Kaletra Tabletas Recubiertas

KALETRA

TABLETAS RECUBIERTAS
Tratamiento de la infección por VIH

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Lopinavir y ritonavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Lopinavir …………………… 200 mg

Ritonavir …………………… 50 mg

Excipientes, cbp ………….. 1 tableta

Lopinavir …………………… 100 mg

Ritonavir …………………… 25 mg

Excipiente, cbp ……………. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

KALETRA está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basa en el análisis de los niveles plasmáticos del ARN del VIH y los conteos de células CD⁴⁺ en un estudio controlado con lopinavir/ritonavir, de 48 semanas de duración, y en estudios adicionales con KALETRA, de 360 semanas de duración. Aún no se tienen resultados de estudios que evalúan el efecto de KALETRA sobre la progresión del VIH. La administración de KALETRA una vez al día no ha sido estudiada en pacientes con experiencia previa a antirretrovirales.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir co-administrado con ritonavir han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH; no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza por completo esencialmente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir; por tanto, incrementa los niveles plasmáticos de lopinavir. A través de los estudios, la administración de KALETRA 400/100 mg, dos veces al día, produjo concentraciones plasmáticas promedio de lopinavir, en estado de equilibrio, 15 a 20 veces más altas que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menos de 7% de aquellos obtenidos después de una dosis de ritonavir de 600 mg, dos veces al día. La CE50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces más baja que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de KALETRA se debe a lopinavir.

Absorción: En un estudio farmacocinético en sujetos VIH-positivos (n=19), sin restricción en la dieta, la dosificación múltiple con KALETRA 400/100 mg, cada 12 horas, durante 3 semanas, produjo una concentración plasmática máxima promedio ±DE de lopinavir (Cmáx.) de 9.8 ± 3.7 µg/ml después de 4 horas. El ABC de lopinavir, durante un intervalo de dosificación de 12 horas, tuvo un promedio de 92.6 ± 36.7 µg·h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir, en humanos.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral: La administración de KALETRA tabletas en dosis única de 400/100 mg bajo condiciones de alimentación (alta en grasas, 872 kcal, 56% de grasa) comparado con ayuno, no se asoció con cambios significativos en Cmáx., y ABCinf, por lo tanto las tabletas de KALETRA se pueden tomar con o sin alimentos Las tabletas de KALETRA también mostraron menos variabilidad farmacocinética en todas las condiciones de alimentación en comparación con KALETRA cápsulas.

Distribución: En estado de equilibrio, lopinavir se une aproximadamente en 98 a 99% a las proteínas séricas; la proteína de unión de alta afinidad es la glucoproteína ?-1-ácida (AAG) y albúmina. En estado de equilibrio, la unión de lopinavir a las proteínas permanece constante en el rango de concentraciones observadas después de 400/100 mg de KALETRA, dos veces al día, y es similar entre sujetos sanos y VIH-positivos.

Metabolismo: Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir sufre metabolismo hepático oxidativo, principalmente por el sistema del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A, entonces inhibe el metabolismo de lopinavir e incrementa sus niveles plasmáticos. Un estudio con lopinavir marcado con ¹⁴C en humanos mostró que 89% de la radioactividad en plasma, después de una dosis única de 400/100 mg de KALETRA, fue debida al fármaco original. En el hombre se han identificado por lo menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir. Ritonavir ha mostrado inducir las enzimas metabólicas, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo. Las concentraciones pre-dosis de lopinavir declinan con el tiempo durante la dosificación múltiple, y se estabilizan aproximadamente después de 10 a 16 días.

Eliminación: Después de una dosis de 400/100 mg de ¹⁴C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente 10.4 ± 2.3% y 82.6 ± 2.5% se puede encontrar en la orina y las heces, respectivamente después de 8 días. Lopinavir sin cambios corresponde a 2.2 y 19.8% en la orina y las heces, respectivamente. Después de dosificación múltiple, menos de 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. La depuración aparente de lopinavir oral es de 5.98 ± 5.75 lt./h (promedio ±DE, n=19).

Dosificación una vez al día: La farmacocinética de KALETRA una vez al día se evaluó en pacientes VIH+ sin tratamiento antirretroviral previo. KALETRA 800/200 mg se administró en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg como parte del tratamiento diario. Seis horas después de la administración de KALETRA 800/200 mg una vez al día en dosis múltiples con alimentos por 4 semanas, se produjo una concentración plasmática máxima (Cmáx.) en promedio ± DE de lopinavir de 11.8 ± 3.7 µg/ml 6 horas después de la administración. La concentración valle de lopinavir promedio en estado estable previo a la dosis matutina fue de 3.2 ± 2.1 µg/ml y la concentración mínima dentro del intervalo de dosificación fue de 1.7 ± 1.6 µg/ml. El área bajo la curva de lopinavir en un intervalo de dosificación de 24 h promedió 154.1 ± 61.4 µg·h/ml.

Poblaciones especiales:

Sexo, raza y edad: No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en pacientes ancianos. No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad o el sexo en pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Pacientes pediátricos: La farmacocinética de KALETRA ha sido estudiada en un total de 53 pacientes pediátricos, con rango de edad entre 6 meses a 12 años. El esquema de 230/57.5 mg/m² c/12 h sin nevirapina y el esquema de 300/75 mg/m² c/12 h con nevirapina mostró concentraciones de lopinavir en plasma similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron un esquema de 400/100 mg c/12 hr (sin nevirapina). KALETRA en dosis una vez al día no ha sido estudiado en pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de KALETRA en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que la depuración renal de lopinavir es mínima, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Lopinavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. La dosificación múltiple de KALETRA 400/100 mg dos veces al día a pacientes VIH y VHC coinfectados, con insuficiencia hepática leve a moderada, ocasionó un aumento de 30% en el ABC del lopinavir y 20% de aumento en la Cmáx., comparada con sujetos infectados por VIH y con función hepática normal. Además, la unión a las proteínas plasmáticas de lopinavir fue menor en caso de insuficiencia hepática leve y moderada, comparado con los controles (99.09 vs. 99.31%, respectivamente). KALETRA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Precauciones).

