Composición:
Solución estéril que contiene 2 mg/ml de cisatracurio besilato. No contiene preservante antimicrobiano y se encuentra
disponible en ampollas. Lista de excipientes: Acido bencenosulfónico para ajustar el pH; Agua para Inyectables
c.s.
Presentación farmacéutica:
Solución para inyección o infusión.
Contraindicaciones:
Nimbex se contraindica en los pacientes con hipersensibilidad conocida al cisatracurio, atracurio o ácido
bencensulfónico.
Propiedades:
Farmacodinamia:
El cisatracurio es un relajante de bencilisoquinolio, de duración intermedia y no despolarizante, del músculo
esquelético. Los estudios clínicos realizados en humanos indican que Nimbex no se relaciona con la liberación de
histamina dependiente de la dosis, aún a dosis de hasta 8 x ED95, e incluyéndola. El cisatracurio se fija a los
receptores colinérgicos en la placa terminal motora, para antagonizar la acción de la acetilcolina, dando como
resultado un bloqueo competitivo de la transmisión neuromuscular. Esta acción puede revertirse fácilmente con
agentes anticolinesterasa, como la neostigmina o edrofonio. Se estima que la ED95 (dosis requerida para producir
una inhibición del 95% de la respuesta de contracción del músculo aductor del pulgar a la estimulación del nervio
cubital) de cisatracurio es de 0.05 mg/kg de peso corporal, durante la inducción de anestesia con opioides
(tiopentona/fentanilo/midazolam). La ED95 de Nimbex en niños, durante la inducción de anestesia con halotano, es
de 0.04 mg/kg.
Farmacocinética:
La farmacocinética no-compartimental de Nimbex no depende de la dosis en el intervalo estudiado (0.1 a 0.2 mg/kg, es
decir. 2 a 4 x ED95). El modelo farmacocinético poblacional confirma y extiende estos hallazgos a una dosis hasta
de 0.4 mg/kg (8 x ED95). Distribución: Después de la administración de dosis de 0.1 y 0.2 mg/kg de Nimbex, a
pacientes adultos sanos sometidos a cirugía, el volumen de distribución en estado estacionario es de 121 a 161
mL/kg. Metabolismo: El cisatracurio experimenta una degradación en el cuerpo, a temperatura y pH fisiológicos,
mediante la eliminación de Hofmann (un proceso químico) y se transforma en laudanosina y el metabolito de acrilato
monocuaternario. El acrilato monocuaternario experimenta una hidrólisis, mediante estearasas plasmáticas
inespecíficas, y se transforma en el metabolito de alcohol monocuaternario. Estos metabolitos carecen de actividad
bloqueadora neuromuscular. Eliminación: Gran parte de la eliminación de cisatracurio no depende de los órganos,
pero el hígado y riñones son las vías principales de depuración de sus metabolitos. Inyección I.V. en bolo: En la
siguiente tabla se resumen los parámetros farmacocinéticos, posteriores a la administración de dosis de 0.1 y 0.2
mg/kg de Nimbex, en pacientes adultos sanos sometidos a cirugía. Parámetro: Depuración. Intervalo de valores
medios: 4.7 a 5.7 ml/min./kg. Parámetro: Vida media de eliminación. Intervalo de valores medios: 22 a 29 min.
Infusión I.V.: La farmacocinética del cisatracurio, posterior a una infusión, es similar a la observada con la
inyección en un solo bolo. Se estudió la farmacocinética en pacientes adultos sanos, sometidos a cirugía, que
recibieron una dosis inicial en bolo de 0.1 mg/kg de cisatracurio, seguida por una infusión de mantenimiento de
Nimbex con el fin de mantener una inhibición T1 de 89 a 99%. La depuración media de cisatracurio fue de 6.9
mL/kg/minutos y la vida media de eliminación fue de 28 minutos. El perfil de recuperación, posterior a la infusión
de Nimbex, no depende de la duración de la infusión y es similar al de las inyecciones en un solo bolo.
