Karvezide 300 Mg/12,5 Mg Comprimidos

Para qué sirve Karvezide 300 Mg/12,5 Mg Comprimidos, efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
























ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Karvezide 150 mg/12,5 mg comprimidos.


2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente con efecto conocido


Cada comprimido contiene 26,65 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA
FARMACÉUTICA

Comprimido.
Color melocotón, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el
número 2775 grabado en la otra cara.


4. DATOS
CLÍNICOS

4.1 Indicaciones

terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla
adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).

4.2
Posología y forma de administración

Posología

Karvezide puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.
Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales
(irbesartan e hidroclorotiazida).

Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el
punto de vista clínico se considere apropiado:
??
Karvezide 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controle
adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia.
??
Karvezide 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla
adecuadamente con irbesartan 300 mg o con Karvezide 150 mg/12,5 mg.
??
Karvezide 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla
adecuadamente con Karvezide 300 mg/12,5 mg.

No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una
vez al día.
Cuando sea necesario, Karvezide puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo
(ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min) no se recomienda utilizar Karvezide, debido al componente hidroclorotiazida. En esta
población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No

2
es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento
de creatinina sea ? 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática Karvezide no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las
tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es
necesario realizar un ajuste de dosis de Karvezide en pacientes con alteración de la función hepática de
leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada no es necesario realizar un ajuste de dosis de Karvezide en pacientes de
edad avanzada.

Población pediátrica: Karvezide no está recomendado para uso en niños y adolescentes ya que no se ha
establecido la seguridad y eficacia.
No hay datos disponibles.

Forma de administración

Por vía oral.

4.3 Contraindicaciones

? Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la
sulfonamida)
? Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
? Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml="" min)  ? Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia
? Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis
? La administración de Karvezide junto con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con
diabetes o con insuficiencia renal de moderada a grave (tasa de filtración glomerular (TFG) < 60
ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión – Pacientes con depleción de volumen en raras ocasiones se ha relacionado Karvezide
con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión.
Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por
tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones
deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Karvezide.

Estenosis de la arteria renal – Hipertensión renovascular existe un mayor riesgo de hipotensión grave
e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o
estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto
no se ha descrito con Karvezide, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza Karvezide en pacientes con insuficiencia renal,
se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.
No existe experiencia con la administración de Karvezide en pacientes recientemente sometidos a
trasplante renal. Karvezide no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede
producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de
dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ? 30 ml/min. Sin
embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina
? 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

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No se recomienda el bloqueo dual del SRAA por la combinación de Karvezide con aliskiren debido a
que existe un aumento del riesgo de hipotensión, hiperkalemia, y cambios en la función renal. El uso
de Karvezide en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o
insuficiencia renal (TFG < 60 ml="" min="" 1,73="" m2)="" (ver="" sección="" 4.5). 
Insuficiencia hepática las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la
función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio
hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con Karvezide en
pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva como sucede con otros
vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con
cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al
tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-
angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de Karvezide.

Efectos metabólicos y endocrinos el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la
glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de
agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus
latente.
Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y
triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en Karvezide, estos
efectos no se han observado o han sido mínimos.
En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un
ataque de gota.

Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos,
deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico
(hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio
hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores
musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones
gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con
irbesartan puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es
mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que
reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con
corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de Karvezide irbesartan puede
aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y
diabetes mellitus. En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de
potasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de Karvezide y diuréticos
ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver
sección 4.5).
No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En
general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y
transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una
marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las
pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.
Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a
hipomagnesemia.

Litio

no se recomienda la combinación de litio y Karvezide (ver sección 4.5).


4
Control del dopaje la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar
resultados positivos en el control del dopaje.

Generales

en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad
del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave
o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-
II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras
ocasiones con insuficiencia renal aguda (ver sección 4.5). Como sucede con todos los
antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o
enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente
cerebrovascular.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin
antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes.
Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación
de lupus eritematoso sistémico.
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver
sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad.
Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas
al sol o a los rayos UVA artificiales.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la
Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el
tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar
a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso
durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el
tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Lactosa

este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento.

