Isentress Comprimidos Recubiertos

  Medicamentos

Para qué sirve Isentress Comprimidos Recubiertos , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

ISENTRESS

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Tratamiento de la infección por el VIH

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Raltegravir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Química:El nombre químico de raltegravir potásico es N-[(4-Fluorofenil)metil]-1,6-dihidro-5-hidroxy-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino]etil]-6-oxo-4-pirimidinecarboxamida sal monopotásica.

La fórmula empírica de raltegravir es C20H20FKN6O5 y su un peso molecular es 482.51. Su fórmula estructural es:


Raltegravir potásico es un polvo blanco a blanco opaco. Es soluble en agua, ligeramente soluble en metanol, muy ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo e insoluble en isopropanol.

Ingredientes activos: Cada comprimido recubierto de ISENTRESS®* contiene 434.4 mg de raltegravir potásico (como sal) equivalente a 400 mg de raltegravir (libre de fenol).

Ingredientes inactivos: Cada comprimido recubierto de ISENTRESS®* contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcrcristalina, lactosa monohidratada, anhidro dibásico de fosfato de calcio, hipromelosa 2208, poloxamer 407 (contiene 0.01% de hidroxituoleno butilado como antioxidante), fumarato esteril sódico, estearato de magnesio. Además, el recubierto contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, diáxido de titanio, glicol polietileno 3350, talco, y óxido férrico negro.

Indicaciones terapeuticas:

ISENTRESS®* está indicado en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes que ya han recibido tratamiento y tienen evidencia de replicación del VIH-1 pese al tratamiento antirretroviral actual.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integraza del VIH, una enzima codificada del VIH que es necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa previene la inserción covalente, o integración, del genoma del VIH en el genoma de la la célula huésped durante la fase temprana de la infección. El genoma del VIH que no se puede integrar es incapaz de producir nuevas partículas virales infectantes, de modo que la inhibición de la integración previene la propagación de la infección viral. Raltegravir no inhibe significativamente las fosforiltransferasas, incluyendo las polimerasas ?, ?, y ? del ADN.

Farmacocinética:

Absorción: Raltegravir se absorbe rápidamente con una Tmáx. de aproximadamente 3 horas después de la dosis en estado de equilibrio. El ABC de raltegravir y la Cmáx. aumentan en forma proporcional a la dosis en un rango de 100 a 1,600 mg. La C12hr de raltegravir aumenta en forma proporcional a la dosis en un rango de 100 a 800 mg y aumenta ligeramente un poco menos que la dosis proporcional en un rango de 100 a 1600 mg. Con la dosificación de dos veces al día la farmacocinética en estado de equilibrio se alcanza rápidamente, en aproximadamente los primeros 2 días de la dosificación. Hay poca a muy poca acumulación en el ABC y en la Cmáx. y existe evidencia de ligera acumulación en C12hr. La biodisponibilidad absoluta de raltegravir no ha sido establecida, pero al menos es de 32%.

En pacientes con monoterapia de 400 mg dos veces al día, la exposición a raltegravir se caracterizó por una media geométrica de ABC0-12hr de 14.3 µM·hr y C12hr de 142 nM.

Efecto de los alimentos en la absorción oral: ISENTRESS®* se puede administrar independientemente de los alimentos. La administración de raltegravir después de una dieta rica en grasas aumentó el ABC de ratltegravir en aproximadamente 19%. Una dieta rica en grasas disminuyó la tasa de absorción de una dosis de 400 mg que representó una disminución de la Cmáx. de aproximadamente 34%, un aumento de 8.5 veces en la C12hr, y un retrazo en la Tmáx.. Se> desconoce el efecto del consumo de varios tipos de alimentos en la farmacocinética en estado de equilibrio. Raltegravir se administró independientemente de los alimentos en un estudio cardinal de seguridad y eficacia en pacientes positivos a VIH.

Distribución: Raltegravir se une aproximadamente en 83% a las proteínas plasmáticas humanas en un rango de concentración de 2 a 10 µM.

