Janumet Comprimidos Recubiertos

Para qué sirve Janumet Comprimidos Recubiertos , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene: 64.25 mg de Sitaglipina como Fosfato Monohidratado y Metformina Clorhidrato, equivalente a 50 mg de Sitaglipina como Base Libre y 500 mg de Metformina Clorhidrato (Janumet 50 mg/500 mg), 850 mg de Metformina Clorhidrato (Janumet 50 mg/850 mg) y 1000 mg de Metformina Clorhidrato (Janumet 50 mg/850 mg) y 1000 mg de Metformina Clorhidrato (Janumet 50 mg/1000 mg). Excipientes: Celulosa Microcristalina, Lauril, Sulfato de Sodio y Estearato Fumarato de Sodio. Además, el recubrimiento contiene los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol Polivinílico, Polietilenglicol, Talco, Dióxido de Titanio, Oxido de Hierro Rojo, y Oxido de Hierro Negro.

Descripción:

Los comprimidos recubiertos de 50 mg/500 mg son de color rosa claro, con forma de cápsula, con «575» grabado de un lado. Los comprimidos recubiertos de 50 mg/850 mg son de color rosa, con forma de cápsula, con «515» grabado de un lado. Los comprimidos recubiertos de 50 mg/1000 mg son de color rojo, con forma de cápsula, con «577» grabado de un lado. Los comprimidos recubiertos de Janumet (sitagliptina/metformina) contienen 2 fármacos antihiperglicémicos orales usados en el manejo de la diabetes tipo 2: sitagliptina como fosfato y clorhidrato de metformina.

Sitagliptina:

Sitagliptina es un inhibidor oralmente activo de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Sitagliptina está presente en los comprimidos de Janumet como fosfato monohidratado de sitagliptina. El fosfato monohidratado de sitagliptina se describe químicamente como: 7-[(3R)-3-amono-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazol [4,3-a]pirazina fosfato (1:1) monohidratada con una fórmula empírica de C16H15F6N5O · H3PO4 · H2O y un peso molecular de 523.32. La fórmula estructural es: Tabla 1 Sitagliptina como fosfato monohidratado es un polvo blanco a blanco opaco, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N, N-dimetil formamida; ligeramente soluble en metanol: muy ligeramente soluble en etanol, acetona, y acetonitrilo; e insoluble en isopropanol y isopropil acetato.

Metformina clorhidrato:

(N-N- dimetilmidedicarbonimidico diamida clorhídrico) no está química o farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglicémicos orales. Metformina clorhidrato es un compuesto cristalino de blanco a blanco oscuro con una fórmula molecular de C4H11N5 · HCI y un peso molecular de 165.63. Metformina clorhidrato es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en acetona, éter, y cloroformo. El pKa de metformina es 12.4. El pH de metformina clorhidrato en una solución acuosa al 1% es de 6.68. La fórmula estructural es como se muestra: Tabla 2

Contraindicaciones:

Janumet (sitagliptina / metformina clorhidrato) está contraindicado en pacientes con: enfermedad renal o disfunción renal, por ejemplo, según sugieren los niveles de creatinina plasmática ³ 1.5 mg/dl [hombres], ³ 1.4 mg/dl [mujeres], o depuración de creatinina anormal, que también pueden originarse como consecuencia de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo al miocardio y septicemia (ver Advertencias y Precauciones) o Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. Janumet debe descontinuarse temporalmente en pacientes que están siendo sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste iodados, puesto que el uso de dichos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal (ver Advertencias y Precauciones).