Miopía aguda y glaucoma secundario agudo de ángulo cerrado: los medicamentos con sulfonamida o
medicamentos derivados de sulfonamida pueden causar una reacción idiosincrásica que resulte en una
miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Aunque la hidroclorotiazida es una
sulfonamida, hasta ahora sólo se han notificado casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado
con el uso de hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen un inicio agudo de una pérdida de agudeza
visual o dolor ocular, y se producen normalmente a las horas o semanas del inicio del tratamiento. El
glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conllevar una pérdida de visión permanente. El
tratamiento primario consiste en interrumpir la administración del fármaco tan rápido como sea
posible. Si no se consigue controlar la presión intraocular se pueden considerar otros tratamientos
médicos o quirúrgicos. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo
cerrado se pueden incluir antecedentes de alergia a las sulfonamidas o penicilina (ver sección 4.8).

4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de Karvezide puede incrementarse con el
uso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta
300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros
agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la
terapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de
diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se
corrija la depleción de volumen (ver sección 4.4).

Productos que contienen aliskiren: la combinación de Karvezide con medicamentos que contienen
aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal de moderada
a grave (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) y no se recomienda en otros pacientes.

5litio

durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la
toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidas
reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que Karvezide podría incrementar el riesgo de la
toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y Karvezide no está recomendada (ver sección 4.4). Si
la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio

el efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida es
atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de la
hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados
con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina,
carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros
medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos
ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros
medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina sódica) pueden
producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico
en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: cuando se administre Karvezide con
medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej: glucósidos
digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos cuando se administran antagonistas de angiotensina II
simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-
2, ácido acetil salicilico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto
antihipertensivo.
Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la
angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función
renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente
en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con
precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente
hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la
terapia concomitante y periodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan en estudios clínicos, la hidroclorotiazida
no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9
y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento
metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como
rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la
coadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida los siguientes medicamentos
pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol

pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de
los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol

la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de
resinas de intercambio aniónico, Karvezide deberá tomarse por lo menos 1 hora antes ó 4 horas
después de estos medicamentos;

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede
producirse hipopotasemia;


6
Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la
aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos

en algunos pacientes la administración de un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de
los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo
suficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede
potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos,
ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un
incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de
diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio

los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la
reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma
adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos
facilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D).

Carbamazepina

el uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado con el
riesgo de hiponatremia sintomática. Se deben monitorizar los electrolitos durante el uso concomitante.
Si es posible, se debe utilizar otra clase de diurético.

Otras interacciones

las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y
el diazóxido. Los agentes anticolinérgicos (ej: atropina, beperideno) pueden incrementar la
biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la
frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos
causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos
citotóxicos (ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está
contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver
secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la
ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede
excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el
riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII)
durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se
considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse
embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de
seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá
interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento
alternativo.


7
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad
humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y
toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda
realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados
por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida



Existe limitada experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante
el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida
atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su
uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto-
placentaria y puede causar trastornos en el feto y el neonato tales como ictericia, desequilibrios del
balance electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no se debeutilizar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la
preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria,
sin un efecto beneficioso durante el curso de la enfermedad.
No se debe utilizar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en raras
situaciones donde no pueda utilizarse otro tratamiento.

Debido a que Karvezide contiene hidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el
primer trimestre del embarazo. El tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa adecuada en
las pacientes que tengan intención de quedarse embarazadas.

Lactancia



Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII):

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se
recomienda no administrar Karvezide durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento
cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos
o prematuros.

Se desconoce si irbesartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han mostrado que irbesartan o sus
metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección 5.3).

Hidroclorotiazida



La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche humana. Dosis elevadas de tiazidas,
al provocar una diuresis intensa, pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de
Karvezide durante el periodo de lactancia. Si se utiliza Karvezide durante la lactancia, se deben
mantener las dosis lo más bajas posibles.

Fertilidad



Irbesartan no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas o sobre su descendencia incluso hasta
niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad parental (ver sección 5.3.).