Farmacodinamia:

Microbiología:

Mecanismo de acción: Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH impide la división de la poliproteína gag-pol, lo que genera la producción de virus inmaduros, no infecciosos.

Actividad antiviral in vitro: La actividad antiviral de lopinavir in vitro contra cepas clínicas de VIH de laboratorio fue evaluada en líneas celulares linfoblásticas infectadas agudamente y linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CE50 promedio de lopinavir contra cinco cepas diferentes de laboratorio de VIH-1 y una VIH-2 fue de 10 a 27 nM (0.006 a 0.017 µg/ml, 1 µg/ml igual a 1.6 mcM) y en rango de de 4 a 11 nM (0.003 a 0.007 µg/ml). En presencia de suero humano al 50%, las CE50 promedio de lopinavir contra estas cinco cepas de laboratorio oscilaron de 65 a 289 nM (0.04 a 0.18 µg/ml). Los estudios de actividad de combinación de medicamentos con lopinavir y otros inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no se han completado aún.

Resistencia: Han sido seleccionados aislados de VIH-1 in vitro, con sensibilidad reducida a lopinavir. La presencia de ritonavir no parece influir en la selección de virus resistentes a lopinavir in vitro. La selección de resistencia a KALETRA en pacientes sin experiencia previa a antirretrovirales no se ha identificado. Se ha observado resistencia a KALETRA en pacientes tratados con otros inhibidores de proteasa previos. La selección de resistencia a KALETRA en el tratamiento de pacientes pediátricos sin tratamiento previo parece ser consistente con la de los adultos. No existen aun datos suficientes que permitan identificar patrones de mutaciones a lopinavir en pacientes bajo tratamiento con KALETRA. La evaluación de este patrón de mutaciones esta siendo estudiado.

Resistencia cruzada: Se dispone de poca información sobre resistencia cruzada de virus seleccionados durante el tratamiento con KALETRA. En cuatro pacientes previamente tratados con uno o más inhibidores de proteasa que desarrollaron resistencia fenotípica a lopinavir durante la terapia con KALETRA permanecieron con resistencia cruzada o la desarrollaron a ritonavir, indinavir y nelfinavir. Los virus resultantes en el rebote permanecieron sensibles o redujeron levemente la susceptibilidad a amprenavir. Los aislados durante el rebote de dos pacientes sin tratamiento previo con saquinavir continuaron sensibles a este fármaco.

Correlación genotípica de sensibilidad reducida r en pacientes con experiencia previa a antirretrovirales que inician un esquema de tratamiento combinado con base en lopinavir/ritonavir.

Se ha observado una que la respuesta virológica a lopinavir/ritonavir se afecta por la presencia de tres o más de las siguientes substituciones de aminoácidos en la proteasa al inicio de tratamiento: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, e I84V.

Actividad antiviral de KALETRA en pacientes con tratamiento previo con otro inhibidor de proteasa. La relevancia clínica de la sensibilidad reducida in vitro a lopinavir ha sido examinada evaluando la respuesta virológica al tratamiento con KALETRA, respecto al genotipo y fenotipo viral basal en 56 pacientes con falla previa al tratamiento con varios inhibidores de proteasa y sin tratamiento previo con no nucleósidos (Estudio M98-957). La CE50 de lopinavir contra los 56 aislados virales basales, mostró un rango de 0.5 a 96 veces más alto que la CE50 contra VIH tipo salvaje. Después de 48 semanas de tratamiento con KALETRA, efavirenz y dos inhibidores de transcriptasa inversa nucléosidos, se observó respuesta virológica menor que o igual a 400 copias/ml en 25/27 (93%), 11/15 (73%), y 2/8 (25%), de cepas con sensibilidad basal a lopinavir menor o igual a 10 veces, mayor de 10 y menor de 40 y mayor o igual a 40 veces reducción de susceptibilidad a lopinavir al inicio, respectivamente. El RNA de VIH plasmático menor o igual a 50 copias/ml se observó en 81% (22/27), 60% (9/15) y 25% (2/8) respectivamente en los pacientes mencionados previamente.

Contraindicaciones:

KALETRA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.

KALETRA no debe ser coadministrado conjuntamente con fármacos cuya depuración es altamente dependiente de CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos graves que amenazan la vida. Estos fármacos se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Fármacos que no deben ser coadministrados con KALETRA
Clase de fármaco	Fármaco dentro de la clase que no debe ser coadministrado
Benzodiazepinas	Midazolam, triazolam
Derivados del Ergot	Ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina
Neurolépticos	Pimozida
Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal	Cisaprida
Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina

Precauciones generales:

KALETRA es un inhibidor de la isoenzima CYP3A, del P450. La co-administración de KALETRA y fármacos metabolizados principalmente por CYP3A, puede resultar en un incremento en sus concentraciones plasmáticas e incrementar y prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (ver Contraindicaciones y Precauciones).

Antimicobacterias: KALETRA a dosis estándar no debe coadministrarse con rifampicina ya que puede producirse una reducción importante en las concentraciones de lopinavir lo cual puede disminuir significativamente su efecto terapéutico.

Corticosteroides:

Propionato de fluticasona: El uso simultáneo de propionato de fluticasona y KALETRA puede incrementar las concentraciones del propionato de fluticasona. Puede producirse síndrome de Cushing y supresión adrenal cuando se coadministra ritonavir con propionato de fluticasona inhalado o intranasal. Casos similares pueden ocurrir con la coadministración de otros corticosteroides que se metabolizan de manera similar a la fluticasona como es el caso de budesonida. Se debe tener precaución cuando se coadministre KALETRA y cualquier glucocorticoide inhalado o intransal (ver Precauciones).

