Composición:
Cada frasco-ampolla con 50 ml de solución inyectable para infusión contiene: 10 mg de Nimodipino. Este medicamento
contiene 1 mmol (frasco de 50 ml) de sodio por dosis. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dieta
controlada de sodio. Excipientes: Etanol, Polietilenglicol, Citrato Sódico Dihidratado, Acido Cítrico, Agua para
Inyectables.
Descripción:
Forma farmacéutica:
Solución para infusión intravenosa.
Contraindicaciones:
El nimodipino, solución para infusión, no debe utilizarse en casos de hipersensibilidad al principio activo o a
cualquiera de sus excipientes. Insuficiencia hepática grave.
Acción Terapéutica:
Código ATC: C08 CA06.
Propiedades:
Propiedades farmacodinámicas:
El nimodipino es un antagonista de calcio que pertenece al grupo de las 1.4 dihidropiridinas. Los procesos
contráctiles de las células de músculo liso precisan de la entrada de iones de calcio en su interior durante las
despolarizaciones: en forma de corrientes iónicas transmembranarias lentas. El nimodipino inhibe la transferencia
de los iones de calcio a estas células y, en consecuencia, las contracciones del músculo liso vascular. El
nimodipino ejerce un efecto mayor sobre las arterias cerebrales de los animales de experimentación que sobre las
de otros territorios del organismo, quizá por su intensa lipofilia, que le faculta para atravesar la barrera
hematoencefálica: se han detectado concentraciones de nimodipino de hasta 12.5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo
de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con este fármaco. El nimodipino posee una actividad
antivasoconstrictora y antiisquémica preferentemente cerebrales. El nimodipino previene o aborta la
vasoconstricción inducida in vitro por diversas sustancias vasoactivas (por ej.: serotonina, prostaglandinas e
histamina) o por la
sangre y los
productos de descomposición de la misma. El nimodipino también ejerce propiedades neurofarmacológicas y
psicofarmacológicas. Los estudios sobre pacientes con alteraciones del flujo sanguíneo cerebral han revelado que
el nimodipino dilata los vasos cerebrales y fomenta el flujo sanguíneo cerebral. El incremento en la perfusión es
mayor, por norma, en las zonas cerebrales previamente dañadas o hipoperfundidas que en las sanas. El nimodipino
reduce significativamente la lesión neurológica isquémica de los pacientes con hemorragia subaracnoidea y la tasa
de mortalidad.
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: El principio activo, nimodipino, administrado por vía oral se absorbe casi completamente. El principio
activo intacto y sus metabolitos iniciales del “primer paso” se detectan en el plasma ya a los 10-15 minutos de la
ingestión del comprimido. Cuando se administran dosis múltiples por vía oral (30 mg 3 veces al día) a personas
ancianas, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de 7.3 – 43.2 ng/ml al cabo de 0.6 – 1.6 h
(tmax). La administración de dosis únicas de 30 mg y de 60 mg a personas jóvenes se sigue de concentraciones
plasmáticas máximas medias de 16 ± 8 ng/ml y 31 ± 12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y
el área bajo la curva aumentan de manera proporcional a la dosis hasta la dosis máxima examinada (90 mg). Cuando
se administra una infusión continua de 0.03 mg/kg/h, se alcanzan concentraciones plasmáticas medias estacionarias
de 17.6 – 26.6 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de nimodipino descienden de forma bifásica, tras la
inyección de un bolus intravenoso, con semividas de 5 – 10 min y de aproximadamente 60 min, respectivamente. El
volumen de distribución (Vss, modelo bicompartimental) para la administración I.V. se estima en 0.9 – 1.6 l/kg de
peso corporal. El aclaramiento (sistémico) total asciende a 0.6 – 1.9 l/h.kg. Unión a proteínas y distribución: El
nimodipino se une en un 97 – 99% a las proteínas del plasma. La radiactividad de [14C]-nimodipino atraviesa la
barrera placentaria de los animales de experimentación. Es muy probable que la distribución se asemeje en la
especie humana pero no se dispone de pruebas experimentales en este sentido. El nimodipino, sus metabolitos, o
ambos aparecen en la leche de la rata en concentraciones mucho mayores que en el plasma materno. Las
concentraciones del fármaco precursor, medidas en la leche humana, se parecían a las del plasma materno. Cuando se
administra nimodipino por vía oral e I.V., las concentraciones del LCR se aproximan al 0.5% de las plasmáticas.
