Nexavar Comprimidos

NEXAVAR

COMPRIMIDOS
Tratamiento del cáncer renal y hepático

BAYER PHARMA

–

Denominacion generica:

Sorafenib.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada comprimido recubierto contiene:

Tosilato de sorafenib
equivalente a ……… 200 mg
de sorafenib

Excipiente, cbp ………. 1 comprimido recubierto

Indicaciones terapeuticas:

• Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado.
• Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:Después de la administración de NEXAVAR^® comprimidos 200 mg, la biodisponibilidad relativa promedio es de 38 a 49%, en comparación con una solución oral de sorafenib.

El tiempo de vida media de eliminación de sorafenib es de 25 a 48 horas aproximadamente. La dosificación múltiple de sorafenib durante 7 días da lugar a una acumulación de 2.5 a 7 veces en comparación con la administración de una dosis única.

Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado de equilibrio se alcanzan en 7 días, con una relación de las concentraciones medias máxima a mínima menor de 2.

Absorción y distribución: Después de la administración oral, sorafenib alcanza niveles plasmáticos máximos aproximadamente en 3 horas. Cuando se administra con una dieta moderada en grasas, la biodisponibilidad es similar a la registrada en ayunas. Con una dieta rica en grasas, la biodisponibilidad de sorafenib se reduce en 29% en comparación con la administración en ayunas.

La Cmáx., y ABC promedio aumentan por debajo de la proporcionalidad con dosis superiores a 400 mg administrados dos veces al día por vía oral. La unión a proteínas plasmáticas humanas in vitro es 99.5%.

Metabolismo y eliminación: NEXAVAR^® se metaboliza principalmente en el hígado por metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como glucuronización mediada por UGT1A9. Sorafenib se puede liberar en el tracto gastrointestinal por la actividad de glucuronidasas bacterianas, permitiendo la reabsorción del fármaco no conjugado. La co-administración con neomicina interfiere con este proceso, disminuyendo la biodisponibilidad de sorafenib aproximadamente 54%.

Estudios in vitro sobre la inhibición enzimática:Los estudios realizados en microsomas hepáticos humanos demostraron que sorafenib es un inhibidor competitivo del CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Sorafenib puede incrementar los niveles plasmáticos de fármacos que son sustratos de estas enzimas.

Sorafenib inhibe la glucuronización a través de las vías UGT1A1 y UGT1A9. La exposición sistémica a sustratos de UGT1A1 y UGT1A9 puede verse incrementada cuando se administran concomitantemente con sorafenib.

Sorafenib inhibe CYP2B6 y CYP2C8 in vitro con valores Ki de 6 y 1 a 2 µM, respectivamente. La exposición sistémica a sustratos de CYP2B6 y CYP2C8 puede verse incrementada cuando se administran concomitantemente con sorafenib.

Sustratos CYP2C9:Los estudios realizados con microsomas hepáticos humanos han demostrado que sorafenib es un inhibidor competitivo de CYP2C9 con un valor Ki de 7 a 8 µM. El posible efecto de sorafenib sobre un sustrato CYP2C9 se valoró en pacientes a los que se les administró sorafenib o placebo en combinación con warfarina. Los cambios promedios a partir de los valores basales del tiempo de protrombina-INR no fueron superiores en los pacientes con sorafenib en comparación con los pacientes con placebo, lo cual sugiere que sorafenib puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2C9.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Adultos mayores (mayores de 65 años) y género: El análisis de los datos demográficos sugieren que no es necesario efectuar ajustes de dosis por edad o género.

Pacientes pediátricos: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática: Sorafenib se elimina principalmente a través del hígado. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, N = 14) o moderada (Child-Pugh B, N = 8), los valores de exposición se situaron dentro del rango observado en pacientes sin insuficiencia hepática. La farmacocinética de sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: En un estudio clínico de farmacología, se evaluó la farmacocinética de sorafenib con la administración de una dosis única de 400 mg en sujetos con función renal normal y en sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina > 50 a 80 ml/min), moderada (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min) o severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) que no se encontraban en programa de diálisis. No se observó ninguna relación entre el ABC de sorafenib y la función renal. No se requiere ningún ajuste de dosis en los casos de insuficiencia renal leve, moderada o severa que no requieran diálisis (ver Dosis y vías de administración).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de proteincinasas.

