Lupron Sc

El acetato de leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la hormona de gonadotropina (GnRH o LH-RH) que se encuentra en forma natural. El acetato de leuprorelina actúa como un potente inhibidor de la producción de gonadotropina y químicamente está no relacionado con esteroides. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.
El nombre químico es: 5-Oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida acetato (sal).
Leuprorelina acetato es una solución acuosa estéril lista para inyectarse, para administración subcutánea una vez al día.
Cada vial por 2,8 mL contiene: Leuprorelina, 14,00 mg; excipientes, c.s.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Farmacodinámica: El acetato de leuprorelina, es un agonista LH-RH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando es dado en forma continua y a dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la descontinuación de la terapia. La administración de acetato de leuprorelina produce la inhibición de algunos tumores hormono-dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Noble y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembra), así como la atrofia de los órganos reproductores.
En ratas, leuprorelina acetato es inicialmente 70 a 80 veces más potente que la GnRH natural. Sin embargo, con la administración repetida, inhibe la producción de testosterona y estradiol y causa involución de los órganos reproductivos que requieren esteroides para su normal mantenimiento. Muchos tumores prostáticos, como la próstata normal y otros órganos del tracto reproductor masculino, son andrógeno-dependientes. En humanos, la administración repetida de leuprorelina acetato disminuye los niveles de andrógenos, y por ello, su uso sirve como una alternativo a la orquioctomía en el tratamiento del cáncer prostático andrógeno-dependiente.
En los humanos, la administración de una dosis única subcutánea diaria de acetato de leuprorelina da por resultado el aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimulante del folículo (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los varones y estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas). Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH en todos los pacientes. En los varones, la testosterona está reducida a los niveles de castración. En mujeres premenopáusicas, los estrógenos están reducidos a los niveles posmenopáusicos. Esta disminución ocurre dentro de las 2 a 4 semanas después de la iniciación del tratamiento, y los niveles de castración de testosterona en pacientes con cáncer prostático se han demostrado por períodos de hasta cinco años. Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es activo cuando es dado oralmente. La biodisponibilidad por administración subcutánea es comparable a la administración intravenosa. Leuprorelina acetato tiene una vida media plasmática de aproximadamente tres horas.
? Distribución: El volumen medio de estado constante de distribución de leuprorelina después de la administración intravenosa en bolo a voluntarios sanos fue de 27 L. La unión a las proteínas en plasma in vitro varió de 43% a 49%.
? Metabolismo: En voluntarios sanos, fue administrado un bolo de 1 mg de leuprorelina en forma intravenosa, revelando que la depuración sistémica media fue de 7,6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas, basado en un modelo de dos compartimentos.
Estudios en animales han mostrado que leuprorelina marcada con C14 fue metabolizada en péptidos inactivos pequeños, en un pentapéptido (metabolito I) tripéptidos (metabolitos II y III) y un dipéptido (metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados posteriormente.
Las concentraciones plasmáticas del mayor metabolito (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata a quienes se les dio una suspensión de leuprorelina acetato depot, alcanzaron la concentración máxima de 2 a 6 horas después de la dosis y fue de aproximadamente el 6% de la concentración pico parenteral. Una semana después de la iniciar la dosificación, la concentración media en plasma de M-I era de aproximadamente 20% de la concentración media de leuprorelina.
? Excreción: Continuando la administración de leuprorelina acetato depot en suspensión de 3,75 mg a tres pacientes, menos del 5% de la dosis fue recuperada como tal y como metabolito M-I en la orina a lo largo de 27 días.

INDICACIONES Y USOS: LUPRON S.C. está indicado en el tratamiento paliativo de cáncer prostático avanzado.
En un estudio controlado en el que se comparó leuprorelina acetato 1 mg/día dado en forma subcutánea con DES (dietilestilbestrol), 3 mg/día, el rango de supervivencia para los dos grupos fue comparable después de dos años de tratamiento. La respuesta objetiva al tratamiento fue también similar en ambos grupos.