Estas cifras se corresponden con la concentración plasmática de la fracción libre. Metabolismo, eliminación y
excreción: El nimodipino se elimina por vía metabólica a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450,
fundamentalmente por deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y escisión oxidativa del éster. La escisión
oxidativa del éster, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo y la glucuronidación, como reacción de
conjugación, constituyen otras vías metabólicas importantes. Los 3 metabolitos principales que aparecen en el
plasma muestran muy poca o ninguna actividad terapéutica. Se ignoran los efectos sobre las enzimas hepáticas
(inducción o inhibición). Los metabolitos humanos se excretan en un 50% por los riñones y en un 30% por la bilis.
La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1.1 y 1.7 h. La semivida terminal de
5-10 h carece de importancia para fijar el intervalo posológico. Ver Tabla Curvas de la concentración plasmática
media de nimodipino, tras la administración oral de 30 mg en comprimidos y tras la infusión intravenosa de 0.015
mg/kg durante 1 h (n = 24 voluntarios ancianos). Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta es del 5 – 15 %
debido al amplio metabolismo de primer paso (aprox. 85 – 95 %).
Datos preclínicos de seguridad:
Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para la especie humana, a juzgar por los estudios
convencionales sobre la toxicidad de las dosis únicas y múltiples y las pruebas de genotoxicidad, carcinogenia y
fertilidad masculina y femenina. Las dosis de 30 mg/kg/día y superiores inhibieron el crecimiento de los fetos de
ratas preñadas y redujeron los pesos fetales. Las dosis de 100 mg/kg/día ocasionaron letalidad embrionaria. No se
observó ningún signo de teratogenia. Los conejos tratados con dosis de hasta 10 mg/kg/día no mostraron
embriotoxicidad ni teratogenia. En un estudio de toxicidad peri o postnatal de las ratas se observaron muertes y
retraso del desarrollo físico con dosis de 10 mg/kg/día o superiores. Estos datos no se confirmaron en los
estudios posteriores.
Propiedades toxicológicas:
Tabla 02: Toxicidad aguda. Ver Tabla La diferencia entre los valores de DL50 después de la administración oral e
intravenosa indica que, cuando se administran dosis altas de una suspensión por vía oral, el principio activo se
absorbe de manera incompleta o tardía. Los síntomas de intoxicación, tras la administración oral, sólo se
observaron entre los ratones y ratas y consistieron en cianosis discreta, motilidad muy reducida y respiración
jadeante. Estos signos de intoxicación ocurrieron tras la administración intravenosa en todas las especies
examinadas; además, se apreciaron convulsiones tonicoclónicas.
Estudios
de la tolerabilidad subaguda después de l
Se administró nimodipino en dosis de 0.06, 0.2 y 0.6 mg/kg durante un período de 3 semanas a grupos de 10 ratas Wistar
macho y 10 hembras. Se emulsionó la sustancia en una solución de Cremophor al 10% y se inyectó en la vena caudal.
Todos los animales sobrevivieron al período de tratamiento sin manifestar ningún síntoma clínico. En los análisis
hematológicos y urinarios no se apreciaron efectos tóxicos del nimodipino (que se administró en dosis de hasta 0.6
mg/kg). Las autopsias practicadas a los animales de experimentación después de terminar el tratamiento revelaron
un peso significativamente mayor de los riñones de los machos de rata. Sin embargo, el estudio histopatológico de
los riñones no manifestó ningún signo patológico, tampoco se observaron anomalías en el examen de los demás
órganos y aparatos, La tolerabilidad local en la región inyectada también resultó buena. Si se desprecian las
diferencias entre los sexos se puede afirmar que las dosis de hasta 0.2 mg/kg, administradas por vía intravenosa 1
vez al día durante 3 semanas, se toleraron siempre sin ningún efecto tóxico. La tolerabilidad sistémica y local y
se investigó en un estudio de toxicidad de 4 semanas, en el que se administró el fármaco por la vía intravenosa a
perros. Se aplicaron dosis de 0.02, 0.06 y 0.2 mg/kg mezcladas con etanol y polietilenglicol 400. Ni las pruebas
clínicas ni los análisis de laboratorio ni los estudios macroscópicos e histopatológicos revelaron daño alguno
producido por la sustancia. En otro estudio, 2 perros sabuesos macho y 2 hembras recibieron 150 µg de
nimodipino/kg/h en forma de goteo intravenoso durante 8 h al día, 7 veces por semana, a lo largo de 4 semanas. La
sustancia se disolvió en la mezcla antedicha de disolventes y se aplicó en línea con una solución de Ringer; 4
animales testigos recibieron infusiones de las cantidades correspondientes de la mezcla del disolvente. El
nimodipino se toleró y no aparecieron síntomas clínicos. En un segundo estudio sobre la toxicidad subaguda para
los perros, se administró una dosis de 1.2 mg/kg/día en infusión I.V. durante 8 horas al día (1.5 ml/kg/h) a lo
largo de 4 semanas, esta dosis redujo la presión arterial y aumentó la frecuencia cardíaca 1 hora después de la
infusión. Los análisis hematológicos, bioquímicos y urinarios no revelaron alteraciones motivadas por la sustancia
examinada por estudios macroscópicos e histopatológicos tampoco mostraron signos patológicos.