Grupos de pacientes especiales:
Pacientes de edad avanzada: No hay diferencias clínicamente importantes, en la farmacocinética del cisatracurio, en
pacientes de edad avanzada y adultos jóvenes. En un estudio comparativo, no hubo efectos sobre la depuración
plasmática que se relacionaran con la edad. Las diferencias menores en el volumen de distribución (+17%) y la vida
media (+4 min.) no afectaron el perfil de recuperación (véase Posología). Pacientes con insuficiencia renal: No
existen diferencias clínicamente importantes, en la farmacocinética del cisatracurio, en pacientes con
insuficiencia renal en etapa terminal y en pacientes adultos sanos. En un estudio comparativo, no hubo diferencias
estadísticamente significativas, o clínicamente importantes, en los parámetros farmacocinéticos de Nimbex. El
perfil de recuperación de Nimbex permanece inalterado en presencia de insuficiencia renal (véase Posología).
Pacientes con insuficiencia hepática:
No existen diferencias clínicamente importantes, en la farmacocinética del cisatracurio, en pacientes con hepatopatías
en etapa terminal y en pacientes adultos sanos. En un estudio comparativo, realizado en adultos sanos y en
pacientes que recibieron un transplante de hígado, sólo hubo pequeñas diferencias en el volumen de distribución
(+21%) y depuración (+16%), pero no hubo diferencia alguna en la vida media de eliminación de cisatracurio. El
perfil de recuperación permaneció inalterado (véase Posología). Pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos: En
aquellos pacientes que permanecen en la UCI y reciben infusiones por períodos prolongados, la farmacocinética del
cisatracurio es similar a la observada en adultos sanos sometidos a cirugías y que reciben infusiones o
inyecciones en un solo bolo. La depuración media de cisatracurio fue de 7.5 mL/kg/minuto y, asimismo, la vida
media de eliminación fue de 27 minutos. El perfil de recuperación posterior a la infusión de Nimbex, en pacientes
que se encuentran en la UCI, no depende de la duración de la infusión. En aquellos pacientes que presentan una
función renal y/o hepática anormal, y se encuentran en la UCI, las concentraciones de metabolitos son mayores
(véase Advertencias y Precauciones). Estos metabolitos no contribuyen al bloqueo neuromuscular.
Datos preclínicos de seguridad:
En aquellos pacientes que experimentan una relajación muscular con Nimbex, se considera que el riesgo mutagénico es
insignificante. No se han realizado estudios sobre carcinogenicidad.
Modo de empleo:
Instrucciones para su uso/manejo:
Una vez diluida, y almacenada a temperaturas entre 5 y 25ºC, la formulación Nimbex es física y químicamente estable
durante un período de al menos a 12 horas, a concentraciones entre 0.1 y 2.0 mg/mL en los siguientes líquidos para
infusión, ya sea en cloruro de polivinilo (PVC) o polipropileno: Infusión I.V. de cloruro de sodio (al 0.9% p/v).
Infusión I.V. de glucosa (al 5% p/v). Infusión I.V. de cloruro de sodio (al 0.18% p/v) y glucosa (al 4% p/v).
Infusión I.V. de cloruro de sodio (al 0.45% p/v) y glucosa (al 2.5% p/v). Sin embargo, en vista de que el producto
no contiene conservadores antimicrobianos, debe llevarse a cabo la dilución inmediatamente antes de usarse y,
asimismo, debe iniciarse su administración inmediatamente después, desechando cualquier solución remanente. Se ha
demostrado que Nimbex es compatible con los siguientes fármacos perioperatorios que se emplean comúnmente, cuando
se mezclan en condiciones que simulan la administración en el interior de una infusión intravenosa realizada a
través de un catéter bifurcado para inyección: clorhidrato de alfentanil, droperidol, citrato de fentanilo,
clorhidrato de midazolam y citrato de sufentanil. En los casos donde se hayan administrado otros fármacos con
Nimbex, a través de la misma aguja o cánula, se recomienda administrar cada fármaco con un volumen adecuado de
líquido para administración intravenosa, por ejemplo, infusión intravenosa de cloruro de sodio al 0.9% (p/v). Como
ocurre con otros fármacos administrados vía intravenosa, al seleccionar una vena pequeña como sitio de inyección,
NIimbex debe administrarse a través de la vena con un líquido adecuado para administrarse intravenosamente, por
ejemplo, infusión intravenosa de cloruro de sodio (al 0.9% p/v).