Mecanismo de acción: Sorafenib es un inhibidor multicinasas que reduce la proliferación celular tumoral in vitro. Se ha demostrado que sorafenib inhibe múltiples cinasas celulares (c-CRAF. BRAF y BRAF mutante) y de la superficie celular (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 Y PDGFR-?). Se piensa que algunas de estas cinasas intervienen en la activación de las células tumorales, angiogénesis y apoptosis. Sorafenib inhibió el crecimiento tumoral del carcinoma hepatocelular y de células renales de humanos, así como otros xenoinjertos tumorales humanos en ratones inmunocomprometidos. En modelos humanos de carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales, se ha observado una disminución de la angiogénesis tumoral y un incremento en la apoptosis tumoral. Asimismo, en un modelo de carcinoma hepatocelular humano se ha observado una reducción de la señalización de las células tumorales.

Eficacia clínica: La seguridad y eficacia de NEXAVAR^® se ha investigado para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC) y carcinoma celular renal avanzado (RCC)

Carcinoma hepatocelular: El estudio 3 (estudio 100554) fue un estudio de Fase III, internacional, multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. La sobrevida global (SG) constituyó la variable principal de este estudio, mientras que el tiempo hasta la progresión (THP) representó una variable secundaria.

Las características demográficas y basales de la enfermedad eran comparables entre los grupos de NEXAVAR^® y del placebo, con relación a la edad, el sexo, la raza, la categoría funcional, la etiología (incluidas las hepatitis B y C y la hepatopatía alcohólica), el estadio TNM (estadio I: < 1% frente a < 1%; estadio II 10.4% frente a 8.3%; estadio III: 37.8% frente a 43.6%; estadio IV: 50.8% frente a 46.9%), la ausencia de invasión vascular macroscópica y propagación tumoral extrahepática (30.1% frente a 30.0%) y el estadio BCLC (estadio B: 18.1% frente a 16.8%; estadio C:81.6% frente a 83.2%, estadio D: < 1% frente a 0%). El estado de la función hepática según Child-Pugh se asemejó en los grupos de NEXAVAR^® y del placebo (A: 95% frente a 98%; B: 5% frente a 2%). En el estudio sólo se trató a un paciente con insuficiencia hepática C de Child-Pugh. El tratamiento previo incluyó procedimientos de resección quirúrgica (19.1% frente a 20.5%), tratamientos locorregionales (entre otros, ablación con radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol y quimioembolización transarterial; 38.8% frente a 40.6%), radioterapia (4.3% frente a 5.0 %) y tratamiento por vía sistémica (3.0% frente a 5.0%).

El estudio se suspendió después de un análisis interino planeado de que la SG traspasara el límite preespecificado de eficacia. Este análisis de la SG reveló una ventaja estadísticamente significativa de NEXAVAR^® frente al placebo, para SG (HR: 0.69, p= 0.00058, ver la tabla 1 y la figura 1). Esta ventaja se dio en casi todos los subconjuntos analizados. En los factores de estratificación preespecificados (categoría ECOG, presencia o ausencia de invasión vascular macroscópica y/o propagación tumoral extrahepática, y de la región), el índice de riesgo favoreció siempre a NEXAVAR^® sobre el placebo. El tiempo hasta la progresión tumoral (THP, evaluado por un radiólogo independiente) fue significativamente más largo en el grupo de NEXAVAR^® (HR: 0.58, p= 0.000007, ver tabla 1).

Tabla 1: Resultados de eficacia del estudio (estudio 100554) en el carcinoma hepatocelular

Parámetro de eficacia	NEXAVAR ® (N= 299)	Placebo (N=303)	Valor p	HR (IC del 95%)
Sobrevida global (SG) [mediana, semanas (IC del 95%)]	46.3 (40.9,57.9)	34.4 (29.4, 39.4)	0.00058*	0.69 (0.55, 0.87)
Tiempo hasta la progresión (THP) [mediana, semanas (IC del 95%)]**	24.0 (18.0, 30.0)	12.3 (11.7, 17.1)	0.000007	0.58 (0.45, 0.74)

IC= intervalo de confianza, HR= índice de riesgo (NEXAVAR^® sobre el placebo)

* estadísticamente significativo porque el valor p era inferior al límite pre-especificado de suspensión de O’Brien Fleming de 0.0077

** revisión radiológica independiente

Figura 1: curva de Kaplan-Meier de la supervivencia total en el estudio 3 (estudio 100554, población tratada).

Median: mediana; weeks: semanas; survival probability: probabilidad de sobrevida;patients at risk: pacientes en riesgo; weeks from randomization: semanas desde la aleatorización.

Carcinoma de células renales (CCR):La seguridad y la eficacia de NEXAVAR^® en el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales (CCR) se han investigado en los dos siguientes estudios clínicos controlados y aleatorios:

El estudio 1,123 fue un estudio de Fase III, multicéntrico, internacional, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en 903 pacientes. Los parámetros primarios incluyeron sobrevida global (OS) y sobrevida libre de progresión (SLP) El índice de respuesta del tumor fue un parámetro secundario.