Estudios de tolerabilidad subcrónica:
La administración oral de 10 mg/kg c.c. a perros redujo el peso corporal, el hematocrito, la
hemoglobina y
el número de eritrocitos y aumentó la frecuencia cardíaca; el fármaco también modificó la presión arterial.
Estudio de tolerabilidad crónica:
Se administró nimodipino, mezclado con el alimento, en dosis diarias de hasta 90 mg/kg/día, a ratas a lo largo de 2
años. Los machos y las hembras toleraron las dosis de hasta 15 mg/kg/día sin ninguna lesión. La sustancia no
desplegó efectos cancerígenos. Las dosis citadas de nimodipino se administraron a los ratones, mezcladas con el
alimento, durante 21 meses. En este estudio tampoco se apreció ningún indicio de actividad cancerígena. En un
estudio anual sobre perros se investigó la tolerabilidad sistémica de dosis de hasta 6.25 mg de nimodipino/kg/día.
Las dosis de hasta 2.5 mg/kg resultaron inocuas, mientras que la de 6.25 mg/kg indujo cambios
electrocardiográficos motivados por alteraciones del flujo sanguíneo miocárdico. Sin embargo, no se observaron
alteraciones histopatológicas del corazón con esta dosis.
Estudios sobre la toxicidad para la función reproductora:
Estudio de fertilidad en ratas: La fertilidad de las ratas macho y hembra y la progenie no se alteraron después de
administrar dosis de hasta 30 mg/kg/día. Estudios de embriotoxicidad: La administración de 10 mg/kg/día a ratas
preñadas durante la embriogénesis no comportó efectos nocivos. Las dosis de 30 mg/kg/día o superiores inhibieron
el crecimiento y redujeron el peso fetal y la de 100 mg/kg/día aumentó el número de embriones fallecidos dentro
del útero. No se observaron efectos teratógenos. En los estudios de embriotoxicidad con conejos, las dosis de
hasta 10 mg/kg/día por vía oral no produjeron teratogenia ni embriotoxicidad. Desarrollo perinatal y posnatal de
las ratas: Para investigar el desarrollo perinatal y posnatal se llevaron a cabo estudios, donde se administraron
dosis de hasta 30 mg/kg/día a las ratas. En un estudio, las dosis de 10 mg/kg/día o superiores aumentaron la
mortalidad perinatal y posnatal y retrasaron el desarrollo físico. Estos datos no se confirmaron en los estudios
posteriores.
Estudios especiales de tolerabilidad:
Estudios de carcinogenia: El estudio de tratamiento indefinido, donde se administraron dosis de hasta 1800 ppm (aprox.
90 mg/kg/día), junto con el alimento, a ratas a lo largo de 2 años no mostró ningún poder cancerígeno del
preparado. De manera análoga, en un estudio prolongado, en el que los ratones recibieron 500 mg/kg/día por vía
oral durante 21 meses, no se observaron indicios de carcinogenia del nimodipino. Estudios de mutagenia: El
nimodipino ha sido objeto de amplias investigaciones de genotoxicidad. Todas las pruebas de inducción de mutagenia
y mutaciones cromosómicas han arrojado un resultado negativo.