Presentaciones:
Solución para inyección o infusión. Envases conteniendo 5 ampollas con 10 ml cada una.
Posología:
Como ocurre con otros agentes bloqueadores neuromusculares, se recomienda vigilar la función neuromuscular del
paciente durante el uso de Nimbex, con el fin de individualizar los requerimientos de dosificación.
Uso en adultos a través de una inyección intravenosa en bolo:
Intubación traqueal: La dosis de Nimbex recomendada para la intubación en adultos consiste en 0.15 mg/Kg.,
administrados rápidamente, durante un lapso de 5 a 10 segundos. Esta dosis permite que haya condiciones óptimas, o
excelentes, para realizar la intubación orotraqueal 120 segundos después de la inyección. Las dosis más elevadas
acortan el tiempo inicial de bloqueo neuromuscular. Mantenimiento: Se puede prolongar el bloqueo neuromuscular al
administrar dosis de mantenimiento de Nimbex. Una dosis de 0.03 mg/Kg. proporciona aproximadamente 20 minutos de
bloqueo neuromuscular adicional, clínicamente eficaz, durante la anestesia inducida con opioides o propofol. Las
dosis de mantenimiento posteriores no proporcionan prolongación progresiva del efecto. Recuperación espontánea:
Una vez que se inicia una recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, la velocidad de recuperación ya no
depende de la dosis de Nimbex que se haya administrado. Durante la anestesia inducida con opioides o propofol, las
medianas de tiempo para lograr una recuperación del 25 a 75%, y del 5 a 95%, son de aproximadamente 13 y 30
minutos, respectivamente. Reversión: El bloqueo neuromuscular que se presenta después de administrar Nimbex es
fácilmente reversible con dosis estándar de agentes anticolinesterasa. Los tiempos promedio para lograr una
recuperación del 25% al 75%, hasta una recuperación clínica completa (razón T4: T1 mayor que 0.7), son de
aproximadamente 2 y 5 minutos, respectivamente, después de administrar un agente de reversión para obtener una
recuperación promedio T1 del 13%.
Dosis en niños de 2 a 12 años:
Intubación traqueal: La dosis inicial recomendada de Nimbex inyectable en niños de 2 a 12 años es 0.1 mg/Kg.
administrada rápidamente durante 5 a 10 segundos. Esta dosis ofrece buenas a excelentes condiciones para la
intubación, 120 a 150 segundos tras la administración de Nimbex inyectable.
Mantenimiento:
el bloqueo neuromuscular puede ser prolongado con dosis de mantenimiento de Nimbex inyectable. Una dosis de 0,02
mg/Kg. proporciona aproximadamente 9 minutos de bloqueo neuromuscular clínico efectivo adicional durante la
anestesia con halotano. Las dosis de mantenimiento consecutivas no conducen a una prolongación progresiva del
efecto.
Recuperación espontánea:
Una vez que comienza la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, la velocidad de recuperación es
independiente de la dosis de Nimbex administrada. Durante la anestesia con opioide o Halotano, el tiempo medio de
recuperación del 25 al 75% y del 5 al 95% es de aproximadamente 11 y 25 minutos, respectivamente.
Reversión:
el bloqueo neuromuscular que sigue a la administración de Nimbex es rápidamente revertido con una dosis estándar de un
agente anticolinesterasa. El tiempo promedio de la recuperación de un 25 a 75% y de la recuperación clínica total
(T4:T1 razón ³ 0,7) es de aproximadamente 2 y 5 minutos respectivamente, siguiendo la administración de un agente
de reversión a un promedio de 13% T1 de recuperación.
