Janumet Comprimidos

JANUMET

COMPRIMIDOS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Sitagliptina y metformina.

Forma farmaceutica y formulacion:

JANUMET^®* contiene fosfato de sitagliptina y clorhidrato de metformina.

Fosfato de sitagliptina:El nombre químico del fosfato de sitagliptina es fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino-1- oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piracina.

Su fórmula empírica es C16H15F6N5O•H3PO4•H2O, y su peso molecular es 523.32. Su fórmula estructural es:

El fosfato de sitagliptina es un polvo cristalino blanco o blanquecino, no higroscópico. Es soluble en agua y en N,N-dimetilformamida, ligeramente soluble en metanol, muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo, e insoluble en isopropanol y en acetato de isopropilo.

Clorhidrato de metformina:El clorhidrato de metformina (clorhidrato de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica) no está relacionado química ni farmacológicamente con ninguna otra clase de agentes antihiperglucémicos orales. Su fórmula estructural es:

El clorhidrato de metformina es un compuesto cristalino blanco o blanquecino; tiene la fórmula molecular C4H11N5•HCl y un peso molecular de 165.63. Es libremente soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es 12.4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es 6.68.

Ingredientes activos:JANUMET^®* se presenta en comprimidos para administración oral que contienen 64.25 mg de fosfato monohidratado de sitagliptina y clorhidrato de metformina equivalente a 50 mg de sitagliptina como base libre y a 500 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET^®* 50 mg/500 mg), a 850 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET^®* 50 mg/850 mg), o a 1,000 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET^®* 50 mg/1,000 mg).

Ingredientes inactivos:Cada comprimido recubierto de JANUMET^®* contiene los siguientes ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio y estearilfumarato de sodio. Además, el recubrimiento del comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico negro.

Indicaciones terapeuticas:

• JANUMET^®* está indicado como tratamiento inicial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia cuando la dieta y el ejercicio no procuran un control adecuado de la glucemia.
• JANUMET^®* está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no son controlados suficientemente con metformina o sitagliptina solas o en los que ya están siendo tratados con sitagliptina y metformina.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:

JANUMET^®*: JANUMET^®* combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2: Fosfato de sitagliptina, que es un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, que es una biguanida.

Sitagliptina: El fosfato de sitagliptina es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células ? del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores del GLP-1 o de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células ? a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células ? del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Cuando la glucemia está baja no se observa la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por el GLP-1. El GLP-1 no afecta la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. Este mecanismo dependiente de la glucosa es diferente del que se observa con las sulfonilureas, en el que se libera insulina aunque la glucemia esté baja, lo cual puede causar hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas normales. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucemia en ayunas y posprandial. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas DPP-8 y DPP-9, estrechamente relacionadas con ella. La inhibición de la DPP-8 y de la DPP-9, pero no la de la DPP-4, se asocia con toxicidad en los modelos animales y con alteración de la función inmune in vitro.

Clorhidrato de metformina: La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2 disminuyendo tanto la glucemia basal como la posprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de los de otras clases de antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la captación y la utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en las personas normales (excepto en circunstancias especiales; ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina), y no causa hiperinsulinemia. El tratamiento con metformina no modifica la secreción de insulina, mientras que puede disminuir la glucemia en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día.

Farmacocinética:

JANUMET^®*: Los resultados de un estudio de bioequivalencia definitivo en personas sanas demostraron que los comprimidos de JANUMET^®* (sitagliptina/clorhidrato de metformina) con 50 mg/500 mg y con 50 mg/1,000 mg son bioequivalentes a la coadministración de esas mismas dosis de fosfato de sitagliptina (JANUVIA^®) y clorhidrato de metformina en comprimidos individuales.

Debido a que la bioequivalencia se demuestra con los comprimidos que contienen las menores y las mayores dosis de los componentes, la bioequivalencia se asigna a los comprimidos con 50 mg/850 mg de sitagliptina/metformina.