Modo de empleo:
Instrucciones de uso y manipulación:
Los productos farmacéuticos de uso parenteral requieren inspección visual antes de su administración por si contienen
partículas o cambian de color. La solución residual no podrá utilizarse en ningún otro momento.
Presentaciones:
Envase conteniendo 1 frasco-ampolla con 50 ml de solución inyectable.
Posología:
Salvo prescripción contraria, se recomienda la posología siguiente:
Infusión intravenosa:
Al iniciar el tratamiento, 1 mg de nimodipino/h (= 5 ml de nimodipino, solución para infusión/h) durante 2 h (aprox.
15 µg/kg de peso corporal/h). Si se tolera bien la dosis y, en particular, si no se observa un descenso importante
de la presión arterial, se incrementará la posología hasta 2 mg/h de nimodipino (= 10 ml de nimodipino, solución
para infusión/h) (aprox. 30 µg/kg de peso corporal/h) al cabo de 2 horas. Aquellos pacientes que pesen bastante
menos de 70 kg o que tengan una presión arterial lábil deberán iniciar el tratamiento con una dosis de 0.5 mg/h de
nimodipino (= 2.5 ml de nimodipino, solución para infusión/h).
Instilación intracisternal:
Durante la cirugía se puede instilar por vía intracisternal una solución diluida y recién preparada de nimodipino (1
ml nimodipino, solución para infusión más de 19 ml de solución de Ringer), calentada hasta la temperatura
sanguínea. Esta solución diluida de nimodipino debe utilizarse inmediatamente después de su preparación. Este
medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Nimotop
deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (clearence de creatinina < 20
ml/min).
Administración:
El nimodipino, solución para infusión, se administra en infusión I.V. continua con una bomba a través de un catéter
central. Se aplica a través de una llave de 3 pasos junto con una solución de glucosa al 5%, de cloruro sódico al
0.9 %, de Ringer lactato, de Ringer lactato con magnesio, de dextrano 40 o de (poli(O-2-hidroxietil) almidón HAES®
al 6%, en una relación aproximada de 1:4 (nimodipino:coinfusión). El manitol, la albúmina humana y la
sangre
también resultan idóneos para la coinfusión. La llave de 3 pasos se empleará para conectar el tubo de polietileno
con el nimodipino a la vía de coinfusión y al catéter central. El nimodipino en solución no debe añadirse a
ninguna bolsa o frasco de infusión ni mezclarse con otros medicamentos. La administración del nimodipino se
continuará durante la anestesia, la cirugía y la angiografía.
Duración del uso:
Uso profiláctico: El tratamiento por vía intravenosa se empezará no más de 4 días después de la hemorragia y se
continuará durante un período con máximo riesgo de vasospasmo, es decir, hasta 10-14 días después de la
hemorragia. Si el foco hemorrágico se trata por vía quirúrgica durante la administración profiláctica del
nimodipino, se continuará el tratamiento intravenoso con nimodipino hasta por los menos 5 días después de la
operación. Una vez concluida la infusión se aconseja continuar con nimodipino por vía oral, a razón de 60 mg cada
4 horas durante aproximadamente 7 días más (6 x 60 mg de nimodipino diarios). Uso terapéutico: Si se observan
alteraciones neurológicas isquémicas, ocasionadas por el vasospasmo secundario a la hemorragia subaracnoidea
aneurismática, el tratamiento se iniciará cuanto antes y se prolongará hasta por lo menos 5 días (con una duración
máxima de 14 días). Luego, se recomienda seguir con nimodipino por vía oral, en dosis de 60 mg cada 4 horas
durante 7 días (6 x 60 mg de nimodipino diarios). Si el foco hemorrágico se trata por vía quirúrgica durante la
administración terapéutica del nimodipino, se continuará el tratamiento intravenoso con nimodipino hasta por lo
menos 5 días después de la operación.
Efectos colaterales:
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) basadas en los ensayos clínicos con nimodipino en la indicación de la
hemorragia subaracnoidea de origen aneurismático y clasificada según las categorías de frecuencia de CIOMS III
(estudios controlados con placebo; nimodipino N=703; placebo N=692; estudios no controlados: nimodipino N=2496;
estado: 31 de agosto de 2005) se enumeran a continuación: Las frecuencias de las RAM reportadas con nimodipino se
resumen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( ³ 1/10), frecuentes ( ³ 1/100 a