Raltegravir atraviesa fácilmente la placenta en ratas, pero no penetra en forma apreciable al cerebro.

Metabolismo y eliminación:Después de una administración oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51 y 32% de la dosis fue excretada en las heces y en la orina, respectivamente. En las heces, sólo estuvo presente raltegravir, mucho del cual es probablemente derivado de la hidrolisis de raltegravir glucuronido secretado en la bilis, como se observó es especies preclínicas. Dos componentes, raltegravir y raltegravir-glucuronido, fueron detectados en la orina y correspondieron a 9 y 23% de la dosis, respectivamente. La entidad circulante principal fue raltegravir y representó aproximadamente 70% de la radioactividad total; la radioactividad remanente en plasma correspondió a raltegravir glucuronido. En estudios que utilizaron inhibidores químicos de la isoforma selectiva y cADN-expresado UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) muestran que UGT1A1 es la principal enzima responsable de la formación de raltegravir-glucuronido. Así, los datos indican que el principal mecanismo de depuración de raltegravir en humanos es UGT1A1 mediada por glucuronidación.

Características de los pacientes:

Sexo: Un estudio sobre la farmacocinética de raltegravir se realizó en hombres y mujeres jóvenes y sanas. Además, se evaluó el efecto del sexo en un análisis compuesto con datos de farmacocinética de 103 sujetos sanos y de 28 pacientes con VIH que recibieron raltegravir en ayunas. El efecto del sexo también se evaluó en un análisis de la población de estudios de farmacocinética de 80 sujetos sanos y de pacientes con VIH que recibieron raltegravir solo o en combinación con otros medicamentos en ayunas o no. No hubo diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes debido al sexo. No es necesario ajuste de dosis debido al sexo del paciente.

Edad: El efecto de la edad en la farmacocinética de raltegravir se evaluó en un análisis compuesto de la población de sujetos de los estudios de farmacocinética. No se observó un efecto clínico importante por la edad en la farmacocinética de raltegravir.

Niños:No se ha establecido la farmacocinética de raltegravir en pacientes pediátricos.

Raza: El efecto de la raza en la farmacocinética de raltegravir se evaluó en un análisis compuesto de la población de sujetos de los estudios de farmacocinética. No se observó un efecto clínico importante por la raza en la farmacocinética de raltegravir. No es necesario ajuste de dosis debido a la raza del paciente.

Indice de masa corporal (IMC): El análisis compuesto evaluó el efecto del IMC en la farmacocinética de raltegravir. No se observó un efecto clínico importante por el IMC en la farmacocinética de raltegravir. Además, en el análisis de la población que participó en los estudios de farmacocinética, no se encontró un efecto clínico significativo en la farmacocinética de raltegravir por el peso corporal. No es necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática: Raltegravir se elimina principalmente por glucuronidación por el hígado. Un estudio de la farmacocinética de raltegravir se realizó en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Además, la insuficiencia hepática se evaluó en el análisis compuesto de farmacocinética. No hubo diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética entre pacientes con insuficiencia hepática moderada y sujetos sanos. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa en la farmacocinética de raltegravir.

Insuficiencia renal: La depuración renal de medicamento intacto es una vía de eliminación menor. Se realizó un estudio de farmacocinética de raltegravir en pacientes con insuficiencia renal severa. Además, la insuficiencia renal se evaluó en el análisis compuesto de farmacocinética. No hubo diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética entre pacientes con insuficiencia renal severa y sujetos sanos. No se requiere ajustar la dosis. Debido> a que se desconoce si ISENTRESS®* puede ser dializable, se debe evitar la dosis antes de una sesión de diálisis.

Polimorfismo UGT1A1: Con base a los datos limitados de un estudio clínico en proceso no se ha observado evidencia de que el polimorfismo UGT1A1 altere la farmacocinética de raltegravir. En una comparación de 7 sujetos con el genotipo *28/*28 con 4 sujetos con genotipo salvaje, la media geométrica promedio (IC 90%) del ABC fue 0.94 (0.36, 2.49).

