Idamycin Solucion Inyectable

IDAMYCIN

SOLUCION INYECTABLE
Antineoplásico

PFIZER, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Idarubicina.

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Clorhidrato de idarubicina ………. 5 mg

Excipiente, cbp

Indicaciones terapeuticas:

La idarubicina es un agente antimicótico y citotóxico, usado comúnmente en regímenes de quimioterapia en combinación, involucrando otros agentes citotóxicos. La idarubicina está indicada para el tratamiento de los siguientes cánceres:

Administración intravenosa:

• Leucemia no-linfocítica aguda (LNLA; referida también como leucemia mielogena aguda [LMA]) en adultos, para inducción de remisión como terapia de primera línea o para inducción de remisión en pacientes con recidiva o refractarios.
• Leucemia linfocítica aguda (LLA), como tratamiento de segunda línea en adultos y niños.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas: La idarubicina es un agente que se intercala en el ADN el cual interacciona con la topoisomerasa II y tiene un efecto inhibitorio en la síntesis de ácidos nucleicos. La modificación en la posición 4 de la estructura de antraciclina proporciona al compuesto una alta lipoafinidad la cual resulta en un incremento en la velocidad de captación celular comparada con la doxorubicina y la daunorubicina.

Se ha demostrado que la idarubicina tiene mayor potencia con respecto al daunorubicina y es un agente efectivo contra la leucemia murina y los linfomas tanto por la vía intravenosa como por la vía oral. Los estudios realizados in vitro en células humanas y murinas resistentes a la antraciclina han demostrado un menor grado de resistencia cruzada para la idarubicina comparada con la doxorubicina y la daunorubicina. Los estudios de cardiotoxicidad en humanos han indicado que la idarubicina tiene un mejor índice terapéutico que la daunorubicina y la doxorubicina. El principal metabolito, idarubicinol, ha demostrado in vitro e in vivo, actividad antitumoral en modelos experimentales. En la rata, el idarubicinol administrado a las mismas dosis que la droga parenteral, es claramente menos cardiotóxico que la idarubicina.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración intravenosa a pacientes con función hepática y renal normales, la idarubicina es eliminada de la circulación sistémica con una vida media terminal en el plasma entre 11 y 25 horas y es extensamente metabolizada a un metabolito activo llamado idarubicinol, el cual es eliminado más lentamente, con una vida media plasmática entre 41 y 69 horas. La droga es eliminada por la excreción biliar y renal, principalmente en la forma de idarubicinol.

Los estudios de las concentraciones celulares de la droga (células nucleadas y células de la médula ósea) en pacientes leucémicos han demostrado que el pico de las concentraciones celulares de idarubicina es alcanzado en pocos minutos después de la inyección. Las concentraciones de idarubicina e idarubicinol en células nucleadas y células de la médula ósea son mayores que 100 veces las concentraciones en plasma. Las velocidades de desaparición de la idarubicina en plasma y células fue casi comparable con una vida media terminal de aproximadamente 15 horas. La vida media terminal del idarubicinol en las células fue de aproximadamente 72 horas.

Insuficiencia hepática y renal: La farmacocinética de la idarubicina en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal, no ha sido evaluada por completo. Se espera que en los pacientes con disfunción hepática moderada o severa, el metabolismo de la idarubicina pudiese estar obstaculizado y ello resultaría en niveles sistémicos más altos del fármaco. La disposición de la idarubicina también se puede ver afectada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, debe considerarse una disminución de la dosis en los pacientes con niveles de bilirrubina o creatinina séricas mayores de 2.0 mg%. La idarubicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal severa.

Contraindicaciones:

• hipersensibilidad a la idarubicina o a cualquier otro componente del producto, a otras antraciclinas o antracenodionas.
• deterioro hepático severo.
• deterioro renal severo.
• insuficiencia miocárdica severa.
• infarto del miocardio reciente.
• arritmias severas.
• mielosupresión persistente.
• tratamiento previo con dosis máximas acumulativas de idarubicina y/u otras antraciclinas y antracenodionas.