CONTRAINDICACIONES: LUPRON S.C. está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la leuprorelina acetato, nonapéptidos similares o a cualquiera de los excipientes.
Se han reportado casos aislados de anafilaxis.
El acetato de leuprorelina está contraindicado en mujeres embarazadas o en aquellas que pudieran estarlo mientras reciben el fármaco. Cuando se administró en el sexto día de embarazo en dosis de prueba de 0,00024, 0,0024 y 0,024 mg/kg (1/600 a 1/6 de la dosis humana) a conejos, esto produjo un incremento de anormalidades fetales relacionadas a la dosis. Hubo un incremento en la mortalidad fetal y disminución del peso fetal en las dos dosis mayores en conejos y en la dosis mayor en ratas. El efecto en la mortalidad fetal es una consecuencia lógica de la alteración de los niveles hormonales causado por este fármaco. Por ello existe la posibilidad aborto espontáneo si el fármaco es administrado durante el embarazo.
El acetato de leuprorelina no debe ser administrado a pacientes con sangrado vaginal sin diagnóstico. ADVERTENCIAS: Puede ocurrir empeoramiento de signos y síntomas preexistentes durante la primera semana del tratamiento.
El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicación fatal.
El uso seguro del acetato de leuprorelina durante el embarazo no ha sido establecido clínicamente. Antes de iniciar el tratamiento con acetato de leuprorelina, es recomendable establecer si la paciente está en estado. Leuprorelina acetato no es un anticonceptivo. De ser requerida la anticoncepción usar un método no hormonal.

PRECAUCIONES Densidad ósea: Pueden ocurrir cambios en la densidad osea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de densidad ósea puede ser reversible al dejar la terapia con leuprorelina acetato.
Los pacientes con lesiones metastásicas vertebrales y/o con obstrucción del tracto urinario serán observados cuidadosamente durante las primeras semanas de terapia (ver Reacciones adversas).
Los pacientes con conocida alergia al alcohol bencílico, un ingrediente del vehículo de la droga, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, usualmente local, en la forma de eritema e induración en el lugar de la inyección. Pruebas de laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina debe ser monitoreada midiendo el nivel sérico de la testosterona y del antígeno prostático específico. En la mayoría de pacientes, los niveles de testosterona aumentan sobre la línea base durante la primera semana de tratamiento, luego declinan a niveles basales o inferiores en la segunda semana de tratamiento. Se lograron los niveles de castración dentro de las dos o cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron a lo largo de la continuación de la terapia. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se ha realizado un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones. En las ratas, se observó un aumento en relación con la dosis de hiperplasia benigna de la pituitaria y de adenomas benignos de la pituitaria, a los 24 meses cuando la droga fue administrada subcutáneamente en dosis diarias elevadas (0,6 a 4 mg/kg). Hubo un incremento significante pero no relacionado a la dosis, de adenomas en los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas en las células intersticiales testiculares en machos (la mayor incidencia fue en el grupo de menor dosis). En ratones no se observaron anormalidades en la pituitaria aun a dosis mayores tan altas como 60 mg/kg por dos años. Pacientes que han sido tratados con acetato de leuprorelina por hasta tres años, con dosis tan altas como 10 mg/día y por 2 años con dosis tan altas como 20 mg/día, no demostraron anormalidades de la pituitaria.
Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina utilizando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no han proporcionado evidencia de un potencial mutagénico.
Estudios clínicos y farmacológicos con acetato de leuprorelina y análogos similares, han mostrado completa reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga es discontinuada después de la administración continua por períodos de hasta 24 semanas.
? Embarazo: Ver Contraindicaciones.
? Lactancia: No se conoce si el acetato leuprorelina es excretado en la leche humana. Por ello, debe ser administrado con cuidado en mujeres que dan de lactar.
? Teratogenicidad: La teratogenicidad del acetato leuprorelina fue ensayada en ratas y conejos. Ratas preñadas recibieron una dosis diaria subcutánea de 1, 3, o 10 mcg/kg de acetato de leuprorelina desde el día 6 hasta el día 15 de gestación. Los animales en grupo de la mayor dosis tuvieron 4 veces más reabsorciones fetales mientras que los animales del grupo control y los del grupo de menor dosis tuvieron la misma incidencia. Todos los fetos supervivientes fueron normales. Los conejos preñados recibieron inyecciones subcutáneas de 0,1, 0,3, o 1,0 mcg/kg de acetato de leuprorelina desde el día 6 al 18 de gestación. Los animales tratados tuvieron una mayor incidencia de reabsorciones fetales que el grupo control, pero todos los fetos sobrevivientes fueron normales. Por ello se demostró que el acetato de leuprorelina es embriotóxico pero no teratogénico.