En un análisis planeado intermedio de la sobrevida, basado en 220 muertes, se encontró una mejoría estimada de 39% en la sobrevida global en pacientes que recibieron NEXAVAR^® contra placebo. El índice de riesgo estimado (Riesgo de muerte con NEXAVAR^® comparado con placebo) fue 0.72 (IC95%, 0.55-0.95; p=0.018) El umbral de significancia estadística fue p <0.0005. 769="" la="" slp="" incluyó="" pacientes="" aleatorizados="" a="" nexavar ® 400 mg dos veces al día (N=384) o placebo (N=385). La SLP fue dos veces mayor para pacientes aleatorizados a NEXAVAR^® (167 días) comparado con placebo (84 días) El riesgo relativo estimado (Riesgo de progresión con NEXAVAR^® comparado a placebo) fue 0.44 (IC95%: 0.35- 0.55 p <0.000001).< p="">

El efecto de NEXAVAR^® en la sobrevida libre de progresión también se evaluó en diferentes subgrupos de pacientes. El efecto de la SSP también se analizó en diferentes subgrupos de pacientes. Los subgrupos comprendían: edad mayor de 65 años o menor, un estado funcional de ECOG de 0 a 1, una categoría de riesgo pronóstico de 1 del MSKCC, si el tratamiento previo era por enfermedad metastásica progresiva o en el marco de alguna enfermedad previa, y un tiempo desde el diagnóstico menor o mayor de 1.5 años. El efecto de sorafenib sobre la sobrevida libre de progresión fue consistente con el subconjunto, incluyendo pacientes sin terapia previa con IL-2 o interferón (N=137), 65 pacientes que recibieron NEXAVAR^® y 72 pacientes tratados con placebo) para los cuales la supervivencia sin progresión promedio fue 172 días para NEXAVAR^® comparado con 85 días para placebo.

En un estudio (MRR-00157) fase II aleatorio, de descontinuación, en pacientes con tumores metastáticos, incluyendo carcinoma de células renales, el parámetro primario fue el porcentaje de pacientes aleatorizados (N= 65) que permanecieron sin progresión a las 24 semanas. La supervivencia sin progresión fue mayor en pacientes asignados a NEXAVAR^® (163 días) que en pacientes asignados a placebo (41 días) (p=0.0001, Riesgo relativo= 0.29) La tasa de supervivencia sin progresión fue significativamente mayor en el grupo de NEXAVAR^® (50%) que en el grupo placebo (18%) (p=0.0077).

Contraindicaciones:

NEXAVAR^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa conocida o sospechada a sorafenib o cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones generales:

Toxicidad dermatológica: Las reacciones adversas más comunes, son rash y reacciones cutáneas en manos-pies (eritrodisestesia palmo-plantar). Estas reacciones suelen ser de grado 1 y 2 de acuerdo a los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC, Common Toxicity Criteria) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) y aparecen durante las primeras seis semanas durante el tratamiento con NEXAVAR^®.

El control de la toxicidad dermatológica puede incluir el tratamiento tópico para el alivio sintomático, interrupción temporal del tratamiento y/o modificación de la dosis de sorafenib o en casos graves o persistentes, la interrupción permanente del tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas).

Hipertensión: Se observó un incremento en la incidencia de hipertensión en pacientes tratados con sorafenib. En general, la hipertensión fue de leve a moderada, se produjo al inicio del tratamiento y fue controlable con un tratamiento antihipertensivo estándar. La presión arterial deberá monitorearse regularmente y en caso de hipertensión deberá ser tratada según las prácticas médicas estándar.

En caso de hipertensión arterial severa o descompensada o de crisis hipertensivas a pesar del tratamiento antihipertensivo adecuado, se deberá considerar la interrupción permanente del tratamiento con NEXAVAR^® (ver Reacciones secundarias y adversas).

Hemorragia: Puede ocurrir un incremento del riesgo de hemorragia después de la administración de sorafenib. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves es poco común. Si un acontecimiento hemorrágico requiere intervención médica, es recomendable considerar la interrupción permanente del tratamiento con NEXAVAR^® (ver Reacciones secundarias y adversas).

Complicaciones en la curación de heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto de sorafenib en la curación de heridas. En pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas mayores, se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con sorafenib como medida de precaución. La experiencia clínica con relación al intervalo de tiempo para reiniciar el tratamiento tras una intervención quirúrgica mayor es limitada. Por ello, la decisión de reiniciar el tratamiento con sorafenib después de una intervención quirúrgica mayor debe basarse en el criterio clínico de la curación adecuada de la herida.