Precauciones generales:

General: La idarubicina está diseñada para utilizarse bajo la prescripción de médicos con experiencia en terapia citotóxica. Es imperativo realizar un monitoreo cercano para evaluar toxicidad.

Los pacientes deberán recuperarse de toxicidades agudas de tratamientos previos con citotóxicos (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con idarubicina.

Función cardíaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas, que puede ponerse de manifiesto por eventos tempranos (o sea, agudos) o tardíos (o sea, retardados).

Eventos tempranos (o sea, agudos): La cardiotoxicidad temprana de la idarubicina, consiste principalmente de taquicardia sinusal y/o anormalidades electrocardiográficas (ECG), tales como cambios inespecíficos en el segmento ST-T. También se han reportado taquiarritmias, incluyendo extrasístoles ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo auriculo-ventricular y de alguna rama del haz de His. Estos efectos no predicen el desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad tardía, raramente tienen importancia clínica y generalmente no constituyen un motivo para la descontinuación del tratamiento con idarubicina.

Eventos tardíos (o sea, retardados): La cardiotoxicidad tardía se desarrolla usualmente en el curso del tratamiento o dentro de los 2 a 3 meses posteriores a la terminación del mismo, pero también han sido reportados eventos posteriores, generalmente después de meses a años de haber completado el tratamiento. La cardiomiopatía retardada se pone de manifiesto por una fracción de eyección ventricular izquierda disminuida (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. También se han reportado efectos subagudos, tales como pericarditis/miocarditis. La ICC que pone en peligro la vida, es la forma más severa de la cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de las dosis acumulativas del fármaco.

El límite de las dosis acumulativas para la idarubicina IV, no se han definido. Sin embargo, la cardiomiopatía relacionada con la idarubicina fue reportada en 5% de los pacientes que recibían dosis IV acumulativas de 150 a 290 mg/m². La información disponible sobre pacientes tratados con dosis orales acumulativas totales de hasta 400 mg/m², sugiere que la probabilidad de cardiotoxicidad es baja.

Antes de someter a los pacientes a un tratamiento con idarubicina, se les debe efectuar una evaluación de la función cardiaca y deben ser monitoreados durante todo el tratamiento para minimizar el riesgo de incurrir en una insuficiencia cardiaca severa. El riesgo se puede reducir mediante el monitoreo regular de la FEVI durante el curso del tratamiento, con descontinuación inmediata de la idarubicina ante el primer signo de deterioro de la función. El método cuantitativo apropiado para una evaluación repetitiva de la función cardiaca (evaluación de la FEVI), incluye gamagrafía multicompartamental (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda una evaluación cardiaca en basal con un ECG y con una gamagrafía MUGA o un ECO, especialmente en los pacientes con factores de riesgo para una cardiotoxicidad aumentada. Se deben realizar determinaciones repetidas de la FEVI por MUGA o ECO, particularmente con las dosis acumulativas más altas de las antraciclinas. La técnica que se utilice debe ser consistente durante todo el seguimiento.

Los factores de riesgo para la toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o inactiva, radioterapia previa o concomitante en el área mediastinal/pericardica, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenodionas y uso concomitante de fármacos que sean capaces de suprimir la contractilidad cardiaca. El monitoreo de la función cardiaca debe ser particularmente estricto en los pacientes que estén recibiendo dosis acumulativas altas y en los que presenten factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad con la idarubicina puede presentarse con dosis acumulativas bajas, en presencia o en ausencia de factores de riesgo cardíaco.

Entre los infantes y niños parece haber una mayor susceptibilidad a la toxicidad cardíaca inducida por las antraciclinas y por ello se les debe realizar una evaluación periódica a largo-plazo de la función cardiaca.

Es probable que la toxicidad de la idarubicina y otras antraciclinas o antracenodionas, sea aditiva.