Agentes para la disfunción eréctil: Utilice sildenafil, tadalafil o vardenafil con precaución coadministrados con KALETRA ya que los primeros pueden incrementar sus concentraciones que pueden resultar en eventos adversos asociados como hipotensión y erección prolongada (ver Precauciones).

Preparaciones herbales: No se recomienda el uso concomitante de KALETRA y la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o productos que contengan Hierba de San Juan. Se espera que la co-administración de inhibidores de proteasa, incluyendo KALETRA, con la Hierba de San Juan disminuya sustancialmente las concentraciones del inhibidor de proteasa y puede generar niveles subóptimos de KALETRA y conducir a pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA o a la clase de inhibidores de proteasa (ver Precauciones).

Agentes reductores del colesterol: No se recomienda el uso concomitante de KALETRA con lovastatina o simvastatina. Se debe tener precaución si los inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo KALETRA, son utilizados concomitantemente con rosuvastatina o con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que son metabolizados por la vía del CYP3A4; por ejemplo, atorvastatina. Se puede incrementar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver Precauciones).

Diabetes mellitus/hiperglucemia: Durante la vigilancia post-mercadeo en pacientes infectados por VIH que reciben tratamiento con inhibidores de proteasa, se ha informado de diabetes mellitus de inicio reciente, exacerbación de diabetes mellitus pre-existente e hiperglucemia. Algunos pacientes requieren inicio o ajuste en las dosis de insulina o hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ha ocurrido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que suspendieron el tratamiento con inhibidor de proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Como estos eventos han sido informados voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimativos de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos.

Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis en pacientes tratados con KALETRA, incluyendo a aquellos que desarrollaron elevaciones marcadas de triglicéridos. En algunas ocasiones con casos fatales. Si bien no se ha establecido una relación causal con la administración de KALETRA, las elevaciones marcadas de triglicéridos son un factor de riesgo para desarrollo de pancreatitis (ver Precauciones: Elevaciones de Lípidos). Los pacientes con enfermedad avanzada por VIH pueden estar en riesgo aumentado de triglicéridos elevados y pancreatitis, y los pacientes con historia de pancreatitis pueden estar en mayor riesgo de recurrencia durante el tratamiento con KALETRA.

Alteraciones hepáticas: KALETRA es metabolizado por el hígado, principalmente, por tanto, se debe tener precaución cuando este medicamento se administre a los pacientes con insuficiencia hepática. KALETRA no ha sido estudiado en pacientes con daño hepático severo. Los datos farmacocinéticos sugieren aumento en las concentraciones plasmáticas de lopinavir en 30%, así como disminución en la unión a proteínas plasmáticas en pacientes con VIH coinfectados con VHC, y leve a moderada insuficiencia hepática. Los pacientes con Hepatitis B o C, subyacente, o con marcada elevación de las transaminasas antes del tratamiento pueden estar en mayor riesgo de desarrollar elevación de transaminasas adicional. Han habido informes posmercadeo de disfunción hepática, incluyendo algunas muertes. Estas generalmente han ocurrido en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, que toman múltiples medicamentos de manera concomitante, y en casos de hepatitis crónica o cirrosis. No se ha establecido una relación causal con el uso de KALETRA. Se debe considerar un incremento en el monitoreo de AST/ALT en esos pacientes, en especial durante los primeros meses de tratamiento con KALETRA.

Resistencia/resistencia cruzada: Se han observado grados variables de resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa. El efecto del tratamiento con KALETRA sobre la eficacia de inhibidores de proteasa administrados subsecuentemente está bajo investigación.

Hemofilia: Han habido informes de incremento de sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hermartrosis, en pacientes con hemofilia tipos A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes fue administrado factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de proteasa fue continuado o reiniciado. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidor de proteasa y estos eventos.

Redistribución de grasa: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de los senos y «apariencia cushingoide» en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son desconocidos actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Elevaciones de los lípidos: El tratamiento con KALETRA ha producido incrementos en la concentración de colesterol total y triglicéridos. La determinación de triglicéridos y colesterol se debe realizar antes de iniciar el tratamiento con KALETRA y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos de los lípidos deben ser manejados como es apropiado clínicamente ver Precauciones.

Síndrome de reconstitución inmune: Este síndrome se ha reportado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada incluyendo KALETRA. Durante la fase inicial de la respuesta inmune los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones asintomáticas o residuales oportunistas (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes carinii) o tuberculosis) que puede requerir posterior evaluación y tratamiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Lopinavir en combinación con ritonavir en una relación 2:1, no produjo efecto sobre la fertilidad en ratas con las dosis máximas administradas del medicamento, las cuales fueron comparables o ligeramente menores a las dosis terapéuticas recomendadas.

No se observaron malformaciones relacionadas con la administración de KALETRA a conejas o ratas preñadas. La toxicidad sobre el desarrollo se observó en ratas (resorción temprana, viabilidad fetal disminuida, disminución del peso corporal fetal, alteraciones esqueléticas) y con dosificación materna a razón de 100/50 mg/kg/día correspondientes a 0.7 veces mayor para lopinavir y 1.8 veces mayor para ritonavir para hombres y mujeres para tratamiento en dosis terapéuticas.

No se observó toxicidad sobre desarrollo en conejos con dosificación tóxica materna de 80/40 mg/kg/día (aproximadamente 0.6 veces mayor para lopinavir y 1.0 mayor para ritonavir), en relación con la dosis terapéutica recomendada en humanos.

No hay estudios adecuados y bien controlados en la mujer embarazada. Como los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, KALETRA sólo se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios potenciales claramente superan los riesgos.

Madres lactantes: En razón del potencial de transmisión del VIH y los posibles efectos adversos, se debe instruir a las madres para que no amamanten a sus hijos si ellas están recibiendo KALETRA. Estudios en ratas han demostrado que lopinavir se secreta en la leche. Se desconoce si lopinavir se secreta en la leche humana.