Isquemia y/o infarto de miocardio: En el estudio 11213, se observó un incremento en la incidencia de infarto agudo de miocardio en pacientes tratados con NEXAVAR^® (2.9%) en comparación con un grupo placebo (0.4%). La incidencia de episodios de isquemia cardiaca o infarto de miocardio surgidos durante el tratamiento en el estudio 100554 resulto en 2.7% para el grupo de NEXAVAR^® frente al 1.7% para el placebo. En estos estudios se descartó la inclusión de pacientes con enfermedad arterial coronaria inestable o con infarto de miocardio reciente. Se deberá considerar la suspensión temporal o permanente del tratamiento con NEXAVAR^® en pacientes que hayan desarrollado isquemia y/o infarto de miocardio (ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y Farmacodinamia- Eficacia clínica).

Perforación gastrointestinal: La perforación gastrointestinal es un evento poco común y ha sido reportado en < 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR^®. En algunos casos no se ha asociado con tumores intrabdominales aparentes. En caso de perforación gastrointestinal el tratamiento con sorafenib deberá ser interrumpido (ver Reacciones secundarias y adversas).

Insuficiencia hepática: No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C). Debido a que NEXAVAR^® es eliminado principalmente por vía hepática, la exposición puede incrementarse en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: Durante el tratamiento con NEXAVAR^®, las mujeres en edad fértil deberán evitar embarazarse. Así mismo, el médico deberá advertir a las mujeres sobre los posibles riesgos para el feto, entre los que se incluyen, malformaciones graves (teratogenicidad), falta de crecimiento y muerte fetal (embriotoxicidad).

NEXAVAR^® no debe ser usado durante el embarazo. El médico sólo debe considerar su uso cuando los beneficios potenciales justifiquen el riesgo para el producto (ver Precauciones generales).

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con sorafenib. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción, incluyendo malformaciones. Estudios en ratas, demostraron que sorafenib y sus metabolitos cruzan la placenta y se anticipa que sorafenib inhiba la angiogénesis en el feto.

Mujeres en edad fértil:Se ha demostrado que sorafenib es teratogénico y embriotóxico en animales. Se deberá asegurar la adecuada contracepción durante el tratamiento con NEXAVAR^® y, por lo menos, 2 semanas después de completar el tratamiento.

Lactancia:No se sabe si NEXAVAR^® se excreta en la leche humana. En animales, sorafenib y/o sus metabolitos se excretan en la leche. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a que los efectos de sorafenib en lactantes no se ha estudiado, la mujer debe suspender la lactancia durante el tratamiento con NEXAVAR^®.

Fertilidad:Los resultados de estudios en animales indican que sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Efecto en la capacidad para operar maquinaria:No se han realizado estudios relacionados con el efecto de NEXAVAR^® en la capacidad para manejar u operar maquinaria. No existe evidencia de que Sorafenib afecte la capacidad para manejar u operar maquinaria.

Reacciones secundarias y adversas:

Los datos descritos en estos apartados reflejan la exposición a NEXAVAR^® de 748 pacientes que participaron en estudios controlados con placebo sobre el carcinoma hepatocelular (n=297) o el carcinoma avanzado de células renales (n=451).

Las reacciones adversas más frecuentes (> 20%) entre los pacientes con carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales, que se consideraron relacionadas con NEXAVAR^®, comprenden fatiga, pérdida de peso, erupción o descamación, reacción cutánea en manos y pies, alopecia, diarrea, anorexia, náusea y dolor abdominal.

Como los ensayos clínicos se llevaron acabo en condiciones muy diversas, las tasas de las reacciones adversas observadas con un medicamento no se pueden comparar directamente con las descritas en los ensayos clínicos con otro medicamento diferente y quizá no reflejan las tasas halladas en la práctica clínica.

Reacciones adversas en el estudio sobre el carcinoma hepatocelular (CHC) 100554: En la tabla 1a se ilustra el porcentaje de pacientes con carcinoma hepatocelular del estudio 100554 que experimentaron eventos adversos, si estos habían afectado como mínimo al 10% de los pacientes y alcanzado una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR^® que en el del placebo. Un 39% de los pacientes del grupo de NEXAVAR^® manifestó eventos adversos de grado CTCAE 3, frente al 24% de los del grupo del placebo, 6% de los pacientes tratados con NEXAVAR^® sufrió eventos adversos de grado CTCAE 4 frente al 8% de los tratados con el placebo.