Toxicidad hematológica: La idarubicina es un potente supresor de la médula ósea. En todos los pacientes que reciban una dosis terapéutica de este agente, ocurrirá una mielosupresión severa. Los perfiles hematológicos deben ser evaluados antes y durante cada ciclo de terapia con idarubicina, incluyendo recuentos sanguíneos diferenciales de glóbulos blancos (GB). Las manifestación predominante de la toxicidad hematológica de la idarubicina, es una leucopenia reversible y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis, que es la toxicidad aguda limitante de la dosis más común de este fármaco. La leucopenia y la neutropenia son usualmente severas; también pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. Los recuentos de neutrófilos y plaquetas alcanzan usualmente su nadir de 10 a 14 días después de la administración del fármaco; sin embargo, los recuentos de las células retornan generalmente a los niveles normales, durante la tercera semana. Las consecuencia clínicas de la mielosupresión severa, incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, sangrado, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria: Se ha reportado leucemia secundaria, con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo a la idarubicina. La leucemia secundaria es más común cuando estos fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes han sido pretratados fuertemente con fármacos citotóxicos o cuando las dosis de las antraciclinas han sido escaladas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1- a 3 años.

Gastrointestinal: La idarubicina es emetigénica. Generalmente, después de la administración del fármaco aparece temprano una mucositis (principalmente estomatitis, menos frecuentemente esofagitis) que, si es severa, puede progresar en pocos días a ulceraciones de la mucosa. La mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso en la tercera semana del tratamiento.

Función hepática y/o renal: Como la insuficiencia hepática y/o renal puede afectar la disposición de la idarubicina, el funcionamiento del hígado y el riñón debe ser evaluado con exámenes de laboratorio clínico convencionales (usando bilirrubina sérica y creatinina sérica como indicadores) antes y durante el tratamiento. En varios de los estudios clínicos de Fase III, el tratamiento estaba contraindicado si los niveles séricos de bilirrubina y/o creatinina sobrepasaban 2,0- mg%. Con otras antraciclinas se indica una disminución de la dosis a 50%, si los niveles de bilirrubina están en el rango de 1.2 a 2.0- mg%.

Efectos en el sitio de inyección: Puede ocurrir fleboesclerosis por una inyección en un vaso pequeño o por inyecciones previas en la misma vena. La adherencia a los procedimientos de administración recomendados, puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de la inyección (ver Farmacocinética).

Extravasación: La extravasación de la idarubicina durante la inyección intravenosa, puede causar dolor local, lesiones tisulares severas (vesículas, celulitis severa) y necrosis. Si los signos o síntomas de extravasación ocurren durante la administración intravenosa de la idarubicina, la infusión del fármaco debe ser suspendida inmediatamente.

Síndrome de Lisis Tumoral: La idarubicina puede inducir hiperuricemia, como consecuencia del catabolismo extenso de las purinas que acompaña la lisis rápida de las células neoplásicas inducida por el fármaco (‘síndrome de lisis tumoral’). Los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina, deben ser evaluados después del tratamiento inicial. La hidratación, alcalinización de la orina y profilaxis con alopurinol para prevenir una hiperuricemia, puede minimizar la posibilidad de las complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores/susceptibilidad a las infecciones aumentada: La administración de vacunas con gérmenes vivos o vivos-atenuados a los pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluida la idarubicina, puede resultar en infecciones graves o fatales. La vacunación con una vacuna de gérmenes vivos, debe ser evitada en los pacientes que reciben idarubicina. Las vacunas con gérmenes muertos o inactivados se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida.

Otros: Al igual que con otros agentes citotóxicos, con el uso de la idarubicina se han reportado coincidencialmente tromboflebitis y fenómeno tromboembólico, incluyendo embolismo pulmonar.

Precauciones especiales para la disposición de un medicamento usado o de materiales de desecho derivados de tal medicamento y otras manipulaciones del producto.

Preparación de la solución: La idarubicina contenida en un vial de 5-, 10-, o 20-mg, se disuelve en 5, 10 y 20 ml, respectivamente, de agua inyectable solamente. La solución resultante es hipotónica y se debe seguir el procedimiento recomendado para la administración, descrito a continuación.

