Lipitor Tabletas

LIPITOR

TABLETAS
Tratamiento de las hiperlipoproteinemias

PFIZER, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Atorvastatina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Atorvastatina cálcica*
equivalente a ……… 10, 20, 40 y 80 mg
de atorvastatina

Excipiente, cbp ……… 1 tableta

* Trihidratada.

Indicaciones terapeuticas:

Atorvastatina está indicada como auxiliar a la dieta para el tratamiento de pacientes con triglicéridos, apolipoproteína B, colesterol-LDL y colesterol total elevados y para incrementar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigótica), hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson Tipos IIa y IIb), aumento de niveles de triglicéridos séricos (Fredrickson Tipo IV), y para pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta.

Atorvastatina también está indicada para la reducción de colesterol total y colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Prevención de complicaciones cardiovasculares:En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, y con o sin dislipidemia, pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardiaca coronaria tales como tabaquismo, hipertensión, diabetes, HDL-C bajo, o un historial familiar de enfermedad cardiaca coronaria en etapa temprana, atorvastatina está indicada para:

• reducir el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria fatal e infarto al miocardio no fatal,
• reducir el riesgo de evento vascular cerebral,
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria evidente, atorvastatina está indicada para:

• reducir el riesgo de infarto al miocardio no fatal,
• reducir el riesgo de evento vascular cerebral fatal y no fatal,
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización,
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca.
• reducir el riesgo de angina.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad):Atorvastatina está indicada como auxiliar de la dieta para reducir los niveles de apo B, LDL-C, y C total en niños y niñas luego de la menarquía, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica si después de un adecuado manejo con terapia dietética se presentan los siguientes hallazgos:

a. LDL-C permanece ? 190 mg/dl o

b. LDL-C permanece ? 160 mg/dl y: existe un historial familiar positivo de enfermedad cardiovascular prematura o
dos o más factores de riesgo CVD están presentes en el paciente pediátrico

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética y metabolismo:

Absorción: La atorvastatina es rápidamente absorbida después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de una a dos horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina son de 95 a 99% biodisponibles en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La disponibilidad sistémica baja se atribuye a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático en su primer paso. A pesar de que los alimentos disminuyen la tasa y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente 25 y 9% respectivamente, según se evalúa por Cmáx., y ABC, la reducción de LDL-C es similar ya sea que atorvastatina se administre con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para Cmáx. y ABC) tras administración farmacológica por la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LCL-C es la misma sin importar la hora del día de la administración del fármaco (ver Dosis y vía de administración).

Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es aproximadamente 381 lt. Atorvastatina tiene un enlace ? 98% con las proteínas plasmáticas. Una proporción de eritrocitos/plasma de aproximadamente 0.25 indica una penetración deficiente del fármaco en los eritrocitos.

Metabolismo: La atorvastatina es extensamente metabolizada a derivados orto y parahidroxilados y a varios productos de ?-oxidación. La inhibición in vitro de HMG-CoA reductasa por medio de metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante para HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina mediante citocromo P450 3A4 hepático, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos tras coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. Los estudios in vitro también indican que atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P450 3A4. La coadministración de atorvastatina no produjo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de terfenadina, un compuesto predominantemente metabolizado por citocromo P450 3A4; por lo tanto, es improbable que atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros sustratos del citocromo P450 3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro genéro). En animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación adicional.

Excreción: La atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis tras metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, no parece que el fármaco sufra recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina tras la administración oral.

Poblaciones especiales:

Edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para Cmáx., y 30% para ABC) en sujetos saludables de edad avanzada (edad ? 65 años) que en adultos jóvenes. El estudio ACCESS específicamente evaluó a pacientes de edad avanzada en relación al alcance de sus metas del tratamiento NCEP. El estudio incluyó a 1087 pacientes menores de 65 años de edad, 815 pacientes mayores de 65 años de edad, y 185 pacientes mayores de 75 años de edad. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o logro de la meta del tratamiento de lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general.

Niños: No se han realizado estudios de farmacocinética en la población pediátrica.

Género: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son diferentes en mujeres (aproximadamente 20% más elevadas para Cmáx., y 10% más bajas para ABC) que en los hombres. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en efectos de lípidos entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre los efectos de lípidos de atorvastatina. Por lo tanto, el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Dosis y vía de administración).