Farmacodinamia:

Microbiología: Concentraciones de raltregravir de 31 ± 20 nM resultaron en una inhibición de 95% (CI95) de la diseminación viral (en relación a cultivos infectados con virus no tratados) en cultivos de linfocitos T humanos infectados con la variante H9IIIB de la célula línea adaptada de VIH-1. Además, concentraciones de raltegravir de 6 a 50 nM resultaron en una inhibición de 95% de la diseminación viral en cultivos de células mononucleares periféricas sanguíneas humanas activadas por mitógenos infectadas con varios aislados clínicos primarios del VIH-1, incluyendo aislados resistentes a inhibidores de la transcriptarsa inversa a a inhibidores de la proteasa. Raltegravir también inhibió la replicación de aislados de VIH-2 cuando se probó en células CEMx174 (CI95 = 6 nM). La sinergia de la actividad antirretroviral se observó cuando linfocitos T humanos infectados con la variante H>9IIIB del VIH-1 fueron incubados con raltegravir en combinación con inhibidores de la transcripatasa inversa análogos de nucleósidos (zidovudina, zalcitabina, stavudina, abacavir, tenofovir, didanosina, o lamivudina); inhibidores de la transcripatasa inversa no nucleósidos (efavirenz, nevirapina, o delavirdina); inhibidores de proteasa (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir, o atazanavir); o el inhibidor de la entrada enfuvirtida.

Resistencia a medicamentos: Las mutaciones observadas en la integrasa del VIH-1 que contribuyen a la resistencia a raltegravir (sea in vitro o en pacientes tratados con raltegravir) generalmente incluyeron una substitución fuera de Q148 (cambiado a H, K, o R) o N155 (cambiado a H) más una o más mutaciones adicionales (por ejemplo, L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S, or V151I).

Las recombinaciones de virus conteniendo una mutación simple primaria (Q148H, K o R, o N155H) mostraron una capacidad de replicación disminuida y sensibilidad reducida a raltegravir in vitro. Mutaciones secundarias generalmente aumentaron la capacidad de replicación viral y/o disminuyeron la sensibilidad a raltegravir.

Electrofidiología cardiaca: En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado en 31 sujetos sanos se administró una dosis oral única supraterapéutica de raltegravir de 1,600 mg y placebo. TNo se observó efecto en el intervalo QTc. Las concentraciones plasmáticas pico de raltegravir aproximadamente fueron 4 veces mayores que las concentraciones pico con una dosis de 400 mg.

Contraindicaciones:

ISENTRESS®* está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier componente de este medicamento.

Precauciones generales:

Síndrome de reconstitución inmune:Durante la fase inicial de tratamiento los pacientes que respondieron al tratamiento antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones residuales u oportunistas indoloras (como complejo de Mycobacterium avium, cytomegalovirus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci, y tuberculosis), que puede requerir evaluación y tratamiento.

Empleo en niños:No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos de 16 años o menores.

Empleo en pacientes de edad avanzada:Los estudios clínicos con ISENTRESS®* no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad o mayores para poder determinar si responden en forma diferente a pacientes jóvenes. Otros reportes de experiencias clínicas no han identificado diferencias entre las respuestas de jóvenes y ancianos. En general, la selección de la dosis para alguien de edad avanzada debe hacerse con cuatela, considerando la mayor frecuencia de disminución hepática, función renal o cardiaca, y de enfermedades o medicamentos concomitantes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:Se realizaron estudios de toxicidad durante el desarrollo en conejos (a dosis de hasta 1,000 mg/kg/día) y en ratas (a dosis de hasta 600 mg/kg/día). Las dosis más altas de esos estudios causaron exposiciones sistémicas en esas especias aproximadamente de 3 a 4 veces la exposición con la dosis recomendada en humanos. En los conejos no se observaron cambios externos, viscerales o esqueléticos relacionados con el tratamiento. Incrementos relacionados con el tratamiento respecto a los controles en las costiullas supramamarias se observaron en ratas que recibieron 600 mg/kg/día (exposiciones superiores a 4.4 veces la exposición con la dosis recomendada en humanos). Tanto en ratas como en conejos, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la supervicencia fetal o embrionaria o en el peso de los fetos.