Tabla 1a: Eventos adversos descritos en por lo menos 10% de los pacientes, cuya frecuencia resultó mayor en el grupo de NEXAVAR^® que en el del placebo. Estudio 100554 (CHC)

Eventos adversos NCI-CTCAE v3.0 Categoría/Término	NEXAVAR® N = 297			Placebo N = 302
	Todos los grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Cualquier evento	98	39	6	96	24	8
Síntomas constitucionales
Fatiga	46	9	1	45	12	2
Pérdida de peso	30	2	0	10	1	0
Dermatología/ piel
Erupción / descamación	19	1	0	14	0	0
Prurito	14	< 1	0	11	< 1	0
Reacción cutánea palmo-plantar	21	8	0	3	< 1	0
Piel seca	10	0	0	6	0	0
Alopecia	14	0	0	2	0	0
Síntomas gastrointestinales
Diarrea	55	10	< 1	25	2	0
Anorexia	29	3	0	18	3
Náusea	24	1	0	20	3	0
Vómito	15	2	0	11	2	0
Estreñimiento	14	0	0	10	0	0
Hepatobiliar/páncreas
Disfunción hepática	11	2	1	8	2	1
Dolor
Dolor abdominal	31	9	0	26	5	1

*La tasa de ascitis en el estudio 100554 (HCC) resultó similar en los grupos de NEXAVAR^® y del placebo.

Un 9% de los pacientes tratados con NEXAVAR^® sufrió hipertensión, frente a 4% de los pacientes tratados con placebo. La hipertensión de grado CTCAE 3 afectó a 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR^® frente a 1% de los tratados con el placebo. Ningún paciente de ninguno de los grupos presentó eventos de grado CTCAE 4.

Un 20% de los pacientes del grupo del placebo y 18% de los tratados con NEXAVAR^® presentaron hemorragia/sangrado. Las tasas de hemorragia de grados CTCAE 3 y 4 también resultaron mayores en el grupo del placebo (grado CTCAE 3: 5% con placebo y 3% con NEXAVAR^® y grado CTCAE 4: 4% con placebo y 2% con NEXAVAR^®). Un 4% de los miembros del grupo placebo sufrieron hemorragia por varices esofágicas frente a 2.4% de los tratados con NEXAVAR^®.

Un 2.6% de los pacientes del grupo del placebo y 0.3% de los del grupo de NEXAVAR^® presentaron insuficiencia renal.

Reacciones adversas en el estudio sobre el carcinoma de células renales (CCR) 11213: La tabla 2a ilustra el porcentaje de pacientes con carcinoma de células renales del estudio 11213 que experimentó eventos adversos, si éstos habían afectado como mínimo a 10% de los pacientes y alcanzado una tasa mayor en el grupo de NEXAVAR^® que en el del placebo. Un 31% de los pacientes tratados con NEXAVAR^® sufrió eventos de grado CTCAE 3, frente a 22% de los tratados con el placebo. Un 7% de los pacientes tratados con NEXAVAR^® manifestó eventos adversos de grado CTCAE 4, frente a 6% de los miembros del grupo del placebo.

Tabla 2a: Eventos adversos emergentes del tratamiento reportado en al menos 10% de los pacientes tratados con NEXAVAR^®, Estudio 11213

Eventos adversos NCI-CCTAA v3.0 Categoría/Término	NEXAVAR® N = 451			Placebo N = 451
	Todos los grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Cualquier evento	95	31	7	86	22	6
Cardiovascular, general
Hipertensión	17	3	< 1	2	< 1	0
Síntomas constitucionales
Fatiga	37	5	< 1	28	3	< 1
Pérdida de peso	10	< 1	0	6	0	0
Dermatología/piel
Exantema / descamación	40	< 1	0	16	< 1	0
Reacción cutánea palmo-plantar	30	6	0	7	0	0
Alopecia	27	< 1	0	3	0	0
Prurito	19	< 1	0	6	0	0
Piel seca	11	0	0	4	0	0
Síntomas gastrointestinales
Diarrea	43	2	0	13	< 1	0
Náusea	23	< 1	0	19	< 1	0
Anorexia	16	< 1	0	13	1	0
Vómito	16	< 1	0	12	1	0
Estreñimiento	15	< 1	0	11	< 1	0
Hemorragia / sangrado
Hemorragia (Cualquier sitio)	15	2	0	8	1	< 1
Neurología
Neuropatía sensorial	13	< 1	0	6	< 1	0
Dolor
Dolor abdominal	11	2	0	9	2	0
Dolor articular	10	2	0	6	< 1	0
Cefalea	10	< 1	0	6	< 1	0
Pulmonar
Disnea	14	3	< 1	12	2	< 1