Hemodiálisis: Debido a que no se han realizado estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de atorvastatina debido al enlace extenso del fármaco a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina están notablemente aumentadas (aproximadamente 16 veces en Cmáx., y 11 veces en ABC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B) (ver Contraindicaciones).

Interacciones medicamentosas: A continuación se resumen el efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina, así como el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente (consulte la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso y Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina
Medicamento administrado conjuntamente y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambio en ABC&	Cambio en Cmáx.,&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg QD durante 28 días	? 7,7 veces	? 9,7 veces
#Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 días	20 mg QD durante 4 días	? 5,9 veces	? 4,7 veces
#Ritonavir 400 mg BID/saquinavir 400 mg BID, 15 días	40 mg QD durante 4 días	? 2,9 veces	? 3,3 veces
#Claritromicina 500 mg BID, 9 días	80 mg QD durante 8 días	? 3,4 veces	? 4,4 veces
#Itraconazol 200 mg QD, 4 días	40 mg SD	? 2,3 veces	? 0,2 veces
#Zumo de toronja, 240 ml QD*	40 mg, SD	? 0,37 veces	? 0,16 veces
Diltiazem 240 mg QD, 28 días	40 mg, SD	? 0,51 veces	0 veces
Eritromicina 500 mg QID, 7 días	10 mg, SD	? 0,33 veces	? 0,38 veces
Amlodipino 10 mg, single dosis	80 mg, SD	? 0,15 veces	? 0,12 veces
Cimetidina 300 mg QD, 4 semanas	10 mg QD durante 2 semanas	? 0,001 veces	? 0,11 veces
Colestipol 10 mg BID, 28 semanas	40 mg QD durante 28 semanas	No se determinó	? 0,26 veces**
Maalox TC® 30 ml QD, 17 días	10 mg QD durante 15 días	? 0,33 veces	? 0,34 veces
Efavirenz 600 mg QD, 14 días	10 mg durante 3 días	? 0,41 veces	? 0,01 veces
#Rifampicina 600 mg QD, 7 días (administrada conjuntamente)†	40 mg SD	? 0,30 veces	? 1,72 veces
#Rifampicina 600 mg QD, 5 días (dosis separadas)†	40 mg SD	? 0,80 veces	? 0,40 veces
#Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días	40 mg SD	? 0,35 veces	? 0,004 veces
#Fenofibrato 160 mg QD, 7 días	40 mg SD	? 0,03 veces	? 0,02 veces

^& “veces” de cambio = cociente de cambio [(I-B)/B], en donde I = valor farmacocinético durante la fase de interacción y B = valor farmacocinético durante la fase inicial; % cambio = % cociente de cambio.

^# Puede ver Precauciones generales y Interacciones medicamentosas y de otro genéro.

* Se ha informado de mayores aumentos del ABC (hasta 1,5 veces) y/o la Cmáx. (hasta 71%) con el consumo excesivo de zumo de toronja (? 750 ml a 1,2 lt., al día).

** Se tomó una muestra única 8 a 16 h después de la dosis.

^† Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina, se recomienda la administración conjunta simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la demora de la administración de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente
Atorvastatina	Medicamento administrado conjuntamente y régimen de dosificación
	Medicamento/dosis (mg)	Cambio en ABC&	Cambio en Cmáx.&
80 mg QD durante 15 días	Antipirina, 600 mg SD	? 0,03 veces	? 0,11 veces
80 mg QD durante 14 días	#Digoxina 0,25 mg QD, 20 días	? 0,15 veces	? 0,20 veces
40 mg QD durante 22 días	Anticonceptivo oral QD, 2 meses – noretindrona 1 mg – etinilestradiol 35 µg	? 0,28 veces ? 0,19 veces	? 0,23 veces ? 0,30 veces

^& % cambio =% cociente de cambio [(I-B)/B], en donde I = valor farmacocinético durante las fases de interacción y B = valor farmacocinético durante la fase inicial.

^# Puede ver Interacciones medicamentosas y de otro genéro.

Propiedades farmacodinámicas:La atorvastatina cálcica es un agente sintético para la disminución de los lípidos, inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.

La fórmula empírica de atorvastatina cálcica es (C33H34FN2O5)2Ca·3H2O con peso molecular de 1209.42 y cuya fórmula estructural es:

La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco a grisáceo particularmente insoluble en soluciones acuosas de pH 4 e inferior, muy poco soluble en agua destilada, amortiguador de fosfato de pH 7.4 y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y por completo soluble en metanol.