En las ratas, a una dosis maternal de 600 mg/kg/día, la concentración promedio del fármaco en el plasma fetal fue aproximadamente 1.5 a 2.5 veces mayor a las concentraciones plasmáticas de la madre a la hora 1 y a las 24 horas después de la dosis, respectivamente. En los conejos, a una dosis maternal de 1,000 mg/kg/día, las concentraciones promedio del fármaco en el plasma fetal fueron aproximadamente 2% del promedio de la concentración materna a la hora 1 y a las 24 horas después de la dosis. Los estudios de toxicidad demostraron transferencia placentaria en ambas especies.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por ello, se desconoce la seguridad de ISENTRESS®* en las mujeres embarazadas. Como con cualquier otro antirretroviral, no se recomienda el uso de ISENTRESS®* durante el embarazo.

Registro de embarazo durante tratamiento antirretroviral:Para vigilar los resultados materno-fetales en pacientes embarazadas que reciben ISENTRESS®*, se ha establecido un Registro de Embarazo Durante Tratamiento Antirretroviral. Los medios son los responsables de registrar a sus pacientes en los teléfonos 910-256-0238 (de loe E.U.A. y de Canadá llame al 1-800-258-4263).

Madres lactantes:Se desconoce si raltegravir es excretado con la leche humana. Sin embargo, raltegravir sí es excretado en la leche de ratas lactantes. En las ratas, a dosis maternales de 600 mg/kg/día, las concentraciones de medicamento promedio en leche aproximadamente fueron 3 veces más que en las del plasma materno. No se recomienda la administración de ISENTRESS®* durante la lactancia. Se recomienda que las madres infectadas con el VIH-1 no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión postnatal del VIH.

Reacciones secundarias y adversas:

Reacciones adversas durante el tratamiento:La evaluación de la seguridad de ISENTRESS®* se basa en los datos combinados de los estudios con distribución al azar (protocolos P005, P018 y P019) reportados con el uso de la dosis recomendada de ISENTRESS®* de 400 mg dos veces al día en combinación con tratamiento optimizado de fondo (TOF) en 507 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaron placebo más TOF. Durante el tratamiento doble ciego el seguimiento total fue de 260.8 años-paciente en el grupo de ISENTRESS®* 400 mg dos veces al día y de 126.6 años-paciente en el grupo con placebo.

En los pacientes del brazo de ISENTRESS®* 400 mg dos veces al día + TOF y en el brazo comparativo de placebo más TOF del análisis combinado de los protocolos P005, P018 y P019, las reacciones adversas más comúnmente reportadas (> 10%) de cualquier intensidad fueron: diarrea en 15.6 y 19.1%, náusea en 9.5 y 13.1%, cefalea en 8.7 y 11.7%, de los pacientes, respectivamente. En el análisis combinado, las tasas de suspensión debido a reacciones adversas fueron 1.8% en los pacientes con ISENTRESS + TOF y 1.4% en los pacientes que recibieron placebo + TOF.

Los eventos adversos clínicos relacionados con el medicamento de intensidad moderada a severa que ocurrieron en ? 2% de los pacientes tratados con ISENTRESS®* + TOF se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Porcentaje de pacientes con eventos adversos* relacionados con el medicamento de intensidad leve a moderada que ocurrieron en ? 2% de los pacientes adultos tratados

Estudios con distribución al azar P005, P018 y P019

ISENTRESS®* 400 mg dos veces al día
+ TOF
(n = 507)

Placebo
+ TOF
(n = 282)

Trastornos gastrointestinales:

Diarrea

3.7%

3.5%

Náusea

2.2%

3.2%

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea

2.2%

1.4%

* Incluye eventos adversos menos posible, probable o definitivamente relacionados con el medicamento.