Medidas de protección: Se hacen las siguientes recomendaciones para protección, debido a la naturaleza tóxica de ésta sustancia:

• El personal debe estar entrenado en buenas técnicas de reconstitución y manipulación.
• El personal con embarazo debe ser excluido de trabajar con este fármaco.
• El personal que manipule la idarubicina debe tener vestimenta protectora: lentes, batas y guantes y mascarillas desechables.
• Se debe definir área destinada a la reconstitución (preferiblemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe protegerse con papel absorbente, con forro plástico por debajo y desechable.
• Todos los materiales usados para la reconstitución, administración o limpieza, incluidos los guantes, deben ser colocados en bolsas de desechos de alto riesgo, para incineración a temperaturas altas.
• El derrame o escape debe ser tratado con solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro disponible), preferiblemente empapando y luego con agua.
• Todos los materiales de limpieza deben ser dispuestos como se indicó anteriormente.
• El contacto accidental con la piel o los ojos, debe ser tratado inmediatamente por lavado con agua abundante, o jabón y agua, o solución de bicarbonato de sodio y se debe buscar atención médica.
• En caso de contacto con el(los) ojo(s), echar hacia atrás el(los) párpados(s) e irrigar el(los) ojo(s) afectado(s) con un agua abundante durante 15 minutos por lo menos. Luego solicitar un examen efectuado por un médico.
• Lavarse siempre las manos después de quitarse los guantes.
• Desechar cualquier solución que no se use.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: El potencial embriotóxico de la idarubicina, ha sido demostrado en estudio tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres en capacidad de procrear, deben ser aconsejadas para que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento. La idarubicina solo debe ser usada durante el embarazo, si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. La paciente debe ser informada del peligro potencial para el feto.

Lactancia: No se sabe si la idarubicina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Las madres deben ser aconsejadas para que no amamanten, mientras estén recibiendo quimioterapia con este fármaco.

Reacciones secundarias y adversas:

Los siguientes eventos adversos (no están listados en orden de frecuencia) han sido reportados en asociación a la terapia con idarubicina.

• Infecciones e infestaciones: infección, sepsis/septicemia.
• Neoplasias benignas, malignas y sin especificación: leucemias secundarias (leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico).
• Trastornos de la sangre y el sistema linfático: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
• Trastornos del sistema inmunológico: anafilaxis.
• Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia, deshidratación, hiperuricemia.
• Trastornos cardíacos: bloqueo aurículoventricular, bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, pericarditis, taquicardia sinusal, taquiarritmias.
• Trastornos vasculares: hemorragia, bochornos, flebitis, shock, tromboflebitis, tromboembolismo.
• Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal o sensación de ardor, colitis (incluyendo enterocolitis severa/enterocolitis neutropénica con perforación), diarrea, erosiones/ulceración, esofagitis, sangrado del tracto gastrointestinal, mucositis/estomatitis, nausea, vómito.
• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: eritema acral, alopecia, hipersensibilidad de la piel irradiada (‘reacción de memoria de la radiación’), toxicidad local, erupción/prurito, cambios en la piel, hiperpigmentación de la piel y uñas, urticaria.
• Trastornos renales y urinarios: color rojo en la orina durante 1 a 2 días después de la administración.
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fiebre.
• Investigaciones: Reducciones asintomáticas en la fracción de eyección ventricular izquierda, anormalidades ECG, elevación de las enzimas hepáticas y la bilirrubina.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

La idarubicina es un potente mielosupresor y los regímenes de quimioterapia combinada que contengan otros agentes con acción similar pueden conducir a toxicidad aditiva, especialmente con respecto a los efectos hematológicos, efectos sobre la médula ósea y los efectos gastrointestinales (ver Advertencias & Precauciones). El uso de idarubicina en quimioterapia combinada con otras drogas potencialmente cardiotóxicas, así como también el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales del calcio), exige el monitoreo de la función cardiaca durante todo el tratamiento. Los cambios en la función hepática inducidos por terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la idarubicina.

Puede ocurrir un efecto mielosupresor aditivo cuando se suministra radioterapia concomitantemente o dentro de las 2 a 3 semanas previas al tratamiento con idarubicina.