Reacciones secundarias y adversas:

KALETRA ha sido estudiado en 891 pacientes como tratamiento de combinación, en estudios clínicos Fase I/II/III. El evento adverso más común asociado al tratamiento con KALETRA fue diarrea, la cual generalmente fue de severidad leve a moderada.

La frecuencia de suspensión del tratamiento, asignado aleatoriamente, debido a eventos adversos incluyendo muerte fue 5.8% en los pacientes tratados con KALETRA y 4.9% en los tratados con nelfinavir en el estudio 863. La incidencia de diarrea fue mayor para KALETRA cápsulas administradas una vez al día comparada con dos veces al día en el estudio 418 (ver tabla 2).

Los eventos adversos clínicos, relacionados con el tratamiento, de intensidad moderada a severa en ? 2% de pacientes tratados con terapia de combinación que incluyó KALETRA hasta por 48 semanas y hasta por 360 semanas fase I y II, se presentan en la Tabla 2 y 3.

Tabla 2. Porcentaje de pacientes con eventos adversos específicos¹ de intensidad moderada o severa relacionados con el tratamiento reportado en ? 2% de pacientes adultos sin experiencia previa antirretroviral

Estudio 863 (48 semanas)		Estudio 418 (48 semanas)		Estudio 720 (360 semanas)
KALETRA 400/100 mg BID + d4T + 3TC (N=326)	Nelfinavir 750 mg TID + d4T + 3TC (N=327)	KALETRA 800/200 mg QD + TDF + FTC (N=115)	KALETRA 400/100 mg BID + TDF + FTC (N=75)	KALETRA BID2 + d4T + 3TC (N=100)
Trastornos gastrointestinales
Abdomen crecido	0.3%	0.6%	0.9%	0.0%	4.0%
Dolor abdominal	4.0%	3.1%	2.6%	2.7%	11.0%
Heces anormales	0.0%	0.3%	0.0%	0.0%	8.0%
Diarrea	15.6%	17.1%	15.7%	5.3%	28.0%
Dispepsia	2.1%	0.3%	0.0%	1.3%	6.0%
Flatulencia	1.5%	1.2%	1.7%	1.3%	4.0%
Náusea	6.7%	4.6%	8.7%	8.0%	16.0%
Vómito	2.5%	2.4%	3.5%	4.0%	6.0%
Trastornos generales y del sitio de administración
Astenia	4.0%	3.4%	0.0%	0.0%	9.0%
Dolor	0.6%	0.0%	0.0%	0.0%	3.0%
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	2.5%	1.8%	2.6%	2.7%	6.0%
Insomnio	1.5%	1.2%	0.0%	0.0%	3.0%
Parestesia	0.9%	0.9%	0.0%	0.0%	2.0%
Trastornos psiquiátricos
Disminución de libido	0.3%	0.3%	0.0%	1.3%	2.0%
Depresión	0.6%	1.5%	1.0%	0.0%	0.0%
Trastornos vasculares
Trastorno vascular	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	3.0%
Trastornos de la piel y subcutáneos
Lipodistrofia	0.6%	0.6%	0.0%	0.0%	12.0%
Erupción	0.6%	1.5%	0.9%	0.0%	5.0%
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Mialgia	0.6%	0.9%	0.0%	0.0%	2.0%
Infecciones e infestaciones
Bronquitis	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	2.0%
Trastornos endocrinos
Hipogonadismo masculino	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	2.1%
Trastornos del metabolismo y nutrición
Anorexia	0.9%	0.3%	0.9%	1.3%	2.0%
Pérdida de peso	0.6%	0.3%	0.0%	0.0%	2.0%
Trastornos reproductivos y de los senos
Amenorrea	0.0%	0.0%	4.5%	0.0%	0.0%

¹ Incluye eventos adversos de relación posible, probable o desconocida con el fármaco en estudio.

² Incluye datos de eventos adversos de pacientes en el grupo I (200/100 mg BID [N = 16] y 400/100 mg BID [N = 16]) y el grupo II (400/100 mg BID [N = 35] y 400/200 mg BID [N = 33]). Dentro de los grupos se presentó náusea moderada a severa de probable/posible relación con KALETRA en mayor proporción en el brazo de 400/200 mg comparado con el brazo de dosis de 400/100 mg en el grupo II.

Tabla 3. Porcentaje de pacientes con eventos adversos específicos¹ de intensidad moderada o severa relacionados con el tratamiento reportados en ? 2% de pacientes adultos con experiencia previa a inhibidores de proteasa

Estudio 888 (48 semanas)		Estudio 9572 y estudio 765 3 (84 a 144 semanas)
KALETRA 400/100 mg BID + NVP + ITRNs (N=148)	Inhibidor(es) de proteasa seleccionado(s) por el investigador + NVP + ITRNs (N=140)	KALETRA BID + ITRNN + ITRNs (N=127)
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal	2.0%	2.1%	3.9%
Heces anormales	0.0%	0.0%	2.4%
Diarrea	7.4%	9.3%	22.8%
Dispepsia	1.4%	1.4%	1.6%
Disfagia	2.0%	0.7%	0.0%
Flatulencia	0.7%	2.1%	1.6%
Náusea	6.8%	16.4%	4.7%
Vómito	4.1%	12.1%	1.6%
Trastornos generales y del sitio de administración
Astenia	2.7%	6.4%	9.4%
Escalofríos	2.0%	0.0%	0.0%
Fiebre	2.0%	1.4%	1.6%
Dolor	0.0%	0.0%	3.9%
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	2.0%	2.9%	2.4%
Insomnio	0.0%	2.1%	2.4%
Parestesia	0.0%	1.4%	2.4%
Trastornos vasculares
Hipertensión	0.0%	0.0%	2.4%
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Anorexia	0.7%	2.9%	0.0%
Pérdida de peso	0.0%	1.4%	3.1%
Trastornos de la piel y subcutáneos
Lipodistrofia	0.7%	1.4%	6.3%
Erupción	2.0%	1.4%	2.4%
Trastornos psiquiátricos
Depresión	0.7%	2.1%	3.1%

¹ Incluye eventos adversos de relación posible, probable o desconocida con el fármaco en estudio.