Propiedades:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: Janumet combina 2 agentes antihiperglicémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorara el control glicérico en pacientes con diabetes tipo 2: sitagliptina un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y metformina clorhidrato, un miembro de la clase de las biguanidas. Sitagliptina: Sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, el cual se cree ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2 disminuyendo la inactivación de las hormonas incretinas. Las concentraciones de las hormonas activas intactas son aumentadas por la sitagliptina, aumentando y prolongando de ese modo la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluyendo el péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son liberados por el intestino a lo largo del día y los niveles se aumentan en respuesta a la comida. Estas hormonas se inactivan rápidamente por la enzima DPP-4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son normales o elevadas, la GLP-1 y GIP aumentan la síntesis de insulina y liberan desde las células pancreáticas beta a través de señales intracelulares que involucran al AMP cíclico. Además GLP-1 disminuye la secreción de glucagón desde las células pancreáticas alfa, llevando a reducir la producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera que es glucosa dependiente. La sitagliptina demuestra selectividad pro la DPP-4 y no inhibe la actividad in Vitro de la DPP-8 o DPP-9 a concentraciones que se aproximan a la dosis terapéuticas. Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglicemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, bajando tanto la glucosa post-prandial como la basal. Su mecanismo de acción farmacológico es diferente de el de otras clases de agentes antihiperglicemiantes orales. Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la utilización y el consumo de glucosa periférica. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglicemia en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales (excepto en circunstancias especiales; vea Advertencias y Precauciones) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta a insulina a lo largo de día pueden disminuir.

Farmacodinamia:

Sitagliptina. General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de sitagliptina conduce a la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 por un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de la DPP-4 produjo un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 activa y GIP, disminuyó las concentraciones de glucagón, y aumentó la respuesta de liberación de insulina a glucosa, resultando en concentraciones más altas de péptido C e insulina. El alza en la insulina con la disminución en el glucagón estuvo asociada con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y disminuyó las excursiones de glucosa luego de una carga de glucosa oral o una comida. 1 g -administración de sitagliptina y metformina clorhidrato: Sitagliptina, pero no la metformina, aumentan las concentraciones de GIP activa. No está claro que significan estos cambios en el control glicérico en pacientes con diabetes tipo 2. En estudios con sujetos sanos, sitagliptina no disminuyó la glucosa en sangre o causó hipoglicemia. Electrofisiología cardíaca: En un estudio cruzado controlado con placebo, aleatorizado, a 79 sujetos sanos se les administró una dosis única oral de sitagliptina 100 mg, sitagliptina 800 mg (8 veces la dosis recomendada) y placebo. A la dosis recomendada de 100 mg, no hubo efecto en el intervalo QTc obtenido a la concentración plasmática más alta, o a cualquier otro tiempo durante el estudio. Luego de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio corregido por placebo en el QTc desde la línea base a las 3 horas pot-dosis fue de 8 mseg. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. A la dosis de 800 mg, las concentraciones máximas de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas obtenidas con la dosis de 100 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 que se les administró sitagliptina 100 mg (N=81) o sitagliptina 200 mg (N=63) diariamente, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc basado en los datos de electrocardiograma (ECG) obtenidos al momento de producirse las concentraciones máximas esperadas.

Farmacocinética.

