudios de farmacocinética de dosis múltiples. Se recomienda el monitoreo frecuente del INR durante la asociación de ambos fármacos.

Zidovudina: No se requiere modificar la dosis de AZT cuando se coadministra con ritonavir. Los estudios de farmacocinética demostraron que la coadministración de AZT 200 mg c/8 hrs y ritonavir 300 mg c/6 hrs resultaron en una reducción de Cmáx., y ABC de AZT de 27 y 25%, respectivamente. En contraste, se observo un efecto mínimo en la farmacocinética de ritonavir.

El efecto de ritonavir sobre el ABC y la Cmáx., de la coadministración de ritonavir con otros medicamentos se muestra en la tabla 1. Los efectos de medicamentos combinados con ritonavir se muestran en la tabla 2 (en la 1ª columna se enlistan los medicamentos contraindicados).

Tabla 1. Efecto sobre el ABC y la Cmáx., de la coadministración de ritonavir con otros medicamentos
Medicamento	Efecto sobre ritonavir dosis de ritonavir	n	ABC%(95%IC)	Cmáx.% (95%IC)
Claritromicina 500 mg c/12 h, por 4 días	200 mg c/8 h, por 4 días	22	?12% (2, 23%)	?15% (2, 28%)
Didanosina 200 mg c/12 h, por 4 días	600 mg c/12 h, por 4 días	12	?	?
Fluconazol 400 mg/día 1, 200 mg/día, por 4 días	200 mg c/6h, por 4 días	8	? 12% (5, 20%)	? 15% (7, 22%)
Fluoxetina 30 mg c/12 h, por 8 días	600 mg dosis única	16	? 19% (7, 34%)	?
Rifampicina 600 mg 0 300 mg/día, por 10 días	500 mg c/12 h, por 20 días	7,9*	? 35% (7, 55%)	? 25% (- 5, 46%)
Zidovudina 200 mg c/8 h, por 4 días	300 mg c/6 h, por cuatro días	10	?	?

? = Aumento; ? Disminución; ? Sin cambio.

* Diseño de Grupo Paralelo; Sujetos que reciben la combinación y Regímenes de Control, Respectivamente.

Tabla 2. Efectos de medicamentos combinados con ritonavir (en la 1ª columna se enlistan los medicamentos contraindicados)
Categoría del medicamento		Fármaco representativo por predicción de categoría de interacción
Medicamentos contraindicados	1Gran ?ABC2	?Moderado1ABC2	?Moderado1o ? ABC2	Desconocido	Posible ? ABC2
Analgésicos narcóticos	Alfentanil Fentanil	Hidrocodona Oxicodeína Propoxifeno Tramadol	Levometadil (LAAM)	Codeína Hidromorfona Meperidina* Metadona* Morfina
AINES	Diclofenaco Furbiprofen Ibuprofeno Indometacina Piroxicam	Nabumetona Sulindac	Ketoprofén Ketorolaco Naproxeno
Antiarrítmicos	Amiodarona Encainida Flecainida Propafenona Quinidina	Lidocaína	Disopiramida Mexiletina	Tocainida11 Digoxina
Antiasmáticos	Teofilina*
Antibiótico macrólido	Eritromicina	Claritromicina*
Antibiótico esteroideo	Acido fusídico
Anticonvulsivante	Carbamazepina	Clonazepam Etosuccimida	Fenobarbital	Divalproato Lamotrigina Fenitoína
Antidepresivos tricíclicos	Amitriptilina Clorimipramina Desipramina* Imipramina Maprotilina Nortriptilina Trimipramina	Doxepin11
Antidepresivos SSRIs y no tricíclicos	Nefazodona Sertralina	Bupropión Fluoxetina Paroxetina Trazodona Venlafaxina	Fluvoxamina
Antidiarreico	Difenoxilato Loperamida
Antiemeticos, procinéticos	Cisaprida	Dronabinol Ondansetron	Proclorperazina11 Prometazina11	Metoclopramida
Antifúngicos	Itraconazol Ketoconazol* Miconazol
Antihistamínicos	Astemizol Terfenadina	Loratadina
Antihipertensivos	Alfuzosina	Losartan	Doxazosina11 Prazosina11 Terazosina11
Antimico bacterianos	Rifabutina*	Etionamina
Antiparasitarios	Quinina	Proguanil	Albendazol Cloraquina Metronidazol Primaquina Pirimetamina Trimetrexato	Atovacuona
Antiulcerosos	Lanzoprazol Omeprazol
Bloqueadores ?	Metoprolol Penbutolol Pindolol Timodol	Propranolol	Betaxolol11
Bloqueadores canales del calcio	Bepridil	Amlodipina Diltiazem Felodipina Isradipina Nicardipina Nifedipina Nimodipina Nisoldipina Nitrendipina Verapamilo
Anticancerosos	Tamoxifén	Etopósido Paclitaxel Vinblistina Vincristina	Ciclofosfamida3 Ifosfamida3	Daunorubicina11 Doxorubicina11
Alcaloides del Ergot y derivados	Dihidroergotamina Ergotamina	Bromocriptina	Ergonovina11 Metilergonovina11 Metisergida11
Hemorreológicos	Pentoxifilina
Antivirales, VIH	Indinavir* Saquinavir*	Nevirapina11
Hipogucemiantes	Glimepirida Glipizida Gliburid Tolbutamida
Hipolipemiantes	Atorvastatina Lovastatina Simvastatina	Gemfibrozil	Clofibrato
Inmunosupresores	Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus (Rapamicina)
Neurolépticos	Pimozida	Cloropromazina Haloperidol Perfenazina Risperidona Tioridazina	Clozapina
Sedantes/hipnóticos	Midazolam Triazolam	Buspirona	Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem	Lorazepam Oxazepam Propofol Temazepam
Esteroides	Dexametasona Fluticasona	Prednisona	Etinil-Estradiol*
Estimulantes	Dexfenfluramina Metamfetamina	Metilfenidato

¹ Gran = >3x; Moderado = 1.5 a 3x.