Datos adicionales procedentes de múltiples estudios clínicos: En los ensayos clínicos con NEXAVAR^® ocurrieron los siguientes eventos adversos y anomalías de laboratorio adicionales relacionados con el medicamentos (muy frecuentes: 10% o más; frecuentes: entre 1% y menos del 10%; poco frecuentes: entre 0.1% y menos del 1%):

• Cardiovascular: Poco frecuente: crisis hipertensiva*, isquemia y/o infarto de miocardio*.
• Insuficiencia cardiaca congestiva: En los estudios clínicos patrocinados por la empresa, la insuficiencia cardiaca congestiva se informó como un evento adverso en 1,9% de los pacientes tratados con sorafenib (N = 2276). En el estudio 11213 (CCR), los eventos adversos compatibles con insuficiencia cardiaca congestiva se reportaron 1,7% de los tratados con sorafenib y 0,7% de los que recibieron placebo. En el estudio 100554 (HCC), 0,99% de los tratados con sorafenib y en 1,1% de los que recibieron placebo notificaron estos eventos.
• Dermatológicas: Muy frecuente: eritema. Frecuente: dermatitis exfoliativa, acné, enrojecimiento. Poco frecuente: foliculitis, eczema, eritema multiforme querato-acantoma/carcinoma dérmico de células escamosas y Síndrome de Stevens-Johnson.
• Digestivo: Muy frecuente: incremento de lipasa, incremento de amilasa. Frecuente: mucositis, estomatitis (incluyendo resequedad en la boca y glosodinia), dispepsia, disfagia. Poco frecuente: pancreatitis, reflujo gastrointestinal, gastritis, perforación intestinal*. La elevación de lipasa es muy frecuente (41% ver abajo); un diagnóstico de pancreatitis no se deberá basar únicamente en resultados anormales a las pruebas de laboratorio.
• Alteraciones generales: Muy frecuente: hemorragia (incluyendo hemorragia gastrointestinal* y del tracto respiratorio* y en casos poco frecuentes hemorragia cerebral*), astenia, dolor (incluyendo dolor en la boca, huesos y dolor tumoral) Frecuente: disminución del apetito, síntomas similares al resfriado común, pirexia. Poco frecuente: Infección.
• Hematología: Muy frecuente: leucopenia, linfopenia. Frecuente: anemia, neutropenia, trombocitopenia. Poco frecuente: Índice Internacional Normalizado (INR, Internacional Normalizad Ratio) anormal.
• Hipersensibilidad: Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria).
• Metabólico y nutricional: Muy frecuente: hipofosfatemia. Frecuente: incremento transitorio de transaminasas. Poco frecuente: deshidratación, hiponatremia, incremento transitorio en fosfatasa alcalina, incremento de bilirrubina (incluyendo ictericia), hipotiroidismo, colecistitis y colangitis.
• Músculo-esquelético: Frecuente: artralgia, mialgia.
• Sistema nervioso y psiquiátricas: Frecuente: depresión. Poco frecuente: tinnitus, leucoencefalopatía posterior reversible*.
• Reproducción: Frecuente: disfunción eréctil. Poco frecuente: ginecomastia.
• Respiratorio: Frecuente: ronquera. Poco frecuente: rinorrea, enfermedad pulmonar intersticial, como evento.

* Estos eventos pueden amenazar la vida con resultado fatal.

Adicionalmente, los siguientes eventos adversos de significancia clínica fueron reportados infrecuentemente durante los estudios clínicos con NEXAVAR^®: evento isquémico transitorio, arritmia y tromboembolismo. Para estos eventos, la relación causal con NEXAVAR^® no ha sido establecida.

Un ensayo controlado, aleatorio, comparativo, de seguridad y eficacia de carboplatino y paclitaxel más o menos sorafenib en pacientes con quimioterapia Etapa IIIB-IV de cáncer de pulmón-de células no pequeñas (CPNM por sus siglas en inglés) se interrumpió de forma anticipada, cuando el Comité de Supervisión de Datos independiente concluyó que el estudio no cumplía con sus objetivos principales de evaluación de la mejora de la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consecuentes con los previamente reportados. Sin embargo, se observó una mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma epidermoide de pulmón tratados con sorafenib, carboplatino y paclitaxel frente a aquellos tratados con carboplatino y paclitaxel solo (Factor de Riesgo 1,81, IC 95% 1.19-2.74). No se identificó una causa definitiva para este hallazgo.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Se recomienda precaución en la administración de sorafenib conjuntamente con compuestos que se metabolizan/eliminan principalmente a través de la vía UGT1A1 (por ejemplo, irinotecan)

Warfarina: En algunos pacientes medicados concomitantemente con warfarina durante el tratamiento con sorafenib se han descrito acontecimientos hemorrágicos poco frecuentes o incrementos del Índice Internacional Normalizado (INR, International Normalized Ratio). En pacientes tratados concomitantemente con warfarina se deberán monitorear regularmente los cambios en el tiempo de protrombina, INR y episodios hemorrágicos clínicos (ver Reacciones secundarias y adversas).