** N = número total de pacientes por grupos de tratamiento.

Los eventos adversos relacionados con el medicamento de intensidad moderada a severa que ocurrieron en menos de 2% de los pacientes tratados que recibieron ISENTRESS®* + TOF (n=789) se señalan abajo.

[Comunes (? 1/100, < 1/10), poco comunes (? 1/1,000, < 1/100)]

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

  • Poco comunes: anemia, anemia macrocítica, neutropenia.

Trastornos cardiacos:

  • Poco comunes: infarto del miocardio, palpitaciones, extrasístoles ventriculares.

Trastornos de oído y laberinto auditivo:

  • Poco comunes: vértigo.

Trastornos de los ojos:

  • Poco comunes: trastornos visuales.

Trastornos gastrointestinales:

  • Comunes: dolor abdominal.
  • Poco comunes: vómito, distensión abdominal, dolor en la parte superior abdominal, constipación, dolor gastrointestinal, molestia abdominal, dispepsia, flatulencias, gastritis, glositis.

Trastornos generales:

  • Comunes: astenia, fatiga.
  • Poco comunes: pirexia, molestia en el pecho, picazón, sensación de calor, inflamación, irritabilidad, nódulos.

Trastornos hepatobiliares:

  • Poco comunes: hepatitis, hepatomegalia.

Trastornos del sistema inmune:

  • Poco comunes: hipersensibilidad al medicamento, hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones:

  • Poco comunes: cellulitis, herpes simple, infecciones de la piel.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

  • Poco comunes: diabetes mellitus, trastornos de las grasas corporales, obesidad central, dislipidemia, consunción facial, hiperlactacidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, pérdida de peso.

Trastornos musculoesqueléticos y de tejidos conectivos:

  • Poco comunes: artralgia, dolor en extremidades, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor musculoesqueléticos, mialgia, miositis.

Trastornos del sistema nervioso:

  • Comunes: mareo.
  • Poco comunes: neuropatía periférica, alodinia, neuropatía, paraestesia polineuropática, somnolencia, cefalea tensional

Trastornos psiquiátricos:

  • Poco comunes: depresión, insomnio, sueños anormales, ansiedad

Trastornos renales y urinarios:

  • Poco comunes: nefropatía tóxica, síndrome nefrótico, nicturia, polaquiuria, insuficiencia renal, daño renal

Trastornos del sistema reproductivo y mamario:

  • Poco comunes: disfunción erectil, ginaecomastia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

  • Poco comunes: epistasis

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

  • Poco comunes: lipodistrofia adquirida, erupción cutánea, hiperhidrosis, dermatitis acneiforme, eritema, atrofia de las grasas, lipoatrofia, sudoración nocturna, erupción macular, erupción maculopapular, nódulos subcutáneos, xeroderma

Raros, eventos serios:

Relacionados con el medicamento: Las siguientes reacciones adversas serias fueron reportadas en los estudios clínicos P005, P018 y P019: hipersensibilidad , anemia, neutropenia, infarto del miocardio, gastritis, hepatitis, hipersensibilidad al medicamento, nefropatía tóxica, e insuficiencia renal.

Independientes de su relación con el medicamento: Se observó un aumento en la tasa de cáncer en los pacientes que iniciaron tratamiento con ISENTRESS®* más TOF en comparación con los que recibieron placebo más TOF, particularmente en los primeros 3 meses de tratamiento; muchos fueron recurrentes. Los tipos y tasas de cánceres específicos fueron los esperados en poblaciones altamente inmunodeficientes (muchos con cuenta de CD4 < 50 células/mm3 y muchos tenían diagnóstico previo de SIDA). Los cánceres incluyeron sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular y cáncer anal. Muchos de los pacientes tenían otros factores de riesgo para cáncer incluyendo tabaquismo, infección por papilomavirus y hepatitis B activa. Se ignora si el aumento en la tasa de cáncer se relaciona al uso de ISENTRESS®*.