REACCIONES ADVERSAS: Muchos efectos adversos observados con el acetato leuprorelina se deben a acciones farmacológicas específicas, llámese aumento y/o disminución en ciertos niveles hormonales. Las reacciones adversas a la administración de leuprorelina acetato en humanos incluyen exacerbación de la enfermedad asociada con un aumento inicial de los niveles andrógenos durante la primera semana del tratamiento, irritación de la piel (enrojecimiento, hinchazón, picazón) en el lugar de la inyección, bochornos e impotencia. Al inicio del tratamiento ocurrió un aumento temporal de creatinina sérica en algunos pacientes con uropatía obstructiva. Los síntomas subsistieron por una o dos semanas con la administración continua de acetato leuprorelina. En un pequeño grupo de pacientes se ha reportado debilitamiento y parestesia, pero se desconoce la relación entre esta ocurrencia y la administración de leuprorelina acetato.
La potencial exacerbación de los signos y síntomas durante la primera semana de tratamiento es de importancia para los pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria, lo cual, si se agrava, puede llegar a problemas neurológicos y aumento de la obstrucción.
Ya que leuprorelina acetato es un péptido, no relacionado con esteroides, los efectos adversos cardiovasculares vistos con la administración crónica de esteroides (como con DES) no son observados. En un estudio comparativo de leuprorelina acetato (1 mg/día) versus DES (3 mg/día), 18 de 101 pacientes con DES descontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas observadas comparado a sólo 3 de 98 pacientes con leuprorelina acetato. Leuprorelina acetato fue asociada con la alta incidencia de bochornos, mientras que DES fue asociado con la alta incidencia de problemas tromboembólicos, edema, náusea y vómito, ginecomastia y sensibilidad en las mamas. Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas por 3% o más de los pacientes de ambos grupos.

Número de reportes
Leuprorelina acetato (N=98)	DES (N=101)
Sistema cardiovascular
Insuficiencia cardiaca congestivo	1	3
Edema (periférico)	8	23
Tromboflebitis/flebitis/Embolia pulmonar	1	7
Sistema Nervioso Central
Ansiedad	0	3
Vértigo	6	4
Dolor	5	3
Cefalea	5	2
Parestesia	3	0
Sistema endocrino
Ginecomastia/sensibilidad en mamas	3	49
Bochornos	51	11
Impotencia	2	11
Sistema gastrointestinal
Anorexia	2	3
Constipación	3	1
Náusea/vómitos	5	16
Sistema musculoesquelético
Dolor de huesos	3	1
Espasmo muscular	0	3

Otras reacciones adversas fueron reportadas por menos del 3% de los pacientes y su relación con leuprorelina acetato es desconocida.

Endocrino	Disminución del tamaño testicular (probablemente debido a la acción fisiológica/farmacológica de la droga).
Gastrointestinal	Sangrado gastrointestinal.
Hémico/Linfático	Disminución de hematocrito y hemoglobina.
Integumentario	Eritema y equimosis en el lugar de la inyección, sarpullido, pérdida del cabello, picazón.
Musculoesquelético	Mialgia.
Sistema Nervioso	Visión borrosa, letargia, insomnio, desórdenes de la memoria, gusto agrio, entumecimiento.
Cardiovascular	Arritmia cardíaca, infarto al miocardio.
Respiratorio	Dificultad respiratoria, molestia pleural, empeoramiento de fibrosis pulmonar.
Urogenital	Hematuria.
Misceláneo	Astenia, aumento del BUN y creatinina, fatiga, fiebre, entumecimiento facial.