² Incluye datos de eventos adversos de pacientes que reciben 400/100 mg c/12 h (n=29) o 533/133 mg, c/12 h (n=28) por 84 semanas. Pacientes que recibieron KALETRA combinada con ITRNs y efavirenz.

³ Incluye datos de eventos adversos de pacientes que recibieron 400/100 mg c/12 h (n=36) o 400/200 mg c/12 h (n=34) por 144 semanas. Pacientes que recibieron KALETRA con combinación con ITRNs y nevirapina.

• Infecciones e infestaciones: Síndrome gripal, furunculosis, gastroenteritis, infección bacteriana, otitis media, faringitis, sialoadenitis, sinusitis e infección viral.
• Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: Quistes, neoplasias y neoplasias benignas de la piel.
• Alteraciones de los sistemas sanguíneo y linfático: Anemia, leucopenia y linfadenopatía.
• Alteraciones del sistema inmune: Reacciones alérgicas.
• Alteraciones endocrinas: Síndrome de Cushing e hipotiroidismo.
• Alteraciones metabólicas y nutricionales: Avitaminosis, deshidratación, diabetes mellitus, aumento del apetito, acidosis láctica, obesidad y ganancia de peso.
• Alteraciones psiquiátricas: Sueños anormales, agitación, ansiedad, apatía, confusión, labilidad emocional, nerviosismo e ideas anormales.
• Alteraciones del sistema nervioso: Amnesia, ataxia, infarto cerebral, crisis convulsivas, vértigo, discinesia, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, parálisis facial, hipertonía, migraña, neuropatía, neuritis periférica, somnolencia, pérdida del gusto, alteraciones del gusto y temblor.
• Alteraciones oculares: Visión anormal y alteraciones de los ojos.
• Alteraciones auditivas y del laberinto: zumbidos y vértigo.
• Alteraciones cardiacas: Fibrilación auricular, infarto al miocardio y palpitaciones.
• Alteraciones vasculares: Trombosis venosa profunda, hipotensión postural, tromboflebitis, venas varicosas y vasculitis.
• Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: Asma, tos incrementada, disnea, edema pulmonar y rinitis.
• Alteraciones gastrointestinales: Constipación, boca seca, enteritis, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, gastritis, colitis hemorrágica, ulceración bucal, pancreatitis, periodontitis, estomatitis y estomatitis ulcerosa.
• Alteraciones hepatobiliares: Colangitis, colecistitis, hepatitis, hepatomegalia, ictericia, depósitos grasos hepáticos e hipersensibilidad hepática.
• Alteraciones de piel y tejidos blandos: Acné, alopecia, piel reseca, eccema, dermatitis exfoliativa, edema facial, erupción maculopapular, alteraciones ungueales, prurito, seborrea, decoloración cutánea, ulceras cutáneas, estrías cutáneas y sudoración.
• Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Artralgias, artrosis, dolor lumbar, necrosis ósea, alteraciones articulares y miastenia.
• Alteraciones renales y urinarias: Cálculos renales, nefritis y anormalidades urinarias.
• Alteraciones del sistema reproductivo: Eyaculación anormal, crecimiento mamario, ginecomastia e impotencia.
• Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: Dolor torácico, dolor torácico subesternal, interacciones farmacológicas, edema, hipertrofia, malestar general y edema periférico.
• Investigaciones: Aumento del nivel del fármaco y disminución de la tolerancia a la glucosa.

Experiencia post-registro:En pacientes bajo tratamiento con KALETRA se ha reportado hepatitis, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y bradiarritmia.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

KALETRA es un inhibidor de CYP3A (citocromo P450 3A) in vivo e in vitro. La co-administración de KALETRA y fármacos metabolizados principalmente por CYP3A (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inmunosupresores y sildenafil) puede resultar en concentraciones plasmáticas incrementadas de los otros fármacos que puedan aumentar o prolongar su efecto terapéutico y efectos indeseables (ver Precauciones). Los medicamentos contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de interacción y potencial para eventos serios indeseables se listan en la tabla 1 en el segmento de Contraindicaciones.

KALETRA es metabolizado por el CYP3A. La co-administración de KALETRA y los fármacos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir sus efectos terapéuticos. Aunque no se ha observado con la administración concomitante de ketoconazol, la co-administración de KALETRA y otros fármacos que inhiben el CYP3A puede incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Agentes anti-VIH:

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos-nucléotidos (ITRN):

Estavudina y lamivudina: No se observó ningún cambio en la farmacocinética de lopinavir cuando KALETRA fue administrado solo o en combinación con estavudina y lamivudina.

Didanosina: Se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por lo tanto, didanosina se debe administrar una hora antes o dos horas después de KALETRA (administrar con los alimentos).

Zidovudina y abacavir: KALETRA induce glucuronidación, por lo tanto tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. Se desconoce el significado clínico de esta potencial interacción.

Tenofovir: KALETRA incrementa las concentraciones de tenofovir por mecanismos aún no conocidos. Su uso simultáneo debe vigilarse por los posibles eventos adversos.

Todos: Se ha reportado incremento en CPK, mialgia, miositis y rabdomiólisis raramente con el uso de IPs, particularmente en combinación con ITRN.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITRNN):

Nevirapina: Durante la coadministración de KALETRA y nevirapina a sujetos adultos sanos no se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir. Cuando KALETRA se administró con nevirapina en estudios clínicos pediátricos se observa que las concentraciones de lopinavir podrían verse disminuidas. Se espera la misma observación en pacientes adultos. El significado clínico de esta interacción es desconocida.