Pacente co-infectados con virus de hepatitis B y/o hepatitis C: En estudios de Fase III se permitió el ingreso de pacientes con hepatitis B y/o C activa crónica (pero no aguda) (N=113/699 ó 16.2%) siempre y cuando los valores de función hepática no excedieran 5 veces el límite superior normal. En general el perfil de seguridad de ISENTRESS®* en esos pacientes fue similar al de los pacientes sin coinfección de hepatitis B y/o C, aunque las tasas de AST y ALT fueron ligeramente mayores.

Reacciones adversas en pacientes Naïve: En un estudio doble ciego de rango de dosis en pacientes naïve (P004) que recibieron ISENTRESS®* 400 mg dos veces al día más tenofovir (TFV) y lamivudina (3TC) (N=41) versus efavirenz (EFV) más TFV y 3TC (N=38), se reportaron las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a severa con ISENTRESS®*: sueños anormales, náusea, ansiedad, depresión, mareo, fatiga, cefalea, insomnio, liquen plano, liquen oral, y vómito.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Raltegravir no es un substrato del citocromo P450 (CYP) y no inhibe (CI50 > 100 µM) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A in vitro. Más aún, in vitro, raltegravir no induce al CYP3A4. Un estudio in vivo de interacción con midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir para alterar la farmacocinética de fármacos metabolixzados por el CYP3A4, pues demostró una falta de efecto significativo de raltegravir en la farmacocinética de midazolam, un substrato sensible al CYP3A4.

De modo similar, raltegravir tampoco es un inhibidor (CI50 > 50 mcM) de UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir tampoco inhibió el transporte de P-glicoproteína mediadas. Con base en esos datos, no se espera que ISENTRESS®* afecte la farmacocinética de fármacos que son substratos de esas enzimas o de P-glycoproteínas (por ejemplo, inhibidores de proteasa, NNRTIs, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones, anticonceptivos orales, y fármacos para la disfunción erectil).

Con base en estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por metabolismo de la vía UGT1A1 mediada por glucuronidación.

La co-administración de ISENTRESS®* con fármacos que son potentes inductores del UGT1A1, tales como rifampina (un inductor de muchos medicamentos metabolizados por enzimas), puede reducir las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS®*. Un incremento de la dosis de ISENTRESS®* a 800 mg dos veces al día debe considerarse cuando se coadministre con rifampina, fenitoína o fenobarbital. Otros inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hiervva de San Juan, pioglitazona) pueden usarse sin ajuste de dosis.

La coadministración de ISENTRESS®* con fármacos que se sabe son potentes inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) pueden aumentar los niveles plasmáticosa de ISENTRESS®*. Sin embargo, el grado de incremento es modesto y la terapia combinada con esos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, por lo que no se requiere ajuste de dosis.

Efecto de raltegravir en la farmacocinética de otros medicamentos:En estudios de interacciones medicamentosas, raltegravir no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de: lamivudina, tenofovir y midazolam. En un estudio de dosis múltiples e interacciones medicamentosas, cuando se coadministró con raltegravir, el ABC de tenofovir y sus concentraciones pico fueron 90 y 87% de los valores con la monoterapia con tenofovir. En otro estudio de interacción medicamentosa, el ABC de midazolam fue 92% del de su monoterapia cuando se coadministró con raltegravir. En un estudio de fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar a la de pacientes que lo recibieron combinado con raltegravir versus los que lo combinaron con efavirenz.

Efecto de otros fármacos en la farmacocinética de raltegravir:En estudios de interacción medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir, y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto significativo en la farmacocinética de raltegravir. La rifampia, que es un potente inductos de fármacos metabolizados enzimáticamente, disminuyó todos los niveles de raltegravir. Se debe considerar un aumento de la dosis de ISENTRESS®* a 800 mg dos veces al día cuando se coadministre con rifampina, fenitoína o fenobarbital. Detalles de las interacciones medicamentosas se describen en la tabla 2.

Tabla 2. Efecto de otros fármacos en la farmacocinética de raltegravir

Fármaco co-administrado

Fármaco co-administrado
dosis-esquema

Raltegravir dosis/esquema

Comentario clínico

Porcentaje (90% IC)
de la farmacocinética de raltegravir
Parámetros con-sin co-administración
Número efecto = 1.00

Cmáx.