Mecanismo de acción: La atorvastatina es un inhibidor selectivo competitivo de la reductasa de HMG-CoA, enzima limitante de la velocidad de la reacción que convierte en la 3-hdroxi-3-metilglutaril-co enzima A en mevalonato, un precursor de los esteroides, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar (FH) homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina disminuye el C-total (colesterol total), LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) y apo B (apolipoproteína B). La atorvastatina también disminuye VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) y TG (triglicéridos) y produce aumentos variables de HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad).

La atorvastatina disminuye las concentraciones de colesterol plasmático y lipoproteínas por inhibición de la reductasa de HMG-CoA y la síntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores hepáticos en el LDL en la superficie celular para una captación y un catabolismo de LDL mayores.

La atorvastatina disminuye la producción y el número de partículas de LDL. Causa un incremento intenso y sostenido de la actividad del receptor de LDL acoplado con un cambio benéfico en la calidad de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina es eficaz para disminuir las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que no ha respondido normalmente a los medicamentos de disminución de lípidos.

La atorvastatina y algunos de sus metabolitos tienen actividad farmacológica en seres humanos. El principal sitio de acción de la atorvastatina es el hígado, que es sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL más importante. La disminución de LDL-C se correlaciona mejor con la dosis de fármaco que con su concentración sistémica. La individualización de la dosis de uso del fármaco debería basarse en la respuesta terapéutica (ver Dosis y vía de administración).

En un estudio de dosis-respuesta, la atorvastatina (10 a 80 mg) disminuyó el C-total (30 a 46%), el LDL-C (41 a 61%), la apo B (34 a 50%) y los TG (14 a 33%), resultados consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia, e hiperlipidemia mixta, incluidos aquellos con diabetes mellitus no insulinodependiente.

En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina disminuye C-total, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG y no-HDL- C, y aumenta HDL-C. En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye IDL-C (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia).

En pacientes con hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa y IIb conjuntados de 24 estudios controlados, el incremento porcentual promedio respecto de la basal en HDL-C para atorvastatina (10 a 80 mg) fue de 5.1 a 8.7% en una forma no relacionada con la dosis. Adicionalmente, el análisis de esos datos acumulados demostró un decremento en las razones C-total/HDL-C y LDL-C/HDL-C significativamente relacionado con la dosis, con variación de -29 a -44% y -37 a -55%, respectivamente.

Los efectos de atorvastatina sobre eventos isquémicos y mortalidad total se estudiaron en el estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, con placebo, controlado, de vigilancia de 3,086 pacientes con síndromes coronarios agudos; angina inestable o infarto miocárdico sin onda Q. Los pacientes se trataron con las medidas estándar, incluida la dieta, y atorvastatina a dosis de 80 mg diarios o placebo durante un promedio de 16 semanas. Las cifras finales de LDL-C, C-total, HDL-C y TG fueron 72, 147, 48, 139 mg/dl, en ese orden, en el grupo con atorvastatina, y de 135, 217, 46 y 187 mg/dl, respectivamente, en el grupo con placebo. Atorvastatina disminuyó significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte en 16%. El riesgo de rehospitalización por angina de pecho, con datos demostrados de isquemia miocárdica, disminuyó significativamente en 26%. Atorvastatina aminoró el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar dentro de la variación del LDL-C basal. Además, atorvastatina disminuyó el riesgo de eventos isquémicos y muerte en grados similares en pacientes con IM sin onda Q y angina inestable, así como en hombres y mujeres y en pacientes ? 65 y > 65 años de edad.

Prevención de las complicaciones cardiovasculares: En el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) se valoró el efecto de atorvastatina sobre la cardiopatía coronaria fatal y no fatal en 10,305 pacientes hipertensos de 40 a 80 años de edad (promedio de 63 años) sin infarto del miocardio previo y con cifras de TC < 6.5 mmol/lt., (251 mg/dl). Adicionalmente, todos los pacientes tenían al menos tres de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: género masculino, edad > 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedente de enfermedad coronaria en un pariente de primer grado, TC: HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento vascular cerebral previo, una anomalía específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. En este estudio doble ciego controlado con placebo se trató a los pacientes con antihipertensivos (metas de BP