Los resultados del estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostró que los comprimidos de Janumet (sitagliptina/metformina) 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg son bioequivalentes con la administración de las dosis correspondientes de sitagliptina (januvia) y metformina clorhidrato como comprimidos individuales. Absorción: Sitagliptina: La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es aproximadamente 87%. La administración conjunta de una comida alta en grasas con sitagliptina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Metformina clorhidrato: La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de metformina clorhidrato de 500 mg dada bajo condiciones de ayuno es de aproximadamente 50-60%. Estudios usando dosis orales únicas de comprimidos de metformina de 500 mg a 1500 mg, y 850 a 2550 mg, indicaron que a dosis crecientes se produce una falta de proporcionalidad de dosis, la cual es debido a la disminución en la absorción de metformina, en aproximadamente un 40 % bajo la media de la concentración plasmática máxima (Cmáx), un 25 % más abajo del área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC), y una prolongación de tiempo de 35 minutos en la concentración máxima plasmática (Tmáx) luego de la administración de 1 comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, comparado con el comprimido de la misma potencia administrado en ayunas. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida. Distribución: Sitagliptina: El volumen medio de distribución en el estado estacionario luego de una dosis I.V. única de 100 mg de sitagliptina administrada a sujetos sanos es aproximadamente de 198 litros. La fracción de sitgliptina que se une reversiblemente a proteínas plasmáticas es baja (38%). Metformina clorhidrato: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina luego de una dosis única oral de comprimidos de metformina clorhidrato 850 mg promedia los 654 ± 358 l. Metformina se une en forma insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, las cuales se unen a proteínas más del 90%. Metformina se particiona en la membrana de los eritrocitos más probablemente como una función del tiempo. A dosis clínicas usuales y a esquemas de dosis de metformina clorhidrato las concentraciones plasmáticas de metformina en el estado estacionario se alcanzaron dentro de las 24-48 horas y son generalmente < 1mcg/ml. Durante ensayos clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mcg/ml aun a dosis máximas. Metabolismo: Sitagliptina: Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambios en la orina siendo el metabolismos una vía de eliminación menor. Luego de una dosis orla de sitagliptina [C14] aproximadamente 16% de la radioactividada fue excretada como metabolitos de sitagliptina. 6 metabolitos se detectaron a niveles trazas y no se espera que contribuyan con la actividad inhibitoria de la DPP-4 en plasma de la sitagliptina. Estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable por el limitado metabolismo de la sitagliptina fue el citocromo CYP3A4, con contribución del CYP2C8. Metformina clorhidrato: Estudios de dosis única, I.V. en sujetos normales demostraron que la metformina es excretada sin cambios en la orina y que no sufre metabolismo hepático (no han sido identificados metabolitos en humanos) no excreción biliar. Excreción: Sitagliptina: Luego de la administración de 1 dosis oral de sitagliptina [C14] a sujetos sanos, aproximadamente 100% de la radioactividad administrada fue eliminada en las heces (13%) u orina (87%) dentro de 1 semana de recibida la dosis. El t1/2 aparente terminal luego de una dosis oral de sitagliptina de 100 mg fue aproximadamente 12.4 horas y la depuración renal (clearance) fue de aproximadamente 350 ml/min. La eliminación de sitagliptina ocurre principalmente vía excreción renal e involucra una activa secreción tubular. Sitagliptina es un sustrato para el transportador -3 aniónico orgánico humano (hOAT-3), el cual puede estar relacionado en la eliminación renal de sitagliptina. La relevancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina no ha sido establecida. Sitagliptina es también un sustrato de la p-glicoproteína, la cual puede además estar relacionada con la mediación de la eliminación renal de sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glicoproteína, no redujo la depuración renal de sitagliptina. Metformina clorhidrato: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la ruta principal para la eliminación de metformina. Luego de la administración oral, aproximadamente 90% de la droga absorbida es eliminada por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente 17.6 horas, sugiriendo que la masa del eritrocito puede ser un compartimento de distribución. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Janumet no debería ser usado en pacientes con insuficiencia renal (vea Contraindicaciones; Advertencias y precauciones). Sitagliptina: Un aumento aproximado de 2 veces en el AUC plasmática de sitagliptina se observó en pacientes con insuficiencia renal moderada, y un aumento de aproximadamente 4 veces se observó en pacientes insuficiencia renal severa incluyendo pacientes con ESRD en hemodiálisis, esto comparado con sujetos control normales sanos. Metformina Clorhidrato: En pacientes con función renal disminuida (basado en la medición de la depuración de creatinina), la vida media plasmática y en sangre se prolongó y la depuración renal disminuyó proporcional a la disminución de la depuración de creatinina. Insuficiencia Hepática: Sitagliptina: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh 7 a 9), la media de la AUC y la Cmáx de sitagliptina aumentó aproximadamente 21% y 13%, respectivamente, comparado con controles emparejados sanos luego de la administración de una dosis única de 100 mg de sitagliptina. Estas diferencias no son consideradas clínicamente significativas. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntaje Child-Pugh > 9). Metformina clorhidrato: No se han conducido estudios farmacocinéticos con metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Género: Sitagliptina: El género no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina basado en un análisis compuesto de datos farmacocinéticos de Fase I y en un análisis farmacocinético de población de datos de Fase I y II. Metformina clorhidrato: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2, cuando se analizaron de acuerdo con el género. Similarmente, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglicémico de la metformina fue comparable en mujeres y hombres. Población geriátrica: Sitagliptina: Cuando los efectos de la edad en la función renal se tienen en cuenta, la edad por sí sola no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina basado en el análisis farmacocinético de población. Los adultos mayores (65 a 80 años) tuvieron aproximadamente concentraciones plasmáticas de sitagliptina un 19% más altas comparado con sujetos más jóvenes. Metformina clorhidrato: Los datos limitados de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en pacientes adultos mayores sanos sugieren que la depuración plasmática total de la metformina se disminuye, la vida media se prolonga, y el Cmax aumenta, comparado con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es principalmente representado por un cambio en la función renal. El tratamiento con Janumet no debe ser iniciado en pacientes ³ 80 años a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida (ver Advertencias y Precauciones). Población Pediátrica: No se han realizados estudios en pacientes pediátricos con Janumet. Raza: Sitagliptina: La raza no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de sitagliptina basado en el análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyó sujetos blancos, hispánicos, negros, asiáticos y otros grupos raciales. Metformina clorhidrato: No se han realizado estudios de la farmacocinética de la metformina de acuerdo con la raza. En estudios controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglicémico fue comparable en blancos (n= 249), negros (n= 51) e hispánicos (n= 24). Indice de masa corporal (IMC): Sitagliptina: El índice de masa corporal no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de la sitagliptina basado en los datos de un análisis compuesto de farmacocinética Fase I y en los análisis farmacocinéticas de población de datos de Fase I y Fase II.