ABC

Cmín.

Atazanavir

400 mg diarios

100 mg dosis única

No requiere ajuste de dosis

10

1.53
(1.11, 2.12)

1.72
(1.47, 2.02

1.95
(1.30, 2.92)

Atazanavir/ritonavir

300 mg/100 mg diarios

400 mg 2 veces día

No requiere ajuste de dosis

10

1.24
(0.87, 1.77)

1.41
(1.12, 1.78)

1.77
(1.39, 2.25)

Tipranavir/ritonavir

500 mg/200 mg 2 al día

400 mg 2 veces día

No requiere ajuste de dosis

15

0.82
(0.46, 1.46)

0.76
(0.49, 1.19)

0.45
(0.31, 0.66)

Rifampina

600 mg diarios

400 mg dosis única

Considérese 800 mg 2 veces al día

9

0.62
(0.37, 1.04)

0.60
(0.39, 0.91)

0.39
(0.30, 0.51)


Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

El porcentaje de pacientes adultos tratados con ISENTRESS®* 400 mg dos veces al día en los estudios P005, P018 y P019 con alteraciones en las pruebas de laboratorio grados 2 a 4 que constituyeron un empeoramiento respecto al inicio se muestran en la tabla 3.

Tabla 3. Alteraciones en las pruebas de laboratorio grados 2 a 4 reportadas en pacientes tratados

Parámetros de laboratorio (Unidad)

Límite

Protocolos P005, P018 y P019

ISENTRESS®*400 mg 2/día + TOF (N=507)

Placebo + TOF
(N=282)

Química sanguínea:

Ayunas (no al azar) prueba de glucosa (mg/dl):

Grado 2

126 a 250

8.3%

6.1%

Grado 3

251 a 500

1.0%

1.4%

Grado 4

> 500

0.0%

0.0%

Bilirrubina sérica total (mg/dl):

Grado 2

1.6 a 2.5 x LSN

5.5%

6.4%

Grado 3

2.6 a 5.0 x LSN

3.0%

2.5%

Grado 4

> 5.0 x LSN

0.6%

0.0%

Aspartato aminotransferasa sérica (UI [aminot.]/lt.):

Grado 2

2.6 a 5.0 x LSN

8.9%

4.6%

Grado 3

5.1 a 10.0 x LSN

2.0%

2.1%

Grado 4

> 10.0 x LSN

0.4%

0.4%

Fosfatasa alcalina sérica (UI [alk phos]/lt.):

Grado 2

2.6 a 5.0 x LSN

1.8%

0.4%

Grado 3

5.1 a 10.0 x LSN

0.4%

1.1%

Grado 4

> 10.0 x LSN

0.4%

0.4%

LSN = Límite superior normal.

Lípidos, cambios respecto al inicio:En un estudio doble ciego en 198 pacientes naïve (P004), raltegravir se estudio a múltiples dosis, incluyendo 400 mg 2/día. ISENTRESS®* a dosis de 400 mg combinadas con TFV y 3TC no aumentó el colesterol sérico, el colesterol LDL o los triglicéridos de acuerdo a análisis post hoc de lípidos. Los resultados para otras dosis (100, 200, 600 mg) fueron similares. La tabla 4 muestra los porcentajes de cambio para 400 mg.

Tabla 4. Protocolo 004, valores de lípidos
Porcentaje de cambio respecto al inicio (%)