KALETRA no debe administrarse una vez al día en combinación con nevirapina.

Efavirenz: El incremento en la dosis de KALETRA tabletas a 600/150 (tres tabletas) c/12 h coadministrados con efavirenz incrementaron significativamente las concentraciones de lopinavir aproximadamente 36% y ritonavir 56 a 92% en comparación con la administración de KALETRA tabletas a razón de 400/100 mg c/12 h sin efavirenz.

Nota: Efavirenz y nevirapina inducen la actividad del CYP3A y por lo tanto tiene el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de proteasa cuando se usan en combinación con KALETRA.

KALETRA no debe administrarse una vez al día en combinación en efavirenz.

Delavirdina: Delavirdina tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Inhibidores de proteasa (IPs):

Amprenavir: KALETRA incrementa las concentraciones de amprenavir. La co-administración de KALETRA y amprenavir da como resultado una disminución en las concentraciones de lopinavir. KALETRA no debe administrarse una vez al día en combinación con amprenavir.

Fosamprenavir: Su co-administración con KALETRA disminuye las concentraciones de lopinavir y amprenavir. Las dosis apropiadas en la combinación con respecto a seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Indinavir: KALETRA incrementa las concentraciones de indinavir. La dosis de indinavir podría requerir una disminución durante la co-administración con KALETRA. KALETRA una vez al día no se ha estudiado en combinación con indinavir.

Nelfinavir: KALETRA incrementa las concentraciones de nelfinavir y el metabolito activo M8. La co-administración con KALETRA reduce las concentraciones de lopinavir. KALETRA no debe ser administrado una vez al día en combinación con nelfinavir.

Ritonavir: Cuando KALETRA se coadministró con ritonavir adicional 100 dos veces al día, el ABC de lopinavir se incrementó 33% y Cmín., se incrementó 64%, en comparación con KALETRA 400/100 mg (tres cápsula) cada 12 horas.

Saquinavir: KALETRA incrementa las concentraciones de saquinavir. Puede ser necesario disminuir la dosis de saquinavir cuando se coadministra con KALETRA 400/100 mg c/12 h. KALETRA una vez al día no ha sido estudiado en combinación con saquinavir.

Tipranavir: En un estudio de doble IP reforzado en pacientes adultos pretratados, tipranavir 500 mg con ritonavir 200 mg c/12 horas coadministrados con KALETRA (400/100 mg c/12 horas) mostró una reducción de 47 y 70% en el ABC y Cmín., de lopinavir respectivamente, por lo que el uso simultáneo de KALETRA y tipranavir con dosis bajas de ritonavir no se recomienda.

Otros fármacos:

Antiarrítmicos: Las concentraciones de amiodarona, bepridil, lidocaína (sistémica) y quinidina se pueden incrementar cuando se coadministran con KALETRA. Se debe tener precaución y se recomienda monitorizar las concentraciones terapéuticas cuando sea factible.

Digoxina: La co-administración de ritonavir (300 mg c/12 h) y digoxina muestra una elevación significativa de los niveles de digoxina de acuerdo con un reporte de la literatura. Se debe tener precaución cuando se coadministre KALETRA con digoxina a través de un monitoreo adecuado de los niveles de digoxina.

Antineoplásicos: (Por ejemplo, vincristina, vinblastina); pueden incrementarse sus concentraciones cuando se coadministran con KALETRA por lo que pueden incrementarse sus eventos adversos.

Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina se pueden afectar cuando se co-administra con KALETRA. Se recomienda monitorizar el INR (International Normalized Ratio).

Antidepresivos: Trazodona: Sus niveles pueden elevarse con el uso simultáneo de ritonavir. Se han observado náusea, mareo, hipotensión y síncope como efectos secundarios. Su uso simultáneo con KALETRA debe ser con precaución considerando dosis menores de trazodona.

Anticonvulsivantes: Carbamazepina, fenobarbital y fenitoína son inductores del CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir. KALETRA no debe administrarse una vez al día con fenobarbital, fenitoína carbamazepina, además, la co-administración de KALETRA con fenitoína muestra una disminución de las concentraciones de fenitoína, por lo que sus niveles deben ser monitorizados durante su co-administración con KALETRA.

Antimicóticos: Ketoconazol e itraconazol pueden elevar sus concentraciones cuando se coadministran con KALETRA. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día).

Voriconazol: La coadministración de ritonavir 100 mg c/12 h disminuyó el ABC de voriconazol en 39% promedio en un estudio, por lo que su co-administración con KALETRA debe evitarse a menos que el beneficio justifique el riesgo., de acuerdo al juicio clínico.

Antiinfecciosos: Se esperan moderados incrementos en el ABC de claritromicina cuando se coadministra con KALETRA. En pacientes con alteraciones renales o hepáticas se debe reducir la dosis de claritromicina.

Antimicobacterianos: Se recomienda que se reduzca la dosis de rifabutina 75% (150 mg cada tercer día o tres veces por semana) cuando se coadministra con KALETRA por el incremento notable en las concentraciones de la primera.

El uso de rifampicina con dosis estándar de KALETRA puede llevar a pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a KALETRA, o a la clase de inhibidores de proteasa u otros agentes antirretrovirales coadministrados. La co-administración de rifampicina con KALETRA 800/200 mg BID mostró un decremento en lopinavir de 57% aproximadamente y con lopinavir/ritonavir 400/400 mg BID mostró un decremento de 7% aproximadamente, comparado con la administración de KALETRA 400/100 mg BID en ausencia de rifampicina. Se notaron elevaciones de ALT y AST en estudios con mayores dosis de KALETRA coadministrados con rifampicina y pueden ser dependientes de las dosis. Si se considera la co-administración, KALETRA debe iniciarse a dosis estándar por 10 días antes de agregar rifampicina para después titular en ascenso la dosis de KALETRA, con monitoreo de las pruebas de función hepática.