Absorción:

Sitagliptina: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. La coadministración de una comida alta en grasas con el fosfato de sitagliptina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50 a 60% aproximadamente. Los estudios con dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg indican que el efecto no es proporcional a las dosis al aumentar éstas, lo cual es debido a una disminución de la absorción y no a una alteración de la eliminación. La presencia de alimentos disminuye y retarda ligeramente la absorción de la metformina, como muestran una disminución de 40% aproximadamente de su concentración plasmática máxima (Cmáx.), una disminución de 25% del ABC de concentración en el plasma y un aumento de 35 minutos del tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma (Tmáx.) tras la administración de un solo comprimido de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la administración de esa misma dosis en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de esas disminuciones.

Distribución:

Sitagliptina: El promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio tras una dosis intravenosa de sitagliptina a personas sanas es de 198 lt., aproximadamente. La porción de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%).

Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución de la metformina tras la administración de tabletas con 850 mg de clorhidrato de metformina fue en promedio de 654 ± 358 lt. A diferencia de las sulfonilureas, que se unen en más de 90% a las proteínas plasmáticas, la metformina se une escasamente a éstas. Parte de la metformina penetra en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y horarios de administración usuales de las tabletas de clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina en el estado de equilibrio se alcanzan en 24 a 48 horas y son generalmente menores de 1 mcg/ml. Durante los ensayos clínicos comparativos de la metformina, sus concentraciones máximas en el plasma no fueron mayores de 5 mcg/ml, aun con las dosis máximas.

Metabolismo:

Sitagliptina: La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio con la orina, y su transformación metabólica es una vía menor. Aproximadamente 79% es excretada sin cambio con la orina.

Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con C¹⁴, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que éstos contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8.

Clorhidrato de metformina: Los estudios con dosis únicas por vía intravenosa en personas normales demostraron que la metformina es excretada sin cambio con la orina y no es metabolizada en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en los seres humanos) ni excretada con la bilis.

Eliminación:

Sitagliptina: Tras la administración de una dosis oral de [C¹⁴]sitagliptina a personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada con las heces (13%) y con la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente, y su depuración renal fue de unos 350 ml/min.

La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: La depuración renal de la metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que la de la creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Tras la administración por vía oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido es eliminado por la vía renal en las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación del plasma de 6.2 horas aproximadamente. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución del fármaco.

Características de los pacientes:

Diabetes tipo 2:

Sitagliptina: La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas sanas.

Clorhidrato de metformina: Si la función renal es normal, no hay ninguna diferencia en la farmacocinética de la metformina administrada en dosis únicas o múltiples entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las personas sanas, y a las dosis clínicas usuales no ocurre ninguna acumulación del medicamento en ninguno de esos dos grupos.

Insuficiencia renal:

JANUMET^®*: No se debe usar JANUMET^®* en pacientes con insuficiencia renal (ver Contraindicaciones).

Sitagliptina: En comparación con los testigos sanos normales, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y aproximadamente al cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal intensa y en los pacientes con nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basándose en la medición de la depuración de la creatinina), aumenta la semivida plasmática y sanguínea de la metformina y disminuye su depuración renal en proporción con la disminución de la depuración de la creatinina.

Insuficiencia hepatica:

Sitagliptina: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de fosfato de sitagliptina los promedios de ABC y de Cmáx. de sitagliptina fueron aproximadamente 21 y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes.

No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática intensa afecte la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han hecho estudios sobre la farmacocinética de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Sexo:

Sitagliptina: Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre las personas normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron según el sexo, y en los ensayos clínicos comparativos en pacientes con diabetes tipo 2 el efecto antihiperglucémico de la metformina fue similar en los hombres y en las mujeres.

Pacientes de edad avanzada:

Sitagliptina: Según un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de edades menores.

Clorhidrato de metformina: Datos limitados de estudios farmacocinéticos comparativos de la metformina en personas de edad avanzada sanas sugieren que en éstas está disminuida la depuración plasmática total de la metformina y aumentadas su semivida y su Cmáx., en comparación con las personas jóvenes sanas. Según estos datos, el cambio en la farmacocinética de la metformina al aumentar la edad es debido principalmente al cambio en la función renal (ver la información para prescribir de GLUCOPHAGE^†).

En los pacientes mayores de 80 años sólo se debe iniciar el tratamiento con JANUMET si su depuración de la creatinina demuestra que no está disminuida su función renal (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina).