Incompatibilidades: La idarubicina no se debe mezclar con otros fármacos. Se debe evitar cualquier contacto con alguna solución que tenga un pH alcalino, ya que ello resultaría en la degradación del fármaco. La idarubicina no se debe mezclar con heparina, debido a una incompatibilidad química que puede resultar en precipitación.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Durante la terapia antiproliferativa con IDAMYCIN^® inyectable se puede alterar el valor normal de algunos parámetros, como son: biometria hemática, alteración de las pruebas de función hepática y renal, cambios en el ECG.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

La idarubicina resultó ser genotóxica en la mayoría de las pruebas realizadas in vivo o in vitro. La idarubicina intravenosa resultó ser tóxica para los órganos reproductores y embriotóxica y teratogénica en ratas. No se observaron efectos notables en las madres de recién nacidos (ratas) a las cuales se les administró idarubicina intravenosa en los periodos peri y post-natales, en dosis de hasta 0.2 mg/kg/día. Se desconoce si el compuesto es excretado en la leche materna. La idarubicina intravenosa, al igual que otras antraciclinas y drogas citotóxicas fue carcinogénica en ratas. Un estudio de seguridad local en perros demostró que la extravasación de la droga causa necrosis del tejido.

La DL50 (valores promedios) de la idarubicina intravenosa, fue de 4,4 mg/kg para ratones, 2,9 mg/kg para ratas y cerca de 1,0 mg/kg para perros. Los principales blancos después de una dosis única, fueron el sistema hemolinfopoyético y, especialmente en perros, el tracto gastrointestinal.

Los efectos tóxicos subsiguientes a la administración repetida de idarubicina intravenosa, se investigaron en ratas y perros. Los principales blancos de la idarubicina intravenosa en dichas especies animales, fueron el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal, el riñón, el hígado y los órganos reproductores masculinos y femeninos.

En lo concerniente al corazón, los estudios de cardiotoxicidad aguda y subaguda, indicaron que la idarubicina intravenosa fue leve a moderadamente cardiotóxica solo en dosis letales, mientras que la doxorubicina y daunorubicina produjeron daño miocárdico evidente en dosis no-letales.

Dosis y via de administracion:

La administración intravenosa de idarubicina debe ser realizada con precaución. Es recomendable administrar la idarubicina en solución de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% a través de un catéter para infusión intravenosa por un periodo de 5 a 10 minutos. Esta técnica es utilizada para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa la cual puede degenerar en celulitis severa, vesículas y necrosis del tejido. La inyección directa no es recomendable debido al riesgo de extravasación, el cual puede ocurrir aún en la presencia de un adecuado retorno de sangre en la aspiración de la aguja.

LNLA: En la LNLA en adultos el programa de dosificación sugerido es de 12 mg/m² por vía intravenosa por 3 días, en combinación con citarabina. Otro programa de dosificación que ha sido utilizado en la LNLA, como un solo agente único y en combinación es 8 mg/m² por vía intravenosa diariamente por 5 días.

LLA: Como un solo agente en la LLA, la dosis intravenosa de agente único sugerida en adultos es de 12 mg/m², diariamente por 3 días y en niños es de 10 mg/m² por vía intravenosa diariamente por 3 días. En niños con LLA la dosis intravenosa de agente único recomendadda es de 10 por 3 días.

Todos estos programas de dosificación deben tomar en cuenta el estado hematológico del paciente y las dosis de otras drogas citotóxicas cuando sean utilizadas en combinación.

Modificaciones de la dosis:

Disfunción hepática o renal: Si bien no se puede hacer una recomendación posológica específica porque los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal son limitados, se deben considerar disminuciones de las dosis en los pacientes con niveles de bilirrubina y/o creatinina mayores que 2,0- mg%.

La idarubicina no debe ser administrada a pacientes con insuficiencia hepática y/o renal severa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Dosis muy altas de idarubicina pueden causar toxicidad miocárdica aguda dentro de las 24 horas siguientes a la exposición y mielosupresión severa dentro de 1 a 2 semanas después. Se ha visto insuficiencia cardiaca tardía con las antraciclinas, hasta varios meses después de una sobredosis.

Presentaciones:

Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado de 5 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese en lugar fresco y seco.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Laboratorio y direccion:

Distribuido en México por: PFIZER, S.A. de C.V.
Km 63 Carretera México-Toluca
50140 Toluca, Edo. de México
^® Marca registrada

:

Reg. Núm. 174M91, SSA
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