Antiparasitarios: Pueden ser necesarios incrementos en la dosis de atovacuona dada la disminución de las concentraciones de esta en co-administración con KALETRA.

Corticoesteroides:

• Dexametasona puede inducir la CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir.
• Propionato de fluticasona: Su uso simultáneo con KALETRA puede incrementar las concentraciones del propionato de fluticasona. Utilícese con precaución. Considere alternativas para el propionato de fluticasona, especialmente para su uso a largo plazo (ver Precauciones).
• Bloqueadores de los canales de calcio: Los agentes dihidropiridínicos (por ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) pueden aumentar sus concentraciones cuando se co-administran con KALETRA.

Agentes para la disfunción eréctil:

• Sildenafil: Utilice este medicamento con precaución a dosis reducidas de 25 mg c/48 horas con estrecha vigilancia de eventos adversos (ver Precauciones).
• Tadalafil: Utilícese con precaución a dosis reducidas de no más de 10 mg c/72 horas con estrecha vigilancia para eventos adversos (ver Precauciones).
• Vardenafil: Usese con precaución a dosis reducidas de no más de 2.5 mg c/72 horas con vigilancia estrecha para eventos adversos (ver Precauciones).

Preparaciones herbales: La Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o los productos que contienen Hierba de San Juan pueden disminuir sustancialmente las concentraciones de KALETRA, por inducir al CYP3A4 resultando en una pérdida del efecto terapéutico y eventual resistencia, por lo que no deben coadministrarse (ver Precauciones).

Agentes reductores del colesterol: Se espera que se incrementen de manera marcada las concentraciones de lovastatina y simvastatina cuando se coadministran con KALETRA con posibilidad de ocasionar miopatía y/o rabdomiólisis por lo que la co-administración con KALETRA no se recomienda (ver Precauciones). Atorvastatina es menos dependiente de la influencia metabólica de CYP3A y sus concentraciones también se incrementan, por lo que debe administrarse la dosis mas baja posible con el uso simultáneo con KALETRA. Los estudios farmacológicos no revelan interacciones clínicamente significativas entre KALETRA, pravastatina y fluvastatina, por lo que se recomiendan cuando se requiere coadministrar un inhibidor de HMG-CoA (ver Precauciones).

Inmunosupresores: Las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus (rapamicina) pueden incrementarse cuando se coadministran con KALETRA. Se recomienda el monitoreo de la concentración terapéutica.

Metadona: KALETRA disminuye los niveles plasmáticos de metadona por lo que se recomienda el monitoreo de las concentraciones plasmáticas de éste medicamento.

Contraceptivos orales o en parche: Se deben utilizar medidas adicionales de contracepción ante la disminución de los niveles de etinilestradiol en ambas presentaciones cuando se coadministran con KALETRA.

Interacciones farmacológicas clínicamente significativas no esperadas:Con base a los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre KALETRA, fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina, o fluconazol en pacientes con función hepática y renal normales. Estudios de interaccion farmacológica no revelaron interacciones clínicamente significativas entre desipramina, omeprazol o ranitidina.

Los efectos de la co-administración de KALETRA con otros fármacos están resumidos en la tabla 4 (efecto de otros fármacos sobre lopinavir) y la tabla 5 (efecto de lopinavir sobre otros fármacos). No se presentan los efectos de otros fármacos sobre ritonavir ya que ellos generalmente se correlacionan con los observados con lopinavir (si las concentraciones de lopinavir están disminuidas, las concentraciones de ritonavir están disminuidas) a menos que se indique de otro modo en las notas al pie de las tablas. Para información con respecto a recomendaciones clínicas, ver Precauciones.

Tabla 4. Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos para lopinavir en presencia del fármaco coadministrado (ver Precauciones, para modificaciones recomendadas en la dosis o el régimen)