Docetaxel: Durante la administración concomitante de docetaxel (75 ó 10 mg/m²) y sorafenib (200 ó 400 mg dos veces al día, en un esquema de dosificación cada tercer día con relación a la administración de docetaxel, resultó en un incremento de 36 a 80% en el ABC de docetaxel y un incremento de 16 a 32% en la Cmáx., de docetaxel. Se recomienda especial precaución cuando sorafenib es administrado concomitantemente con docetaxel.

Neomicina: La administración concomitante de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico para erradicar la flora gastrointestinal, interfiere con la circulación entero-hepática de sorafenib (ver Farmacocinética y farmacodinamia,-Metabolismo y eliminación), dando como resultado una disminución en la exposición de sorafenib de 54%. La significancia clínica de estos estudios es desconocida. Los efectos de otros antibióticos no se han estudiado, pero probablemente dependerán de su capacidad de disminuir actividad de la glucuronidasa.

Doxorubicina: El tratamiento concomitante con sorafenib incrementó en 21% el ABC de doxorubicina. Cuando se administró concomitantemente con irinotecan, cuyo metabolito activo SN-38 es metabolizado vía UGT1A1, se produjo incremento de 67 a 120% el ABC de SN-38 e incremento de 26 a 42% en el ABC de irinotecan. La significancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Inductores del citocromo CYP3A4: La administración concomitante y continua de NEXAVAR^® con rifampicina resulta en una reducción promedio de 37% del ABC de sorafenib. Otros inductores de la actividad del CYP 3A4 (por ejemplo, Hypericum perforatum o hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) pueden incrementar el metabolismo de sorafenib y por lo tanto, disminuir la concentración de sorafenib.

Inhibidores del citocromo CYP3A4: Ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no interfiere con el ABC promedio de una dosis única de 50 mg de sorafenib. Las interacciones de sorafenib con inhibidores del citocromo CYP3A4 son poco probables.

Sustratos del citocromo CYP2C9: Se evaluó el posible efecto de sorafenib sobre la warfarina, un sustrato de CYP2C9, en pacientes tratados con sorafenib, en comparación con pacientes tratados con placebo. El tratamiento concomitante con sorafenib y warfarina no dio lugar a cambios en el promedio del tiempo de protrombina-INR comparado con placebo. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR en pacientes en tratamiento con warfarina.

Sustratos selectivos de isoformas del CYP: NEXAVAR^® no es un inhibidor o inductor de estas isoenzimas del citocromo P450.

Combinación con otros agentes antineoplásicos: En diversos estudios clínicos, sorafenib ha sido administrado concomitantemente con diferentes agentes antineoplásicos (gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina e irinotecan) a los regimenes de dosis habituales. Sorafenib no tiene efecto en la farmacocinética de gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina, e irinotecan.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Anomalías en las pruebas de laboratorio en pacientes con CCR (estudio 11213): Con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasas y amilasas. En el estudio 11,213, se produjeron aumentos de lipasas, CTCAE de grado 3 ó 4 en 12% de los pacientes en el grupo de sorafenib, en comparación con 7% de los pacientes en el grupo de placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa CTCAE de grado 3 ó 4 en 1% de los pacientes del grupo con sorafenib, en comparación con 3% de los pacientes en el grupo placebo. En 2 de los 451 pacientes tratados con sorafenib se describió una pancreatitis clínica (CTCAE de grado 4) y en 1 de los 451 pacientes (CTCAE de grado 2) en el grupo con placebo del estudio 1.

Anomalías en los exámenes de laboratorio en pacientes con CHC (estudio 100554):Se observó incremento de la lipasa en 40% de los pacientes tratados con sorafenib en comparación con 37% en el grupo tratado con placebo. En 9% de los pacientes de cada grupo se produjo una elevación de lipasas CTCAE de grado 3 ó 4. Se observó un incremento en la amilasa en 34% de los pacientes tratados con sorafenib en comparación con 29% del grupo tratado con placebo. En 2% de los pacientes de cada grupo se produjo una elevación de la amilasa CTCAE de grado 3 o 4. En su mayoría, la elevación de la lipasa y la amilasa fue transitoria y en la mayoría de los casos también el tratamiento con sorafenib no fue interrumpido. En 1 de los 297 pacientes tratados con sorafenib se presentó un caso de pancreatitis clínica (CTCAE de grado 2).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad:El perfil de seguridad preclínica de sorafenib se evaluó en ratones, ratas, perros y conejos.