Uso por infusión I.V.:
Dosis en adultos y niños de 2 a 12 años: El bloqueo neuromuscular mantenido puede lograrse por infusión de Nimbex
inyectable. Se recomienda una infusión inicial de 3 mcg/Kg./min. (0.18 mg/Kg./hr) para restaurar el 89 a 99% de
bloqueo, cuando aparece evidencia de recuperación espontánea. Después de un período inicial de estabilización del
bloqueo neuromuscular, una velocidad de 1 a 2 mcg/Kg./min. (0.06 a 0.12 mg/Kg./hr) debe ser adecuada para mantener
el bloqueo en este rango en la mayoría de los pacientes. Cuando Nimbex inyectable se administra durante la
anestesia con Isoflurano o Enflurano, puede ser necesaria la reducción de la velocidad de infusión hasta en un 40%
(ver Interacciones). La velocidad de infusión dependerá de la concentración de cisatracurio en la solución de
infusión, del grado de bloqueo neuromuscular deseado y del peso del paciente. La infusión continua de Nimbex
inyectable no está asociada con un aumento o disminución progresiva en el efecto bloqueador neuromuscular. Después
de suspender la infusión de Nimbex inyectable se produce la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular a
una velocidad comparable a la que sigue a la administración de un bolo único. Dosis en niños menores de 2 años: No
se puede hacer recomendaciones de dosis en niños menores de 2 años de edad hasta que se disponga de mayor
información. Pacientes de edad avanzada: No se requiere hacer cambios en la dosificación de los pacientes de edad
avanzada. En estos pacientes, Nimbex tiene un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes jóvenes
adultos, pero al igual que otros agentes bloqueadores neuromusculares, podría tener una acción inicial ligeramente
más lenta. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario hacer cambios en la dosificación de los pacientes
con insuficiencia renal. En estos pacientes, Nimbex tiene un perfil farmacodinámico similar al observado en los
pacientes con una función renal normal, pero podría tener una acción inicial ligeramente más lenta. Pacientes con
insuficiencia hepática: No es necesario hacer cambios en la dosificación de los pacientes con hepatopatía en etapa
terminal. En estos pacientes, Nimbex tiene un perfil farmacodinámico similar al observado en los pacientes con una
función hepática normal, pero podría tener una acción inicial ligeramente más rápida. Pacientes con enfermedades
cardiovasculares: La formulación Nimbex ha sido empleada eficazmente para proporcionar un bloqueo neuromuscular en
los pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Cuando se administra a pacientes con cardiopatías serias, a través de
una rápida inyección en bolo (durante más de 5 a 10 segundos), Nimbex no se asocia con efectos cardiovasculares
clínicamente significativos en ninguna de las dosis estudiadas. Pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos
(UCI): La formulación Nimbex puede administrarse mediante una dosis en bolo y/o infusión a pacientes adultos que
se encuentran en la UCI. Se recomienda una velocidad inicial de infusión de Nimbex de 3 microgramos/Kg./min. (0.18
mg/kg/h) para aquellos pacientes adultos que se encuentran en la UCI. Es posible que haya una amplia variación en
los requerimientos de dosificación de cada paciente, los cuales podrían aumentar o disminuir con el tiempo. En los
estudios clínicos, la velocidad promedio de infusión fue de 3 microgramos/kg/min. [intervalo de 0.5 a 10.2
microgramos/kg/min. (0.03 a 0.6 mg/kg/h)]. La mediana de tiempo para lograr una recuperación espontánea total
después de una infusión de Nimbex a largo plazo (hasta 6 días), en pacientes en la UCI, fue de aproximadamente 50
minutos. El perfil de recuperación después de la administración de infusiones de Nimbex a pacientes en la UCI no
depende de la duración de la infusión. Pacientes sometidos a cirugía cardíaca hipotérmica: No se han llevado a
cabo estudios de Nimbex en pacientes sometidos a cirugía con hipotermia inducida (25ºC a 28ºC). Como ocurre con
otros agentes bloqueadores neuromusculares, puede esperarse una reducción significativa en la velocidad de
infusión requerida para mantener una relajación quirúrgica adecuada en estas condiciones.
Efectos colaterales:
Para determinar la frecuencia de los efectos adversos muy comunes, comunes y no comunes, se utilizaron los datos
obtenidos de un conjunto de estudios clínicos internos. Se ha utilizado la siguiente convención para la
clasificación de la frecuencia: muy común ³ 1/10, común ³ 1/100 y
<1 1="" 10,="" no="" común="" ³="" 1.000="" y="" <1="" 100,="" rara="" 10.000="" 1.000,="" muy="" <="" 10.000.=""
Trastornos cardíacos:
Común: Bradicardia.