4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus
propiedades farmacodinámicas, es improbable que Karvezide altere esta capacidad. Al conducir o
utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la
hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

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4.8 Reacciones
adversas

Irbesartan/hidroclorotiazida en combinación:
De los 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis de irbesartan/hidroclorotiazida en los
ensayos controlados con placebo (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), el 29,5% de los
pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia
fueron mareos (5.6%), fatiga (4.9%), nausea/vómitos (1.8%), y micción anormal (1.4%). Además, en
los ensayos también se observaron con mucha frecuencia incrementos en el nitógeno ureico en sangre
(BUN) (2,3%), en la creatin kinasa (1,7%) y en la creatinina (1,1%) .

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas observadas en las notificaciones espontáneas y en ensayos
controlados frente a placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia,
en:
muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100); raras
(? 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1 10.000). las="" reacciones="" adversas="" se enumeran="" en="" orden  decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Reacciones adversas en Ensayos clínicos controlados frente a placebo y Notificaciones
espontáneas

Exploraciones complementarias

Frecuentes


Incrementos del BUN (Nitrógeno ureico
en sangre), creatinina y creatina-cinasa.

Poco frecuentes


Descenso de los niveles séricos de sodio y
potasio.
Trastornos cardíacos:

Poco frecuentes


Síncope, hipotensión, taquicardia, edema

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Mareo

Poco frecuentes


Mareo ortostático

No conocida


Dolor de cabeza

Trastornos del oido y del laberinto

No conocida


Tinnitus
Trastornos respiratorios, torácicos

No conocida


Tos
y mediastínicos:

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náuseas/
vómitos

Poco frecuentes


Diarrea

No conocida


Dispepsia, disgeusia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes


Anomalías en la micción

No conocida


Insuficiencia renal incluyendo casos
aislados de fallo renal en pacientes de
riesgo (ver sección 4.4)
Trastornos musculoesqueléticos y
Poco frecuentes
Inflamación de las extremidades

Del tejido conjuntivo

No conocida


Artralgia, mialgia
Trastornos del metabolismo y de la

No conocida


Hiperpotasemia
nutrición:

Trastornos vasculares

Poco frecuentes


Rubor
Trastornos generales y alteraciones Frecuentes: Fatiga
en el lugar de administración:
Trastornos del sistema

No conocida


Casos de reacciones de hipersensibilidad
inmunológico:
como angioedema, erupción cutánea y
urticaria
Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes


Ictericia

No conocida


Hepatitis, anomalías en la función
hepática
Trastornos del aparato reproductor Poco frecuentes:
Disfunción sexual, alteraciones de la

Y de la mama


líbido


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Información adicional sobre cada uno de los componentes:además de las reacciones adversas
mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones
adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones
adversas para Karvezide. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los
principios activos individuales de Karvezide.

Tabla 2

Reacciones adversas notificadas con el uso de Irbesartan en monoterapia:
Trastornos generales y

Poco frecuentes


Dolor torácico
alteraciones en el lugar de
administración

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia

Exploraciones complementarias

No conocida


Desequilibrio electrolítico (incluyendo
hipopotasemia e hiponatremia, ver
sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria,
hiperglicemia, incremento de los niveles
de colesterol y triglicéridos.
Trastornos cardíacos

No conocida


Arritmias cardíacas
Trastornos de la sangre y del

No conocida


Anemia aplásica, depresión de la médula
sistema linfático:
ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia
hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso

No conocida


Vértigo, parestesia, mareo, agitación

Trastornos oculares

No conocida


Visión borrosa transitoria, xantopsia,
miopía aguda y glaucoma secundario
agudo de ángulo cerrado
Trastornos respiratorios,

No conocida


Insuficiencia respiratoria (incluyendo
torácicos y mediastínicos
neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales

No conocida


Pancreatitis, anorexia, diarrea,
estreñimiento, irritación gástrica,
sialadenitis, pérdida de apetito,

Trastornos renales y urinarios

No conocida


Nefritis intersticial, trastornos de la
función renal
Trastornos de la piel y del tejido

No conocida


Reacciones anafilácticas, necrolisis
subcutáneo:
epidérmica tóxica, angeitis necrotizante
(vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones
cutáneas del tipo lupus eritematoso,
reactivación del lupus eritematoso
cutáneo, reacciones de fotosensibilidad,
erupción cutánea, urticaria
Trastornos musculoesquelético y

No conocida


Debilidad, espasmos musculares

Del tejido conjuntivo

Trastornos vasculares

No conocida


Hipotensión postural
Trastornos generales y

No conocida


Fiebre
alteraciones en el lugar de
administración:

Trastornos hepatobiliares

No conocida


Ictericia (ictericia colestática
intrahepática)
Trastornos psiquiátricos:

No conocida


Depresión, trastornos del sueño

Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones
electrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

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profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.