Vigilancia posmercadeo: Los siguientes efectos adversos han sido observados con esta u otras formulaciones inyectables de acetato de leuprorelina. Como la leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y una variada población de pacientes, algunos de estos efectos adversos pueden no ser aplicables a cada paciente. Para la mayoría de estos efectos adversos, no ha sido establecida una relación causa efecto.
? Generales: Distensión abdominal, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, dolor de cabeza, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, hinchazón (hueso temporal), ictericia.
? Cardiovasculares: Angina, bradicardia, arritmia cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios/isquemia ECG, hipertensión, hipotensión, soplos, infarto al miocardio, flebitis, embolia pulmonar, accidente vascular cerebral, sincope/amnesia, taquicardia, trombosis, ataque de isquemia transitorio, venas varicosas.
? Digestivos: Constipación, diarrea, boca seca, úlcera duodenal, disfagia, hemorragia gastrointestinal, problemas gastrointestinales, disfunción hepática, incremento del apetito, test anormal de función hepática, náusea, ulcera péptica, pólipo rectal, sed, vómitos.
? Endocrinos: Diabetes, crecimiento de la tiroides.
? Hemolinfáticos: Anemia, equimosis, linfoedema, TP incrementado, TTPa incrementado, disminución de plaquetas, disminución de glóbulos blancos, incremento de glóbulos blancos.
? Metabolismo y nutrición: BUN incrementado, calcio incrementado, creatinina incrementada, deshidratación, edema, hiperlipidemia (colesterol total, LDL ? colesterol, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, potasio disminuido, ácido úrico incrementado, bilirrubina incrementada.
? Músculo-esqueléticos: Espondilosis anquilosante, problemas articulares, dolor articular, mialgia, fibrosis pélvica, fractura espinal, parálisis, síntomas similares a tenosinovitis.
? Nerviosos: Ansiedad, delusiones, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letárgica, libido incrementada, delirio, desorden de memoria, cambios de humor, nerviosismo, desorden neuromuscular, torpeza, parestesia, neuropatía periférica, desórdenes del sueño.
? Respiratorios: Tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, efusión pleural, molestia pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltración pulmonar, problemas respiratorios, congestión sinusal.
? Piel y apéndices: Carcinoma de piel/oreja, dermatitis, piel seca, aumento de cabello, caída de cabello, nódulo duro de la garganta, pigmentación, prurito, rash, lesiones en la piel, urticaria.
? Sentidos: Visión anormal, ambliopia, visión borrosa, ojos secos, problemas auditivos, problemas oftalmológicos, problemas del gusto, tinnitus.
? Urogenital: Espasmos de la vejiga, dolor de pecho, mamas sensible, ginecomastia, hematuria, incontinencia, irregularidad menstrual incluyendo suspensión y excesiva menstruación, hinchazón del pene, molestias del pene, dolor prostático, atrofia testicular, dolor testicular, reducción del tamaño testicular, problemas urinarios, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria.
Se han reportado casos aislados de anafilaxis.
Las reacciones que han sido reportadas en el área de aplicación de la inyección, incluyen dolor, inflamación, abscesos estériles, induración, y hematoma.
Ha habido muy raros reportes de ideas e intento de suicidio.
Como otros agentes de su clase, casos muy raros de apoplejía pituitaria han sido reportados, siguiendo la administración inicial en pacientes con adenoma pituitario.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de interacción fármaco-fármaco con el acetato de leuprorelina. Sin embargo, como se ha observado en estudios específicos el acetato de leuprorelina este es un péptido que es principalmente degradado por peptidasas y no por enzimas del citocromo p-450, y su unión a proteínas plasmáticas es de solo 46%, por ello no se espera que la interacción con fármacos ocurra.