Semana 24

Semana 48

ISENTRESS®*400 mg

Efavirenz* 600 mg

ISENTRESS®*400 mg

Efavirenz* 600 mg

Colesterol total

-2.2

11.5

1.4

13.4

LDL

0.4

6.5

4.2

3.1

HDL

7.2

15.3

14.3

30.0

Triglicéridos

2.0

39.6

2.7

45.2

*ISENTRESS®* y efavirenz se administraron junto a tenofovir y lamivudina.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogenicidad:Estudios de carcinogenicidad a largo plazo (2 años) de raltegravir en roedores están en proceso. 50 ratas de cada sexo por grupo están recibiendo 50, 50 ó 300 mg/kg/day. Tumores (carcinomas de células escamosas) de la nariz/nasofaringe fueron identificados en 2 de 26 ratas sacrificadas que recibieron dosis altas por 49 semanas (n=100 en total). Esos neoplasmas son considerados resultado de acumulación local y/o aspiración del medicamento en la mucosa durante la exposición y se consideran consecuencia de irritación e inflamación crónica. La exposición sistémica en el grupo de dosis altas es aproximadamente 1.7 a 10.3 veces mayor al ABCA (54 mcM·hr) de la dosis clínica recomendada de 400 mg 2/día. Adicional a esos carcinamas, se observó un único condrosarcoma en una rata que recibió dosis medianas y que probablemente también se deba a irritación crónica.

Mutagénesis:No se observó evidencia de mutagénesis o genotoxicidad en las pruebas in vitro de mutagénesis (prueba de Ames), en los ensayos in vitro de elusión alcalina para ADN y en los estudios de aberración cromosómica in vitro e in vivo.

Reproducción:No se observó efecto alguno en la fertilidad de ratas hembra y macho con dosis hasta 600 mg/kg/día, que corresponde a una exposición 4.4 veces la recomendada en humanos.

Desarrollo:La administración oral de hasta 600 mg/kg/día a ratas jóvenes irritó el estómago en forma similar a las ratas adultas. No se observaron otras formas de toxicidad en las ratas jóvenes que indicaran que eran más sensibles que las ratas adultas.

Dosis y via de administracion:

Para el tratamiento de pacientes infectados con el VIH-1 la dosis de ISENTRESS®* es 400 mg administrados en forma oral dos veces al día con o sin alimentos. ISENTRESS®* se debe administrar en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Modificaciones a la dosis:

Rifampina, fenitoína o fenobarbital: La dosis de ISENTRESS®* se debe incrementar a 800 mg dos veces al día cuando se coadministre con rifampina, fenitoína o fenobarbital (ver Interacciones medicamentosas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay información disponible para el tratamiento de la sobredosificación con ISENTRESS®*. En los estudios de fase I se estudiaron dosis tan altas como 1,600 mg dosis única y 800 mg 2/día en múltiples dosis sin evidencia de toxicidad. En los estudios de fase II/III ocasionalmente se tomaron dosis de 1,800 mg al día sin evidencia de toxicidad. Con base en los datos disponibles raltegravir muestra ser bien tolerado a dosis de hasta 800 mg 2/día y cuando se administra con medicamentos que aumentan su exposición en 50 a 70% (tales como tenofovir y atazanavir). Raltegravir tiene un amplio margen terapéutico; por lo que el potencial de toxicidad resultado de la sobredosificación es limitado

En el caso de una sobredosis es razonable emplear medidas estándar de apoyo; es decir retirar del tracto gastrointestinal el material no absorbido, ejercer monitoreo clínico (incluyendo la obtención de un electrocardiograma), e instituir tratamiento de soporte necesario. Se desconoce si ISENTRESS®* es dializable.

Presentaciones:

Frasco con 60 comprimidos recubiertos.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Laboratorio y direccion:

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. San Jerónimo Núm. 369 piso 8
Colonia Tizapán
01090 México, D.F.
WPC-RTG-T-04-2007
ISENTRESS®* es marca registrada por MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

:

Reg. Núm. 308M2007, SSA
IEAR 07330021840075/R2007/IPPA
Definiciones médicas / Glosario
  1. FENOBARBITAL, Es un fármaco barbitúrico que se emplea en el tratamiento de la epilepsia debido a sus propiedades anticonvulsivas.
  2. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  3. HERPES, Es el nombre de una familia de virus que producen las llagas o fuegos del área de la boca (culebrillas) (Herpes Simplex y Herpes zoster,respectivamente).
  4. OBESIDAD, Se define como un peso que supera en un 20% al peso normal estadístico basado en niveles normales en los que se relaciona el peso con la altura, el tamaño y la edad.

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