4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por Karvezide. El
paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El
manejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los
síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón
vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y
creatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser
colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.

Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia;
también podría aparecer bradicardia.

La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia,
hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y
síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a
espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de
glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.

Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de
hidroclorotiazida por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES
FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades

farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II, asociaciones
Código ATC: C09DA04.

Karvezide es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y un
diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto
antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por
separado.

Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo
por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1,
con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los
receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de
angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin
riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a
las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartan no inhibe la
ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a
metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los
diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de
reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio y
cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida
reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de
aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y
disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-
aldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a

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estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida,
alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a
reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente
controlados con 300 mg de irbesartan en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a
300 mg de irbesartan en dosis única diaria,dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica
superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mmHg.
La combinación de 300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones
globales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg.

Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no
controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a
300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la presión arterial
sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mmHg respectivamente).

Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas
reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle
(24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mmHg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El
efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la
combinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la
reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias
sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. Cuando se
midió la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de
Karvezide 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue
del 68% y 76% para Karvezide 150 mg/12,5 mg y Karvezide 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este
efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto
pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el
intervalo de dosis de una administración única diaria.

En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la
adición de irbesartan produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mmHg
tras la sustracción de placebo.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan en combinación con hidroclorotiazida es
evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas,
alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo
plazo, el efecto de irbesartan/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha
estudiado específicamente con Karvezide, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartan
ni con hidroclorotiazida.

No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la
mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con
hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

No existe diferencia en la respuesta a Karvezide en relación a la edad o el sexo. Como ocurre con otros
medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a irbesartan en monoterapia de
los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra conjuntamente
con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes
de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.

La eficacia y seguridad de Karvezide como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida
como PADSe ? 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego,
paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientes
fueron randomizados a razón 2:1 para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para irbesartan
150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana, a
irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartan 300 mg respectivamente.

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El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de
52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual o
superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentaban
hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, era
la angina de pecho estable.

El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba
controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%)
de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparado
con el 33,2% de los pacientes tratados con irbesartan (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue
de, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSe
a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para irbesartan/hidroclorotiazida e
irbesartan, respectivamente (p < 0,0001).

Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con la
combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en
monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope en
ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8%
y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con la
combinación y la monoterapia, respectivamente.

5.2 Propiedades
farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene efectos sobre la
farmacocinética de ninguno de los componentes.

Irbesartan e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para
ejercer su actividad. Tras la administración oral de Karvezide, la biodisponibilidad oral absoluta es del
60-80% y del 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no
modifican la biodisponibilidad de Karvezide. La concentración máxima plasmática se alcanza
transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartan y de 1-2,5 horas de la de
hidroclorotiazida.

La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartan es aproximadamente del 96%, con fijación
despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartan es de
53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen
aparente de distribución de 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a
600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral
inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de
157-176 y 3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartan es de
11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciar
la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias
repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio se
observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujeres
hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de
irbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de
irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes de edad avanzada (? 65 años) que en los
más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente.
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. La semivida media
plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.

Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de la
radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en el
hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es el

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irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida
principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto
despreciable. Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la
administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la
radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina
como irbesartan inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por
el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida
atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna.

Insuficiencia renal

los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente
en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por
hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la
semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican
significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en
pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3
Datos preclínicos sobre seguridad

Irbesartan/hidroclorotiazida se evaluó la toxicidad potencial de la combinación
irbesartan/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se
observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos.
Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y
90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida, también se observaron con la
administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción
de la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):
??
cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina
séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa
de la interacción de irbesartan con
Definiciones médicas / Glosario
  1. NEFRITIS, Es la inflamación del riñón.
  2. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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