Niños:No se ha hecho ningún estudio con JANUMET^®* en niños.

Raza:

Sitagliptina: Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II que incluyeron personas de razas blanca y negra, hispanoamericanos, asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han hecho estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina según la raza. En estudios clínicos comparativos de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, su efecto antihiperglucémico fue similar en blancos (n=249), negros (n= 51) e hispanoamericanos (n=24).

Indice de masa corporal:

Sitagliptina: Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Farmacodinamia:

Sitagliptina:

General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de dosis orales únicas de sitagliptina inhibe la actividad de la enzima DPP-4 durante 24 horas, lo cual aumenta al doble o al triple las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, aumenta las concentraciones plasmáticas de insulina y de péptido C, y disminuye las concentraciones de glucagón, la glucemia en ayunas y el margen de variación de la glucemia después de la ingestión de glucosa o de una comida.

En los estudios clínicos de fase III de 18 y 24 semanas de duración, el tratamiento con 100 mg diarios de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente el funcionamiento de las células ? evaluado mediante varios marcadores, que incluyeron la evaluación modelo ? de la homeostasis (HOMA-?, por sus siglas en inglés), la proporción proinsulina/insulina y las mediciones de la sensibilidad de las células ? según las muestras múltiples de la prueba de tolerancia a la ingestión de alimentos. En los estudios de fase II, la eficacia sobre la glucemia de la dosificación de 50 mg de sitagliptina dos veces al día fue similar a la de 100 mg una vez al día.

En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar y comparativo con doble placebo en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre el GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia posprandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con el placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con el placebo. La sitagliptina sola también aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual sugiere un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo.

En personas sanas la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa.

Efectos sobre la presión arterial: En un estudio cruzado, controlado con placebo y con distribución al azar en pacientes hipertensos tratados con uno o más antihipertensivos (que incluyeron inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores del canal del calcio, bloqueadores ? y diuréticos), la coadministración con sitagliptina fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, la sitagliptina tuvo un modesto efecto reductor de la presión arterial; 100 mg diarios disminuyeron unos 2 mmHg el promedio de presión sistólica ambulante en comparación con el placebo. No se han observado disminuciones en personas normotensas.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio cruzado, controlado con placebo y con distribución al azar, se administró a 79 personas sanas una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina, de 800 mg de sitagliptina (ocho veces mayor que la dosis recomendada), o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QTc obtenido durante la concentración plasmática máxima o en cualquier otro momento del estudio. Con la dosis de 800 mg, el aumento máximo del promedio de cambio del QTc inicial corregido respecto al placebo fue de sólo 8.0 mseg tres horas después de la administración. Este pequeño aumento no se consideró clínicamente importante. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente once veces mayores que las producidas por la dosis de 100 mg.

En los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron sitagliptina a dosis de 100 mg diarios (N=81) o de 200 mg diarios (N=63) no hubo cambios importantes del intervalo QTc en los electrocardiogramas obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima esperada.

Contraindicaciones:

JANUMET^®* (sitagliptina/clorhidrato de metformina) está contraindicado en pacientes con:

• Nefropatía o disfunción renal; por ejemplo, sugerida por concentraciones de creatinina sérica ? 1.5 mg/dl (hombres) o ? 1.4 mg/dl (mujeres), o depuración anormal de la creatinina, que también puede ser consecuencia de trastornos como colapso cardiovascular (estado de choque), infarto agudo del miocardio o septicemia.
• Insuficiencia cardiaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico.
• Hipersensibilidad al fosfato de sitagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente de JANUMET^®*.
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética con o sin coma.
• Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET^®* en los pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de medios de contraste yodados, porque éstos pueden causar alteraciones agudas de la función renal (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina).

Precauciones generales:

No se debe usar JANUMET^®* en pacientes con diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética.

Vigilancia de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina son excretadas en gran parte por vía renal. El riesgo de acumulación de la metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal, por lo que los pacientes con concentraciones séricas de creatinina mayores que el límite superior normal para su edad no deben recibir JANUMET^®*. En los pacientes de edad avanzada se debe ajustar cuidadosamente la dosificación de JANUMET^®* hasta establecer la mínima necesaria para obtener un efecto adecuado sobre la glucemia, porque la función renal puede disminuir a medida que aumenta la edad. En esos pacientes, particularmente en los mayores de 80 años, se debe vigilar regularmente la función renal.

Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET^®*, y después por lo menos cada año, se debe comprobar que la función renal está normal. Si se prevé el desarrollo de disfunción renal, se debe medir la función renal con mayor frecuencia y suspender la administración de JANUMET^®* si aparecen signos de deterioro renal.

Fosfato de sitagliptina:

Hipoglucemia: En los ensayos clínicos de sitagliptina sola o combinada con metformina o con pioglitazona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la observada en los pacientes que recibieron placebo. No se ha estudiado suficientemente el uso de sitagliptina combinada con medicamentos que pueden causar hipoglucemia, como las sulfonilureas o la insulina.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET^®* (sitagliptina/HCL metformina); es mortal en aproximadamente 50% de los casos. También puede ocurrir en varios estados fisiopatológicos, incluyendo la diabetes mellitus, y cuando hay hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato (> 5 mmol/lt.), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la proporción lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como causa de la acidosis láctica, generalmente tiene concentraciones plasmáticas mayores de 5 µg/ml.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que están recibiendo clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos y 0.015 casos mortales por cada 1,000 pacientes/años). En más de 20,000 pacientes-años de exposición a la metformina en los ensayos clínicos, no hubo ningún reporte de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto nefropatía intrínseca como hipoperfusión renal, a menudo en un cuadro de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y numerosos medicamentos. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesitan tratamiento farmacológico están en mayor riesgo de presentar acidosis láctica, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente; por lo tanto, ese riesgo podría disminuir significativamente vigilando regularmente la función renal de los pacientes que reciben metformina y usando la dosis mínima eficaz de ésta, particularmente en los pacientes de edad avanzada. En los pacientes mayores de 80 años, que son más propensos a presentar acidosis láctica, sólo se debe iniciar el tratamiento con metformina si su depuración de la creatinina demuestra que no está disminuida su función renal. Además, se debe suspender enseguida la administración de metformina si aparece cualquier trastorno asociado con hipoxemia, deshidratación o septicemia. Debido a que el deterioro de la función hepática puede disminuir significativamente la depuración de lactato, generalmente se debe evitar administrar metformina a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes que están tomando metformina deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol, porque éste potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, se debe suspender temporalmente la administración de metformina antes de cualquier estudio radiológico con un medio de contraste intravascular o de cualquier intervención quirúrgica.

En muchos casos la acidosis láctica se inicia sutilmente, acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, disnea, somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Con una acidosis mayor se pueden asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes. El paciente y su médico deben tener presente la posible importancia de esos síntomas, se debe indicar al paciente que informe inmediatamente a su médico si aparecen, y se debe suspender la administración de metformina hasta aclarar la situación. Puede ser útil medir los electrolitos y las cetonas en el suero, la glucemia y, si está indicado, el pH sanguíneo, el lactato y la concentración de metformina. Una vez que se ha estabilizado a un paciente con determinada dosificación de metformina, es improbable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación del tratamiento, estén relacionados con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad seria.

Las concentraciones de lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior normal pero menores de 5 mmol/lt., en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica, sino que pueden ser debidas a otros mecanismos, como diabetes mal controlada, obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una urgencia médica que se tiene que tratar en un hospital. En el caso de un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, se debe suspender inmediatamente la administración de ésta e iniciar enseguida medidas de sostén. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min con buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y extraer la metformina acumulada. En muchos casos ese tratamiento corrige rápidamente los síntomas y acelera la recuperación (ver Contraindicaciones).

Hipoglucemia: En las circunstancias usuales de uso, los pacientes que reciben metformina sola no presentan hipoglucemia, pero ésta puede ocurrir cuando el ingreso calórico es deficiente, cuando la actividad física intensa no es compensada por complementos calóricos, o durante el uso concomitante de otros agentes que disminuyen la glucemia (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol. Los pacientes ancianos, debilitados, desnutridos, con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente propensos a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de identificar en los ancianos y en las personas que están tomando bloqueadores ?-adrenérgicos.