² ABC = Area bajo la curva de concentración plasmática-Tiempo; una medición de exposición al fármaco.

³ Un aumento en el ABC de ciclofosfamida e ifosfamida activados por CYP, puede corresponder a una disminución del ABC de los metabolitos activos y a posible disminución de la eficacia de esos medicamentos.

¹¹ Un posible aumento en las concentraciones es más probable cuando se combina con ritonavir.

* Se ha realizado un estudio clínico de interacción de fármacos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

En baja proporción puede alterar algunas pruebas de laboratorio. Aumenta las determinaciones sanguíneas de glucosa*, BUN, creatinina, ácido úrico, sodio*, potasio*, albúmina*, cloruro*, calcio total*, fósforo inorgánico*, magnesio*, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, transaminasas, DHL, GGT, triglicéridos, amilasa, CPK: respecto a la hematología aumenta la hemoglobina*, los leucocitos*, neutrófilos*, eosinófilos, tiempo de protombina y tiempo parcial de tromboplastina activada.

* En algunos casos el efecto ha sido cambiante ya que a veces aumenta y otras reduce tal variable.

Por otro lado reduce los valores de hemoglobina, hematócrito, plaquetas, eritrocitos y de albúmina.

Se ha asociado a ritonavir con alteraciones en los triglicéridos, colesterol, TGO, TGP, GGT, CPK y ácido úrico. Por tanto, se deben evaluar tales parámetros antes de iniciar el tratamiento con ritonavir y luego a intervalos periódicos.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Ritonavir no fue mutagénico ni clastogénico in vitro o in vivo (prueba de Ames, linfoma del ratón, ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos, etc.).

Además, los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones demostraron que ritonavir no es un carcinógeno directo a las dosis probadas. Se observó un aumento en la incidencia de adenomas hepatocelulares en ratones macho que recibieron 200 mg/kg/día. Se considera que esto tiene poca relevancia en el humano.

Dosis y via de administracion:

600 mg por vía oral, dos veces al día (6 cápsulas); de preferencia con los alimentos.

El uso de un esquema de “titulación” de dosis ayuda a reducir la aparición de efectos adversos, a la vez que se mantienen niveles plasmáticos apropiados. Se debe iniciar con no menos de 300 mg dos veces al día por tres días e incrementar 100 mg dos veces al día, hasta llegar a 600 mg dos veces al día, por un período no mayor de 14 días. Se debe advertir a los pacientes que los frecuentes efectos adversos, como los gastrointestinales leves y moderados y las parestesias, pueden disminuir al continuar el tratamiento.

Esquemas de combinación conteniendo doble IP:La experiencia clínica dual incluyendo dosis terapéuticas de ritonavir es limitada. El ritonavir inhibe el metabolismo de la mayoría de los inhibidores de proteasa disponibles, por lo tanto, cualquier consideración de terapia dual debe considerar la interacción farmacocinética y los datos de seguridad de los fármacos involucrados. Existe una importante resistencia cruzada en esta clase de medicamentos. La combinación de dos IPs con el de menor patrón de resistencia traslapada debe considerarse. El uso de ritonavir en dichos regímenes debe guiarse por esos factores.

Cuando se usa ritonavir con saquinavir se debe tener cuidado en titular la dosis que ha sido utilizada iniciando ritonavir 300 mg BID.

Cuando se usa ritonavir con indinavir se debe tener cuidado en titular la dosis que se ha utilizado, iniciando ritonavir 200 mg BID incrementando 100 mg BID hasta alcanzar 400 mg BID en dos semanas.

En pacientes pediátricos: Ritonavir se debe usar en combinación con otros antirretrovirales. En niños mayores de 1 mes la dosis recomendada es de 350 a 400 mg/m² dos veces al día, vía oral, sin exceder de 600 mg dos veces al día. Se debe de iniciar con 250 mg/m² e incrementar 50 mg/m² dos veces al día, cada dos o tres días. Si los pacientes no toleran 400 mg/m², dos veces al día, por sus efectos adversos, mantenga el tratamiento con la dosis máxima que sea tolerada en combinación con otros antirretrovirales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La información respecto a sobredosis es limitada. Un paciente ingirió 1,500 mg/d/2 días y presentó parestesias, que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha informado de un caso de insuficiencia renal con eosinofilia por sobredosis.

La DL50 vía oral fue mayor de 2,500 mg/kg en ratas y ratones.

No se conoce antídoto específico contra ritonavir. El tratamiento general de la sobredosis consiste en medidas generales: (eméticos, lavado gástrico, carbón activado), monitorizar los signos vitales y observar el estado clínico del paciente.

Dada la alta unión de ritonavir a proteínas plasmáticas y a su intenso metabolismo hepático, la diálisis no lo remueve del organismo.

Presentaciones:

Caja con dos frascos con 84 cápsulas cada uno.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Manténgase en refrigeración a temperatura de 2 a 8°C [no se congele] hasta que se dispense. No se requiere que sea refrigerado por el paciente si lo usa dentro de los 30 días siguientes y es almacenado por debajo de 25°C.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use este medicamento sin leer el instructivo anexo.

Laboratorio y direccion:

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan No. 3092
Colonia Ex-Hacienda Coapa
04980 México, D.F.

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Reg. Núm. 070M97, SSA IV
JEAR-083300415A0168/RM2008/IPPA