Interacciones con otros medicamentos:

Sitagliptina y metformina clorhidrato: La co-administración de múltiples dosis de sitagliptina (50 mg) y metformina (1000 mg) administradas 2 veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. No se han realizado estudios de interacción farmacocinética de medicamentos con Janumet; sin embargo, dichos estudios han sido conducidos con los componentes individuales de Janumet (sitagliptina y metformina clorhidrato). Sitagliptina: Evaluación de las interacciones con medicamentos in vitro: La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas del CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, y no es un inductor de la CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína-p, pero no inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-p. Basado en estos resultados, se considera poco probable que sitagliptina interaccione con otros medicamentos que utilicen esta misma vía. La sitagliptina no se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la propensión de que la sitagliptina esté relacionada con una interacción fármaco-fármaco clínicamente significativo mediado por el desplazamiento de la unión a la proteína plasmática es muy bajo. Evaluación in vitro de las interacciones con medicamentos: Efectos de la sitagliptina en otros medicamentos. En estudios clínicos, como se describe más abajo, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina, o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones de droga con sustratos del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportadores orgánicos catiónicos (OCT). Digoxina: Sitagliptina tuvo un mínimo efecto en la farmacocinética de digoxina. Luego de la administración de 0.25 mg de digoxina concomitantemente con 100 mg de sitagliptina diarios por 10 días, el área bajo la curva (AUC) en plasma de digoxina aumentó un 11%, y la concentración máxima en plasma (Cmáx) un 18%. Sulfonilureas: La farmacocinética de una dosis única de gliburida, un sustrato de la CYP2C9, no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis de sitagliptina. No se esperarían interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (por ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la gliburida, son principalmente eliminadas por la CYP2C9. (Ver Precauciones y Advertencias). Simvastatina: La farmacocinética de una dosis única de simvastatina, un sustrato de la CYP3A4, no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis diarias de sitagliptina. Por lo tanto, sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por la CYP3A4. Tiazolidinedionas: La farmacocinética de una dosis única de rosiglitazona no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis diarias de sitagliptina, indicando que la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por la CYP2C8. Warfarina: Dosis diarias múltiples de sitagliptina no alteraron significativamente la farmacocinética, esto evaluado por las mediciones de los enantiómeros de warfarina S (-) y R (+), o de la farmacodinamia de una dosis única de warfarina (evaluado por la medición de la protrombina INR). Debido a que la S (-) warfarina es principalmente metabolizada por el CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión que la sitagliptina no es un inhibidor de la CYP2C9. Anticonceptivos orales: La co-administración con sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética en el estado estacionario de la noretindrona o etinilestradiol. Efectos de otros medicamentos sobre sitagliptina: Los datos clínicos descritos más abajo sugieren que sitagliptina no es susceptible a interacciones clínicamente significativas con la co-administración de medicamentos. Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de ciclosporina, un potente inhibidor de la glicoproteína-p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La co-administración vía oral, de una dosis única de 100 mg de sitagliptina y de una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina, aumentó el AUC y la Cmáx de sitagliptina en aproximadamente 29% y 68% respectivamente. Estos cambios modestos en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. La depuración renal de sitagliptina tampoco se alteró significativamente. Por lo tanto, no se esperarían interacciones significativas con otros inhibidores de la glicoproteína-p. Metformina clorhidrato: Ver Interacciones medicamentosas.