No han sido reportadas.

TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS: En ratas, la administración subcutánea de 250 a 500 veces la dosis humana expresada basándose en una relación de peso corporal produjo disnea, disminución en la actividad e irritación local en el sitio de la inyección. No hay evidencia hasta el momento de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En estudios clínicos con dosis de acetato leuprorelina tan altas como 20 mg/día por más de 2 años no causó efectos adversos que difieran de aquellos con una dosis de 1 mg/día.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La dosis habitual de leuprorelina acetato es de 1 mg (0,2 mL) administrados como una inyección subcutánea única diaria.
El lugar de la inyección deberá ser variado periódicamente.
Direcciones para el uso de inyección de leuprorelina acetato: 1. Lavarse las manos con agua y jabón.
2. Si se va a usar una nueva botella por primera vez, retirar la cubierta plástica para dejar expuesta la tapa gris. Limpiar el aro metálico y la tapa de jebe con un algodón con alcohol cada vez que se use acetato leuprorelina. Verificar el líquido en el envase. Si este no es claro o tiene partículas no usar. Cambiarlo por otro envase.
3. Remover el envase de una jeringa. Jalar el émbolo hasta que llegue a la marca de 0,2 mL o 20 unidades.
4. Sacar la cubierta de la aguja y colocarla la cubierta en el orificio apropiado del área del recordatorio de dosis diaria. Insertar la aguja en el centro de la tapa de jebe en la botella de leuprorelina acetato.
5. Empujar el émbolo hacia adentro para inyectar aire en la botella.
6. Mantener la aguja en la botella y voltear la botella hacia arriba. Chequear para estar seguro si la aguja está en el líquido. Lentamente jalar el émbolo, hasta que la jeringa se llene hasta la marca de 0,2 mL o 20 unidades.
7. Hacia el final del período de dos semanas, la cantidad de leuprorelina acetato en la botella va a ser menor. Tener un cuidado especial de mantener la botella derecha y de mantener la aguja en el líquido mientras se está jalando el émbolo.
8. Manteniendo la aguja en la botella y la botella hacia arriba, chequear si hay burbujas en la jeringa. Si ve alguna, empujar el émbolo lentamente para regresar las burbujas a la botella. Mantener la aguja en el líquido y jalar el émbolo nuevamente hasta llegar a la marca de 0,2 mL o 20 unidades.
9. Hacer esto nuevamente si es necesario para eliminar las burbujas de aire. Remover la aguja de la botella y colocar la jeringa en el descanso de la jeringa. No tocar la aguja ni permitir que toque alguna superficie.
10. Para proteger la piel, inyecte cada dosis diaria en un lugar diferente.
11. Elegir el lugar de la inyección. Limpiar el lugar de la inyección con un algodón con alcohol.
12. Tomar la jeringa con una mano. Tomar la piel en forma tirante.
13. Tomando la jeringa como si fuera un lápiz, insertar la aguja en la piel en un ángulo de 90º e inyectar la droga.
14. Colocar un algodón con alcohol en la piel donde se insertó la aguja y retirar la aguja en el mismo ángulo en el que fue insertada.
15. Usar la jeringa descartable sólo una vez y descartar apropiadamente según indicaciones. Un área de desperdicios está provista en el kit de administración de leuprorelina acetato. La agujas que se descartan en una bolsa de basura pueden, accidentalmente pinchar a alguien. Nunca dejar jeringas, agujas o drogas en lugares que pueden ser alcanzadas por los niños.

CONDICIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: El vial debe conservarse a una temperatura no mayor de 25 ºC. Evitar congelamiento.
Proteger de la luz. Guardar el vial en la caja hasta que se use.

LUPRON S.C. 5 mg/mL Solución Inyectable, está disponible caja con vial de vidrio tipo I multidosis x 2,8 mL. Importado por: ABBOTT LABORATORIOS S.A.
Av. Brasil 2730, Lima 21-Perú
Para mayor información llamar al
Telf.: 219-3300 o al 0-800-1-7235