Los estudios de la toxicidad de dosis repetida mostraron cambios leves a moderados (degeneraciones y regeneraciones) en diferentes órganos.

Tras la administración de dosis repetidas a perros jóvenes y en crecimiento, se observaron efectos sobre huesos y dientes. Los cambios consistieron en un engrosamiento irregular de la placa de crecimiento femoral a una dosis diaria de sorafenib de 600 mg/m² de área de superficie corporal (equivalente a 1.2 veces la dosis clínica recomendada de 500 mg/m² sobre la base del área de superficie corporal), hipocelularidad de la médula ósea adyacente a la placa de crecimiento alterada a dosis de 200 mg/m²/día y alteraciones en la composición de la dentina a dosis de 600 mg/m²/día. En perros adultos no se indujeron efectos similares.

Se obtuvieron efectos genotóxicos positivos con sorafenib en un ensayo en células mamíferas in vitro (ovario de hámster chino) en cuanto a la clastogenicidad (aberraciones cromosomales) en presencia de activación metabólica. Un producto intermedio del proceso de fabricación que también se encuentra en el medicamento final (< 0.15%), dio positivo en cuanto a mutagénesis en un ensayo de células bacterianas in vitro (prueba de Ames). Sorafenib no fue genotóxico en la prueba de Ames (el material contenía el producto intermedio en 0.34%) ni tampoco en el ensayo de micronúcleos murinos in vivo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib.

No se han realizado estudios específicos con sorafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, cabe esperar un efecto adverso sobre la fertilidad masculina y femenina porque los estudios de dosis repetidas en animales han demostrado cambios en los órganos reproductores masculinos y femeninos.

Sorafenib ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico cuando se administra a ratas y conejos. Los efectos observados incluyen reducción de los pesos corporales maternos y fetales, un aumento del número de reabsorciones fetales y un aumento del número de malformaciones externas y viscerales. Los resultados adversos fetales se observaron a una dosis oral de 6 mg/m²/día en ratas y 36 mg/m²/día en conejos (ver Precauciones o restricciones durante el embarazo y la lactancia).

Dosis y via de administracion:

La dosis diaria recomendada es 400 mg (2 comprimidos recubiertos de NEXAVAR^® de 200 mg) dos veces al día.

NEXAVAR^® puede ser ingerido con alimentos (con un contenido moderado en grasa) o sin alimentos.

Vía de administración: Oral. Ingerir los comprimidos enteros con un vaso de agua (250 ml).

Duración del tratamiento: El tratamiento con NEXAVAR^® deberá continuar mientras que el paciente se beneficie clínicamente con el fármaco o hasta que se manifieste toxicidad no aceptable.

Ajuste de dosis y recomendaciones especiales durante el monitoreo:El control en caso de sospecha de reacciones adversas del fármaco puede requerir la interrupción temporal y/o reducción de la dosis durante el tratamiento con NEXAVAR^®. Cuando la reducción de dosis sea necesaria, la dosis de NEXAVAR^® puede ser reducida a 200 mg al día (1 comprimidos recubiertos de 200 mg) (ver Precauciones generales).

Poblaciones especiales:

Niños: La eficacia y seguridad de NEXAVAR^® en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Adultos mayores (mayores a 65 años), género y peso corporal: No se requiere ajuste de dosis con base en la edad, género o peso corporal del paciente.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve Child-Pugh A y B. No se ha estudiado el uso de sorafenib en pacientes con alteración hepática severa Child-Pugh C (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Insuficiencia hepática).

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. El uso de sorafenib no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal severa o en pacientes sometidos a diálisis (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Insuficiencia renal).

Se recomienda el monitoreo del balance de líquidos y electrolitos en pacientes con riesgo de alteración de la función renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis con NEXAVAR^®.

La dosis máxima de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y eventos dermatológicos.

En el caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse la administración de sorafenib e instaurarse un tratamiento de soporte.

Presentaciones:

Caja de cartón con 28, 56 y 112 comprimidos recubiertos de 200 mg en envase de burbuja de polipropileno (blister).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar fresco y seco.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Manténgase fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar fresco y seco.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Alemania por: Bayer HealthCare AG
51368 Leverkusen, Alemania
Distribuido por: BAYER DE MEXICO, S.A. de C.V.
Miguel de Cervantes Saavedra Núm. 259
Colonia Granada
11520 México, D.F.
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Reg. Núm. 082M2006, SSA IV
093300415D0122/IPPA