Trastornos vasculares:
Común: Hipotensión. No común: Rubor cutáneo.
No común: Broncoespasmo.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
No común: Exantema.
Datos obtenidos después
de la comercialización: tr
Muy raro: Reacción anafiláctica. Se han observado reacciones anafilácticas, de intensidad variable, después de la
administración de agentes bloqueadores neuromusculares. En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones de
reacciones anafilácticas severas en pacientes que reciben Nimbex® en forma concomitante con uno o más agentes
anestésicos.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjun
Muy raros: Miopatía, debilidad muscular. Existen algunas comunicaciones de debilidad muscular o miopatía, o de ambos
trastornos, posteriores al uso prolongado de relajantes musculares en pacientes severamente enfermos que se
encuentran en la UCI. La mayoría de los pacientes estuvieron recibiendo corticoesteroides en forma concomitante.
Con muy poca frecuencia se ha comunicado que estos efectos se relacionan con la administración de Nimbex®, ni se
ha establecido relación causal alguna.
Contraindicaciones:
Nimbex se contraindica en los pacientes con hipersensibilidad conocida al cisatracurio, atracurio o ácido
bencensulfónico.
Precauciones:
Embarazo y lactancia:
Aún no se han realizado estudios sobre fertilidad. Nimbex sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio para
la madre excede cualquier posible riesgo para el feto. Los estudios realizados en animales han indicado que el
cisatracurio carece de efectos adversos sobre el desarrollo fetal. No se sabe si el cisatracurio, o sus
metabolitos, se excretan en la leche materna.
Efectos sobre la capacidad de conducir y operar
ma
Esta precaución no es pertinente para el uso de Nimbex. Nimbex siempre será utilizado en combinación con algún
anestésico general y, por lo tanto, aplican las precauciones que usalmente se relacionan con el despempeño de
tareas después de una inducción de anestesia general.
Interacciones medicamentosas:
Se ha demostrado que muchos fármacos influyen en la magnitud o duración de la acción, o ambos, de los agentes
bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, incluyendo los siguientes.
Aumento del efecto:
Anestésicos: Agentes volátiles como el enflurano, isoflurano y halotano. Ketamina. Otros agentes bloqueadores
neuromusculares no despolarizantes. Otros fármacos: antibióticos: incluyendo aminoglucósidos, polimixinas,
espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina y clindamicina; fármacos antiarrítmicos: incluyendo propranolol,
bloqueadores del canal de calcio, lidocaína, procainamida y quinidina; diuréticos: incluyendo furosemida y,
posiblemente, tiazidas, manitol y acetazolamida; sales de magnesio; sales de litio; fármacos bloqueadores
ganglionares: trimetafán, hexametonio.
Disminución del efecto:
Previa administración crónica de fenitoína o carbamazepina. La previa administración de suxametonio no posee efecto
alguno sobre la duración del bloqueo neuromuscular, después de la administración en bolo de la dosis de Nimbex®,
ni sobre los requerimientos de velocidad de infusión. La administración de suxametonio, con el fin de prolongar
los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, podría ocasionar bloqueo prolongado
y complejo, el cual podría ser difícil de revertir con anticolinesterasa. En raras ocasiones, ciertos fármacos
pueden agravar o desencadenar una miastenia gravis latente o realmente inducir un síndrome miasténico; esto
podría ocasionar un aumento en la sensibilidad a los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes.
Esos fármacos incluyen varios antibióticos, beta bloqueantes (propranolol, oxprenolol), fármacos antiarrítmicos
(procainamida, quinidina), fármacos antirreumáticos (cloroquina, D-penicilamina), trimetafán, clorpromazina,
esteroides, fenitoína y litio. El tratamiento con anticolinesterasas, las cuales son utilizadas comúnmente en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como por ejemplo el donepecilo, son capaces de disminuir la duración
y la magnitud del bloqueo neuromuscular con cisatracurio.