Uso concomitante de medicamentos que pueden afectar la función renal o la farmacocinética de la metformina: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, causar cambios hemodinámicos significativos o interferir la farmacocinética de la metformina, como medicamentos catiónicos que son eliminados por secreción tubular (ver Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de metformina).

Estudios radiológicos con medios de contraste yodados intravasculares, como urografía o colangiografía intravenosas, angiografía, y tomografía computarizada con medio de contraste intravascular: Los medios de contraste intravasculares yodados pueden causar alteraciones agudas de la función renal, y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que recibían metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET^®* antes y durante 48 horas después de hacer cualquiera de esos estudios, y continuarla sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que está normal.

Estados de hipoxia: El colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo del miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar hiperazoemia prerrenal. Si ocurren en pacientes bajo tratamiento con JANUMET^®*, se debe suspender enseguida la administración de este medicamento.

Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET^®* antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto en operaciones menores en las que no se restringe la ingestión de alimentos y líquidos), y no se debe reiniciar hasta que el paciente haya vuelto a alimentarse por vía oral y se haya comprobado que su función renal es normal.

Ingestión de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe advertir a los pacientes que deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol mientras están recibiendo JANUMET^®*.

Deterioro de la función hepática: Como el deterioro de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, generalmente se debe evitar administrar JANUMET^®* a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática.

Concentraciones de vitamina B12: En los ensayos clínicos comparativos de metformina de 29 semanas de duración se observó en aproximadamente 7% de los pacientes una disminución hasta valores subnormales de las concentraciones séricas previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas. Sin embargo, esa disminución (debida posiblemente a la interferencia de la absorción de esa vitamina a partir del complejo B12-factor intrínseco) muy rara vez se acompaña de anemia y cesa rápidamente al suspender la administración de metformina o al administrar vitamina B12. Se recomienda medir los parámetros hematológicos cada año en los pacientes tratados con JANUMET^®*, para investigar y tratar apropiadamente cualquier anormalidad que se encuentre.

Algunas personas (con ingestión o absorción insuficiente de vitamina B12 o de calcio) tienden a presentar concentraciones subnormales de vitamina B12 en el suero. Puede ser útil medirles esas concentraciones cada dos a tres años.

Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 que ya estaba controlada con JANUMET^®* y presenta anormalidades de laboratorio o datos clínicos de enfermedad (especialmente si sus trastornos son vagos y mal definidos) debe ser evaluado pronto en busca de signos de cetoacidosis o de acidosis láctica, incluyendo medición de electrolitos y cetonas en el suero, glucemia y, si está indicado, pH sanguíneo y concentraciones de lactato, piruvato y metformina. Si hay acidosis, se debe suspender inmediatamente la administración de JANUMET^®* e iniciar las medidas correctivas apropiadas.

Pérdida del control de la glucemia: Cuando un paciente que está controlado con cualquier régimen antidiabético se ve expuesto a un estrés (como fiebre, traumatismo, infección o cirugía) se puede perder durante cierto tiempo el control de la glucemia, y puede ser necesario suspender la administración de JANUMET^®* y administrar insulina temporalmente. Una vez resuelto ese episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con JANUMET^®*.

Empleo en niños:No se han determinado la seguridad y la eficacia de JANUMET^®* en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada:

JANUMET^®*: Como la sitagliptina y la metformina son excretadas en gran parte por los riñones y el envejecimiento se puede asociar con una disminución de la función renal, JANUMET^®* se debe usar con precaución en los pacientes de mayor edad. Se debe escoger con cuidado la dosificación, basándose en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal (ver arriba Vigilancia de la función renal).

Sitagliptina: En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de la sitagliptina en pacientes de edad avanzada (? 65 años) fueron similares a las observadas en los de menor edad (< 65 años).

Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos comparativos de la metformina no incluyeron suficientes pacientes de edad avanzada para determinar si responden de modo diferente de como lo hacen los de edades menores, aunque en otra experiencia clínica reportada no se han identificado diferencias en las respuestas entre los dos grupos de edad. Se sabe que la metformina es excretada en gran parte por los riñones, y como el riesgo de reacciones adversas graves al medicamento es mayor en los pacientes con deterioro de la función renal, la metformina sólo se debe usar en pacientes con función renal normal (ver Contraindicaciones).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:

JANUMET^®*: No hay estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas con JANUMET^®* o con sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUMET^®* en ellas. Como otros agentes antihiperglucémicos orales, no se recomienda emplear JANUMET^®* durante el embarazo.

No se han hecho estudios en animales con los componentes combinados de JANUMET^®* para evaluar sus efectos sobre la reproducción. Los> datos siguientes están basados en los resultados de estudios realizados con sitagliptina o metformina solas.

Sitagliptina: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (dosis hasta 32 y 22 veces mayores, respectivamente, que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observó una pequeña disminución del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los seres humanos.

Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratogénica en ratas y conejas a dosificaciones de hasta 600 mg/kg/día, que representan una exposición aproximadamente dos y seis mayor, respectivamente, que la producida por la dosis diaria máxima recomendada en los seres humanos de 2,000 mg, basándose en las áreas de superficie corporal. Las concentraciones en los fetos demostraron una barrera placentaria parcial contra la metformina.

Madres lactantes:No se han hecho estudios en hembras lactantes con los componentes combinados de JANUMET^®*. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina fueron secretadas con la leche de las ratas lactantes. No se sabe si la sitagliptina y/o la metformina son secretadas con la leche humana. Por lo tanto, no se debe administrar JANUMET^®* a una mujer que está amamantando.

Reacciones secundarias y adversas:

En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la combinación de sitagliptina y metformina generalmente fue bien tolerada. La incidencia general de reacciones secundarias reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes que recibieron la combinación de placebo y metformina.

En un estudio factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial con sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día, los eventos adversos relacionados con el medicamento reportados por ? 1% (y mayores a los que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina: reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas por ? 1% (y mayores a las que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado†
Número de pacientes (%)
Placebo n = 176	Sitagliptina 100 mg una vez al día n = 179	Metformina 500 ó 1000 mg dos veces al día n = 364	Sitagliptina 50 mg dos veces al día + metformina 500 ó 1000 mg dos veces al día n = 372
Diarrea	2 (1.1)	0 (0.0)	12 (3.3)	13 (3.5)
Náusea	1 (0.6)	0 (0.0)	9 (2.5)	6 (1.6)
Dispepsia	0 (0.0)	0 (0.0)	4 (1.1)	5 (1.3)
Flatulencia	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (0.5)	5 (1.3)
Vómito	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.3)	4 (1.1)
Cefalea	0 (0.0)	1 (0.6)	4 (1.1)	5 (1.3)
Hipoglucemia	0 (0.0)	1 (0.6)	2 (0.5)	4 (1.1)

^† Población intención de tratar.

En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, en el que se añadió sitagliptina a tratamiento en curso con metformina, 464 pacientes recibieron metformina y 100 mg diarios de sitagliptina y 237 recibieron placebo y metformina. El único efecto adverso reportado relacionado con el medicamento que ocurrió con una incidencia ? 1% y mayor que con placebo en los que recibieron sitagliptina y metformina fue náusea (1.1% con 100 mg de sitagliptina y metformina, 0.4% con placebo y metformina).

En los estudios de tratamiento combinado con sitagliptina y metformina, la incidencia de hipoglucemia (independientemente de la causa atribuida por el investigador) reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con placebo. Los reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia; no se requirió hacer una medición de la glucosa. La> incidencia de reacciones adversas gastrointestinales preespecificadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina también fue similar a placebo; véase tabla 2.