Fármaco coadministrado	Dosis	KALETRA (Dosis)	n	Rango (con/sin fármaco coadministrado) en los parámetros farmacocinéticos de lopinavir (IC 90%); sin efecto = 1.00
Cmáx.		ABC	Cmín.
Amprenavir	750 mg c/12 h por 10 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 21 días	12	0.72 (0.65, 0.79)	0.62 (0.56, 0.70)	0.43 (0.34, 0.56)
Atorvastatina	20 mg c/24 h por 4 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 14 días	12	0.90 (0.78, 1.06)	0.90 (0.79, 1.02)	0.92 (0.78, 1.10)
Efavirenz1	600 mg c/6 h por 9 días 600 c/6 h por 9 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 9 días 600/150 mg tableta c/12 h 10 días	11, 7*23	0.97 (0.78, 1.22)1.36 (1.28, 1.44)	0.81 (0.64, 1.03)1.36 (1.28, 1.44)	0.61 (0.38, 0.97)1.32 (1.21, 1.44)
Ketoconazol	200 mg dosis única	400/100 mg cápsulas c/12 h por 16 días	12	0.89 (0.80, 0.99)	0.87 (0.75, 1.00)	0.75 (0.55, 1.00)
Nelfinavir	1000 mg c/12 h por 10 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 21 días	13	0.79 (0.70, 0.89)	0.73 (0.63, 0.85)	0.62 (0.49, 0.78)
Nevirapina	200 mg c/12 h estado estable (> 1 año)2 7 ó 4 mg/kg c/24 h por 2 semanas; c/12 h por 1 semana	400/100 mg cápsulas c/12 estado estable (> 1 año) 300/75 mg/m2 sol. oral c/12 h por 3 semanas	22, 19*12, 15*	0.81 (0.62, 1.05)0.86 (0.64, 1.16)	0.73 (0.53, 0.98)0.78 (0.56, 1.09)	0.49 (0.28, 0.74)0.45 (0.25, 0.81)
Omeprazol	40 mg c/24 h, 5 días	400/100 mg tableta c/12 h; 10 días 800/200 mg tableta c/24 h, 10 días	1212	1.08 (0.99, 1.17)0.94 (0.88, 1.00)	1.07 (0.99, 1.15)0.92 (0.86, 0.99)	1.03 (0.90, 1.18)0.71 (0.57, 0.89)
Pravastatina	20 mg c/24 h por 4 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 14 días	12	0.98 (0.89, 1.08)	0.95 (0.85, 1.05)	0.88 (0.77, 1.02)
Ranitidina	150 mg dosis única	400/100 tableta c/12 h 10 días 800/200 tableta c/24 h 10 días	1211	0.98 (0.95, 1.02) 0.98 (0.95, 1.01)	0.98 (0.94, 1.01) 0.96 (0.90, 1.02)	0.93 (0.89, 0.98) 0.85 (0.67, 1.08)
Rifabutina	150 mg c/24 h por 10 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 20 días	14	1.08 (0.97, 1.19)	1.17 (1.04, 1.31)	1.20 (0.96, 1.65)
Rifampicina**	600 mg c/24 h por 10 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 20 días	22	0.45 (0.40, 0.51)	0.25 (0.21, 0.29)	0.01 (0.01, 0.02)
	600 mg c/24 h por 14 días	800/200 mg cápsulas c/12 h por 9 días4	10	1.02 (0.85, 1.23)	0.84 (0.64, 1.10)	0.43 (0.19, 0.96)
	600 mg c/24 h por 14 días	400/400 mg cápsulas c/12 h por 9 días5	9	0.93 (0.81, 1.07)	0.98 (0.81, 1.17)	1.03 (0.68, 1.56)
Ritonavir2	100 mg c/12 h, durante 3 a 4 semanas	400/100 mg cápsulas c/12 h, durante 3 a 4 semanas	8, 21*	1.28 (0.94, 1.76)	1.46 (1.04, 2.06)	2.16 (1.29, 3.62)

Todos los estudios de interacciones se realizaron en sujetos sanos, VIH-negativos, a menos que se indique otra cosa.

¹ La farmacocinética del ritonavir no se afecta con la administración concurrente con efavirenz.

² Estudio realizado en sujetos adultos VIH-positivos.

³ Estudio realizado en sujetos pediátricos VIH-positivos, con rango de edad de 6 meses a 12 años.

⁴ Titulado a 800/200 c/12 h como 533/133 c/12 h por un día; 667/167 c/12 h por un día, entonces 800/200 c/12 h durante 7 días, comparada con 400/100 c/12 h durante 10 días, solo.

⁵ Titulado a 400/400 c/12 h como 400/200 c/12 h por un día, entonces 400/300 c/12 h por 1 días, 400/400 c/12h por 7 días, comparado con 400/100 c/12 h durante 10 días, solo.

* Diseño de grupos paralelos; n para KALETRA + fármaco co-administrado, n para KALETRA solo.

** No se recomienda la coadministración de dosis estándar de KALETRA y rifampicina

Tabla 5. Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos para medicamentos coadministrados en presencia de KALETRA (ver Precauciones, para alteraciones recomendadas en la dosis o el régimen)

Fármaco coadministrado	Dosis del fármaco coadministrado	KALETRA (Dosis)	n	Rango (con/sin KALETRA) de los parámetros farmacocinéticos del fármaco coadministrado (IC 90%); sin efecto = 1.00
Cmáx.		ABC	Cmín.
Amprenavir1	750 mg c/12 h por 10 días combinado vs. 1,200 mg c/12 h por 14 días, solo	400/100 mg cápsulas c/12 h por 21 días	11	1.12 (0.91, 1.39)	1.72 (1.41, 2.09)	4.57 (3.51, 5.95)
Atorvastatina	20 mg c/24 h por 4 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 14 días	12	4.67 (3.35, 6.51)	5.88 (4.69, 7.37)	2.28 (1.91, 2.71)
Desipramina2	100 mg, dosis única	400/100 mg cápsulas c/12 h, por 10 días	15	0.91 (0.84, 0.97)	1.05 (0.96, 1.16)	ND
Efavirenz	600 mg c/6 h por 9 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 9 días	11, 12*	0.91 (0.72, 1.15)	0.84 (0.62, 1.15)	0.84 (0.58, 1.20)
Etinil estradiol	35 µg c/24 h por 21 días (Ortho Novum)	400/100 mg cápsulas c/12 h por 14 días	12	0.59 (0.52, 0.66)	0.58 (0.54, 0.62)	0.42 (0.36, 0.49)
Indinavir1	600 mg c/12 h, por 10 días, combinado en ayunas vs. 800 mg c/8 h, por 5 días, solo en ayunas	400/100 mg cápsulas c/12 h por 15 días	13	0.71 (0.63, 0.81)	0.91 (0.75, 1.10)	3.47 (2.60, 4.64)
Ketoconazol	200 mg dosis única	400/100 mg cápsulas c/12 hs por 16 días	12	1.13 (0.91,1.40)	3.04 (2.44,3.79)	ND
Metadona	5 mg dosis única	400/100 mg cápsulas c/12 hs por 10 días	11	0.55 (0.48, 0.64)	0.47 (0.42, 0.53)	ND
Nelfinavir1Metabolito M8	1,000 mg c/12 h, por 10 días combinado vs.1,250 mg c/12 h, por 14 días, solo	400/100 mg cápsulas c/12 h por 21 días	13	0.93 (0.82, 1.05)2.36 (1.91, 2.91)	1.07 (0.95, 1.19)3.46 (2.78, 4.31)	1.86 (1.57, 2.22)7.49 (5.85, 9.58)
Nevirapina	200 mg c/24 h por 14 días, 200 mg c/12 h por 6 días	400/100 mg cápsulas c/12 h por 20 días