Presentaciones:

Janumet 50/500, 50/850 y 50/100:

Envases conteniendo 28 y 56 comprimidos recubiertos.

Posología:

Dosis recomendada:

La dosificación de la terapia antihiperglicémica con Janumet se debe individualizar sobre la base del régimen actual del paciente, eficacia y tolerancia mientras no exceda la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. En general, Janumet se debe administrar 2 veces al día con las comidas, con un aumento gradual de la dosis, para reducir los efectos colaterales gastrointestinales (GI) debido a la metformina. La dosis inicial de Janumet se debe basar en el régimen actual del paciente. Janumet se debe administrar 2 veces al día con las comidas. Las siguientes dosis están disponibles: 50 mg de sitagliptina fosfato/500 mg metformina clorhidrato, 50 mg de sitagliptina fosfato/850 mg de metformina clorhidrato, 50 mg de sitagliptina fosfato/1000 mg metformina clorhidrato.

Pacientes controlados inadecuadamente que siguen m

En el caso de los pacientes controlados inadecuadamente que reciben terapia sólo con metformina, la dosis usual de inicio de Janumet debe ser igual a una dosis diaria total de 100 mg de sitagliptina (50 mg 2 veces al día) más la dosis de metformina que ya se está tomando.

Pacientes controlados inadecuadamente que siguen m

En el caso de pacientes inadecuadamente controlados que siguen terapia con sitagliptina sola, la dosis usual inicial de Janumet es de sitagliptina 50 mg / 500 mg 2 veces al día. La dosis se puede ajustar hasta llegar a usar sitagliptina 50 mg / metformina clorhidrato 1000 mg 2 veces al día. Los pacientes que siguen monoterapia con sitagliptina en dosis ajustada debido a insuficiencia renal no se deben cambiar a Janumet (ver Contraindicaciones).

Pacientes que se cambian de sitagliptina coadminis

En el caso de pacientes que se cambian de sitagliptina coadministrada con metformina, se puede iniciar Janumet en la dosis de sitagliptina y metformina que ya se está tomando. No se han realizado estudios que analicen de manera específica la seguridad y la eficacia de Janumet en pacientes tratados previamente con otros agentes antihiperglicémicos orales y que se han cambiado a Janumet. Cualquier modificación en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitorearse adecuadamente, puesto que pueden ocurrir variaciones en el control glicémico.

Efectos colaterales:

Experiencia en ensayos clínicos:

La incidencia general de los efectos secundarios informados en pacientes que estaban recibiendo sitagliptina y metformina fue similar a la informada con pacientes que estaban recibiendo placebo y metformina. En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de sitagliptina 100 mg administrado 1 vez al día sumado a un régimen de metformina de 2 veces al día, no se reportaron reacciones adversas independiente de la evaluación de causalidad hecha por el investigador en un ³ 5% de los pacientes y más comúnmente que en pacientes que recibieron placebo. La descontinuación de la terapia debido a reacciones adversas clínicas fue similar al grupo de tratamiento con placebo (sitagliptina y metformina, 1.9%; placebo y metformina, 2.5%). La incidencia total de reacciones adversas de hipoglicemia en pacientes tratados con sitagliptina y metformina fue similar a la de los pacientes tratados con placebo y metformina (100 mg de sitagliptina y metformina, 1.3%; placebo y metformina, 2.1%). Las reacciones adversas de hipoglicemia fueron obtenidas de todos los reportes de hipoglicemia; no se requirió una medición simultánea de glucosa. La incidencia de reacciones gastrointestinales adversas seleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina también fue similar a la de placebo y metformina: náuseas (sitagliptina y metformina, 1.3%; placebo y metformina, 0.8%), vómitos (1.1%, 0.8%), dolor abdominal (2.2%, 3.8%) y diarrea (2.4%, 2.5%). No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en los electrocardiogramas (incluyendo en el intervalo QTc) con la combinación de sitagliptina y metformina. La nasofaringitas fue el evento adverso más común reportado con monoterapia con sitagliptina, independiente de la evaluación de causalidad hecha por el investigador, en ³ 5% de los pacientes y más comúnmente que en los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos más comunes (> 5%) establecidos debido al inicio de la terapia con metformina son diarrea, náuseas/vómitos, flatulencia, malestar abdominal, indigestión, astenia y dolor de cabeza.