Tabla 2. Hipoglucemia y reacciones adversas gastrointestinales preespecificadas (independientemente de la causa atribuida por el investigador) reportadas por ? 1% (y mayores a los que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron tratamiento combinado†
Número de pacientes (%)
Estudio de sitagliptina y metformina como tratamiento inicial				Estudio de adición de sitagliptina a tratamiento actual con metformina
Placebo n = 176	Sitagliptina 100 mg una vez al día n = 179	Metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día n = 364	Sitagliptina 50 mg dos veces al día + metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día n = 372	Placebo y metformina ? 1,500 mg diarios n= 237	Sitagliptina 100 mg diarios y metformina ? 1,500 mg diarios n= 464
Hipoglucemia	1 (0.6)	1 (0.6)	3 (0.8)	6 (1.6)	5 (2.1)	6 (1.3)
Diarrea	7 (4.0)	5 (2.8)	28 (6.7)	28 (7.5)	6 (2.5)	11 (2.4)
Náusea	2 (1.1)	2 (1.1)	20 (5.5)	18 (4.8)	2 (0.8)	6 (1.3)
Vómito	1 (0.6)	0 (0.0)	2 (0.5)	8 (2.1)	2 (0.8)	5 (1.1)
Dolor abdominal y/o malestar	4 (2.3)	6 (3.4)	14 (3.8)	11(3.0)	9 (3.8)	10 (2.2)

Reacciones adversas establecidas con sitagliptina:En los pacientes que recibieron sitagliptina, no hubo reportes de reacciones adversas relacionadas con el medicamento con una incidencia ? 1%.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Sitagliptina y metformina:La coadministración de dosis múltiples de 50 mg de sitagliptina y 1,000 mg de metformina dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han hecho estudios de interacción farmacocinética con JANUMET^®*, pero sí con sus componentes individuales, la sitagliptina y la metformina.

Sitagliptina:En los estudios de interacciones farmacológicas, la sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esos datos, la sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9 del citocromo P450. Y basándose en los datos in vitro, no es de esperarse que inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 Y 2B6, ni que induzca la CYP3A4.

Al coadministrar sitagliptina y digoxina, aumentaron ligeramente el área bajo la curva de concentración (ABC, 11%) y el promedio de concentración máxima (Cmáx., 18%) de la digoxina. No se considera probable que esos aumentos tengan importancia clínica. Se debe vigilar apropiadamente a los pacientes que estén recibiendo digoxina. El ABC y la Cmáx., de la sitagliptina aumentaron aproximadamente 29 y 68%, respectivamente, al coadministrar dosis orales únicas de 100 mg de JANUVIA^® y 600 mg de ciclosporina, que es un potente inhibidor de prueba de la p-glucoproteína. No> se considera probable que esos cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina tengan importancia clínica.

Clorhidrato de metformina:

Gliburida: En un estudio sobre interacción de dosis únicas en pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no causó ningún cambio en la farmacocinética o la farmacodinámica de la metformina. Se observaron disminuciones del ABC y de la Cmáx. de la gliburida, pero esas disminuciones fueron muy variables. Debido a que fue un estudio con dosis únicas y a la falta de correlación entre las concentraciones sanguíneas de gliburida y los efectos farmacodinámicos, es incierta la importancia clínica de esta interacción.

Furosemida: Un estudio sobre la interacción de dosis únicas de metformina y furosemina en personas sanas demostró que la coadministración afectó los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos. La furosemida aumentó 22% la Cmáx. plasmática y sanguínea y 15% el ABC sanguínea de la metformina, sin ningún cambio significativo en su depuración renal. Cuando se coadministró con metformina, la Cmáx. y el ABC de la furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y su semivida terminal disminuyó 32%, sin ningún cambio significativo en su depuración renal. No hay información disponible acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran por tiempo prolongado.

Nifedipina: Un estudio sobre la interacción de dosis únicas de metformina y nifedipina en personas sanas demostró que la coadministración de nifedipina aumentó 20% la Cmáx. y 9% el ABC de la metformina, así como la cantidad de metformina excretada con la orina. Su Tmáx. y su semivida no se modificaron. La nifedipina aumenta la absorción de metformina, y ésta tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

Medicamentos catiónicos: Los medicamentos catiónicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal teóricamente pueden interactuar con la metformina compitiendo con ella por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Se ha observado esa interacción entre la metformina y la cimetidina oral en personas sanas en estudios tanto con dosis únicas como con dosis múltiples, con un aumento de 60% en las concentraciones máximas de metformina y un aumento de 40% en el ABC de la metformina en el plasma y en la sangre total. En el estudio con dosis únicas no hubo ningún cambio en la semivida de eliminación. La metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque esas interacciones siguen siendo teóricas (excepto en el caso de la cimetidina), se recomienda vigilar al paciente y ajustar cuidadosamente la dosificación de JANUMET^®* y del medicamento concomitante en los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que son excretados por el sistema tubular renal proximal.