Pruebas de laboratorio:

Sitagliptina: La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con sitagliptina y metformina (7.6%) comparado con pacientes tratados con placebo y metformina (8.7%). En la mayoría, pero no en todos los estudios, un pequeño aumento en el recuento de células blancas (aproximadamente 200 células/microlitro de diferencia en leucocitos contra placebo; la media basal del recuento de células blancas aproximadamente 6600 células/microlitro) fue observado debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera de relevancia clínica. Metformina clorhidrato: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en alrededor de 7% de los pacientes, una disminución a niveles subnormales de vitamina B12 plasmática comparado con los niveles anteriores normales, sin manifestaciones clínicas. Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de la vitamina B12 del complejo factor intrínseco-B12, es sin embargo, en raras ocasiones, asociada con anemia, y parece ser rápidamente reversible al descontinuar la metformina o con la suplementación de vitamina B12.

Experiencias postmercadeo:

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido identificadas durante el uso postaprobación de sitagliptina, uno de los componentes de Janumet. Debido a que estas reacciones son reportadas de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, erupciones y urticaria.

Contraindicaciones:

Janumet (sitagliptina / metformina clorhidrato) está contraindicado en pacientes con: enfermedad renal o disfunción renal, por ejemplo, según sugieren los niveles de creatinina plasmática ³ 1.5 mg/dl [hombres], ³ 1.4 mg/dl [mujeres], o depuración de creatinina anormal, que también pueden originarse como consecuencia de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo al miocardio y septicemia (ver Advertencias y Precauciones) o Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. Janumet debe descontinuarse temporalmente en pacientes que están siendo sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste iodados, puesto que el uso de dichos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal (ver Advertencias y Precauciones).

Precauciones:

Efectos en la habilidad para conducir u operar maq

No hay estudios con respecto al efecto de Janumet en la habilidad para conducir automóviles o manejar maquinarias. Sin embargo, cuando maneje u opere maquinarias tenga presente que se han reportado casos de mareos y somnolencia con sitagliptina.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fe

No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en Janumet para evaluar carcinogénesis, mutagénesis o alteración de la fertilidad. Los datos siguientes se basan en los resultados encontrados en estudios individuales de sitagliptina y metformina. Sitagliptina: Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración, en ratas machos y hembras a las cuales se les administraron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Hubo un aumento en la incidencia combinada de adenoma/carcinoma hepático en machos y hembras y de carcinoma hepático en hembras a dosis de 500 mg/kg. Esta dosis da cuenta de exposiciones de aproximadamente 60 veces la exposición en humanos a la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD, por su sigla en inglés) de 100 mg/día sobre la base de la comparación del área bajo la curva (AUC, por su sigla en inglés). No se observaron tumores hepáticos a 150 mg/ kg, aproximadamente 20 veces la MRHD. Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años, en ratones machos y hembras a los cuales se les administraron dosis oral de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/kg/día. No hubo aumento en la incidencia de tumores en ningún órgano a dosis de hasta 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces la exposición en humanos a la MRHD. Sitagliptina no resultó ser mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de AMES, en el ensayo de aberraciones cromosómicas en ovario de hámster chino, en ensayo citogenético in vitro en ovario de hámster chino, en ensayo in Vitro de elusión alcalina en ADN de hepatocitos de rata y en ensayo in vivo en micronúcleos. En un estudio de fertilidad en ratas con alimentación oral forzada por sonda de 125, 250 y 1000 mg/kg, los machos fueron tratados durante 4 semanas previas al apareamiento, durante el apareamiento y hasta el término programado (en total 8 semanas aproximadamente) y las hembras fueron tratadas desde 2 semanas previas al apareamiento hasta el día 7 de gestación. No se observaron efectos adversos en la fertilidad a dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición en humanos a la MRHD de 100 mg/día basado de la comparación del AUC). A dosis más altas, se observó en las hembras un aumento de la resorción no relacionada con la dosis (aproximadamente 25 y 100 veces la exposición en humanos a la MRHD basada en la comparación del AUC). Metformina clorhidrato: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de tratamiento 104 semanas) y en ratones (duración del tratamiento 91 semanas) a dosis de hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis fueron son ambas aproximadamente 4 veces la MRHD de 2000 mg basado en las comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos ni hembras. De similar manera, no se observó un potencial tumorígeno con metformina en ratas macho. Hubo, sin embargo, un aumentó en la incidencia de pólipos uterinos del estroma benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día. No hubo evidencia de potencial mutagénico con metformina en los siguientes ensayos in vitro: ensayo de Ames (S.typhimurium), ensayo de mutación del gen (células del linfoma de ratón), o ensayo de aberración cromosómica (linfocitos humanos). Los resultados del ensayo in vivo de micronúcleos en ratón también fueron negativos. No se alteró la fertilidad de ratas macho y hembras con metformina cuando se administraron dosis tan altas como 600 mg/kg/día, la cual es aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos basada en las comparaciones del área de la superficie corporal.

Embarazo:

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que siguen terapia con Janumet o sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de Janumet en mujeres embarazadas. Janumet, como cualquier otro agente antihiperglicémico oral, no está recomendado durante el embarazo. No se han realizados estudios animales con los productos combinados en Janumet para evaluar los efectos en la reproducción. Los siguientes datos se basan en los hallazgos en los estudios realizados individualmente con sitagliptina o metformina. Sitagliptina: Estudios de reproducción han sido realizados en ratas y conejos. La dosis de sitagliptina hasta 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada) no deterioró la fertilidad ni dañó el feto. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados con sitagliptina en mujeres embarazadas. La sitagliptina administrada a ratas y conejos hembras desde el día 6 al 20 de gestación (organogénesis) no fue teratogénica en dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejos), o aproximadamente 30 y 20 veces la exposición en seres humanos basándose en la dosis recomendada (DMRH) de 100 mg/día basado en comparaciones de AUC. Dosis más altas aumentaron la incidencia de malformaciones en las costillas en la descendencia, a la dosis de 1000 mg/kg o aproximadamente 100 veces la exposición en seres humanos basándose en la DMRH. Sitagliptina administrada en ratas desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia disminuyó el peso corporal la descendencia de machos y hembras a la dosis de 1000 mg/kg. No se observó toxicidad conductual o funcional en las descendencias de las ratas. La transferencia placentaria de sitagliptina administrada a ratas preñadas fue aproximadamente de 45% en 2 horas y 80% en 24 horas postdosis. La transferencia placentaria de sitagliptina administrada a conejos preñados fue aproximadamente de 66% en 2 horas y 30% en 24 horas. Metformina clorhidrato: La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de alrededor de 2 a 6 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2.000 mg basado en las comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Madres en período de lactancia:

No se han realizado estudios en animales que estén dando de lactar con los componentes combinados de Janumet. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se secretan en la leche de ratas que están amamantando. No se sabe si la sitagliptina y la metformina se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana, se debe tener precaución cuando Janumet se administre a mujeres que estén amamantando.

Uso pediátrico:

La seguridad y la efectividad de Janumet en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

Uso en pacientes de edad avanzada:

Debido a que la sitagliptina y metformina se excretan sustancialmente por el riñón y debido a que el envejecimiento puede estar asociado con la reducción de la función renal, Janumet debe usarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y se debe basar en el monitoreo cuidadoso y regular de la función renal (ver Advertencias y Precauciones). Del número total de sujetos (N=3884) en estudios de fase II y III de sitagliptina, 725 pacientes tenían 65 años y más, mientras que 61 pacientes tenían 75 años y más. No se observaron diferencias en los resultados de la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65 años y más y los pacientes jóvenes. Mientras en ésta y en otras experiencias clínicas reportadas no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes geriátricos. Metformina clorhidrato: Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de modo diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Metformina sólo debe ser usado en pacientes con función renal normal. La dosis inicial y de mantención de metformina debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido a la reducción potencial de la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosis debe estar basado en una cuidadosa evaluación de la función renal (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones).
Definiciones médicas / Glosario
  1. ELECTROCARDIOGRAMA, Constituye una útil ayuda para el diagnóstico o para excluir la posibilidad que un dolor en el pecho tenga su origen en un ataque cardíaco.
  2. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  3. URTICARIA, Existen múltiples causas de la urticaria, pero la erupción se caracteriza siempre por ronchas rojas pruriginosas.
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