Otros:Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden impedir el control de la glucemia. Esos medicamentos incluyen las tiacidas y otros diuréticos, los corticosteroides, las fenotiacinas, productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los bloqueadores del canal del calcio y la isoniacida. Cuando se administra alguno de esos medicamentos a un paciente que está tomando JANUMET^®*, se le debe vigilar estrechamente para controlar bien su glucemia.

En estudios de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, la coadministración de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afectó la farmacocinética de esos medicamentos.

A diferencia de las sulfonilureas, que se unen en gran proporción a las proteínas plasmáticas, la metformina se une escasamente a ellas, por lo que es menos probable que interactúe con medicamentos que se unen mucho a las proteínas plasmáticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloranfenicol y el probenecid.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Sitagliptina: La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina y metformina comparado con los pacientes tratados con placebo y metformina. A lo largo de esos estudios se observó un pequeño aumento del número de leucocitos (aproximadamente 200 leucocitos/?l en comparación con el placebo; promedio inicial, aproximadamente 6,600 leucocitos/?l), debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente importante.

Clorhidrato de metformina: En ensayos clínicos comparativos de la metformina de 29 semanas de duración se observó una disminución a valores subnormales de las concentraciones séricas de vitamina B12 anteriormente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de los pacientes. Sin embargo, esa disminución (debida posiblemente a la interferencia de la absorción de esa vitamina a partir del complejo B12-factor intrínseco) muy rara vez se acompaña de anemia y cesa rápidamente al suspender la administración de metformina o al administrar vitamina B12 (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogenicidad:

Sitagliptina: Se hizo un estudio de dos años sobre la carcinogenicidad en ratas machos y hembras que recibieron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Con la dosificación mayor (exposición aproximadamente 58 veces mayor que en los seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios) hubo un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos en los machos y de carcinomas hepáticos en las hembras. Esa dosificación se asoció con hepatotoxicidad en las ratas. La dosificación con la que no se observó ninguna inducción de neoplasias hepáticas fue la de 150 mg/kg/día (aproximadamente 19 veces mayor que la exposición en seres humanos con la dosis recomendada de 100 mg diarios). Como se ha mostrado que en las ratas la hepatotoxicidad está correlacionada con la inducción de neoplasias hepáticas, ese aumento de la incidencia de tumores hepáticos es probablemente secundario a toxicidad hepática crónica a esa alta dosificación. Se desconoce la importancia clínica de esos resultados para los seres humanos.

Se hizo un estudio de dos años sobre la carcinogenicidad en ratones machos y hembras, con dosis orales de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/kg/día. La sitagliptina no aumentó la incidencia de tumores de ningún órgano en los ratones con esas dosis de hasta 500 mg/kg/día (exposición aproximadamente 68 veces mayor que la causada en seres humanos por la dosis recomendada de 100 mg diarios).

Clorhidrato de metformina: Se han hecho estudios a largo plazo sobre la carcinogenicidad en ratas (durante 104 semanas) y en ratones (durante 91 semanas) con dosificaciones de hasta 900 y 1,500 mg/kg/día respectivamente, que son aproximadamente cuatro veces mayores que la dosis diaria máxima de 2,000 mg recomendada en seres humanos basándose en la comparación de las áreas de superficie corporal. No se encontró ningún indicio de carcinogenicidad de la metformina en los ratones machos o hembras ni en las ratas machos, pero sí aumentó la incidencia de pólipos benignos del>> estroma uterino en las ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.

Mutagénesis:

Sitagliptina: La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica en una serie de estudios de toxicología genética que incluyeron la prueba bacteriana de Ames (prueba de mutagénesis microbiana), la prueba de aberraciones cromosómicas y una prueba citogenética in vitro con células de ovario de hámster chino, una prueba in vitro del ADN de hepatocitos de rata por elución alcalina (que mide la capacidad del medicamento para inducir roturas de una cadena en el ADN), y una prueba de m