Glivec Comprimidos

GLIVEC

COMPRIMIDOS
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica y tumores gastrointestinales del estroma

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Imatinib.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada comprimido contiene:

Mesilato de imatinib
equivalente a ……….. 100 ó 400 mg
de imatinib

Excipiente, cbp ……….. 1 comprimido

Indicaciones terapeuticas:

GLIVEC^® está indicado para el tratamiento de:

• Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada, (para uso pediátrico ver apartado Dosis y vía de administración).
• Pacientes adultos y pediátricos con LMC en crisis blástica fase acelerada, o en fase crónica tras el fracaso de un tratamiento con interferón-? (para uso pediátrico ver apartado Dosis y vía de administración).
• Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma filadelfia positivo (Ph+LLA) recién diagnosticada combinado con quimioterapia.
• Pacientes adultos con Ph+ LLA en recidivante o resistente al tratamiento, en monoterapia.
• Pacientes adultos con síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos (SMP o SMD), asociados con reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
• Pacientes adultos con mastocitosis sistémica (SM) sin mutación D816V de c-Kit o con estado mutacional desconocido de c-Kit.
• Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (CEL).
• Pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables y/o metastáticos.
• Tratamiento adyuvante en pacientes adultos después de la resección de GIST.
• Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico.

La eficacia de GLIVEC^® se basa en los porcentajes totales de respuesta hematológica y citogenética y en la supervivencia sin progresión del cáncer en la LMC, en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética en la Ph+LLA y los SMD/SMP, en los porcentajes de respuesta hematológica en la SM y en el SHE o la LEC, en los porcentajes de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión en los GIST de carácter irresecable o metastásico, en la supervivencia libre de recurrencia en el tratamiento adyuvante de GIST y en los porcentajes de respuesta objetiva en el DFSP (ver apartado Propiedades farmacodinámicas). Se ha demostrado un aumento de la supervivencia en ensayos clínicos comparativos únicamente en la LMC en fase crónica recién diagnosticada y en los GIST.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacocinéticas:Se estudió la farmacocinética de GLIVEC^® en el intervalo de dosis de 25 a 1,000 mg. Se analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y 7 ó 28, tiempo en que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media del imatinib es de 98%. El coeficiente de variación del ABC plasmático del imatinib es de 40 a 60% después la administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción del imatinib se vio apenas reducida (11% de reducción en la Cmáx., y una prolongación del Tmáx., de 1.5 h), con una pequeña reducción del ABC (7.4%) respecto a la condición de ayuno.

Distribución: Según los experimentos in vitro, el imatinib, en concentraciones de interés clínico, se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente 95%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida ? y en menor grado a las lipoproteínas.

Metabolismo: El metabolito principal en la circulación sanguínea humana es el derivado piperazínico N-desmetilado (CGP 71588), que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro. El ABC plasmática de este metabolito es solo 16% del ABC del imatinib. La unión a las proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto precursor.

Eliminación: Según la recuperación de compuestos tras la administración de una dosis oral de ¹⁴C-imatinib, alrededor de 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado representa 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces) y el resto son metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, la vida media fue de alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El aumento del ABC media fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 25 a 1,000 mg de imatinib tras la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue de 1.5 a 2.5 veces más en el estado estacionario cuando se administró una vez por día.

Farmacocinética poblacional: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente el volumen de distribución (aumento de 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Respecto al efecto del peso corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la depuración media será de 8.5 lt./h en un paciente de 50 kg, y de 11.8 lt./h en un paciente de 100 kg. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar el reajuste de la dosis con relación al peso corporal expresado en kg. El género de los individuos no afecta a la cinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada indicó que el efecto de las covariables y de la co-medicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar un reajuste de la dosis.

Farmacocinética en niños: Al igual que en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió rápidamente al ser administrado por vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I y II. La administración de dosis de 260 y 340 mg/m² a estos niños logró una exposición idéntica a la observada con las dosis de 400 y 600 mg de los adultos, respectivamente. La comparación de las ABC(0-24) de los días 8 y 1 después la administración de una dosis de 340 mg/m² reveló una acumulación de fármaco igual a 1.7 veces superior a los valores de la administración repetida de una dosis diaria.

Disfunción orgánica: La excreción renal del imatinib y de sus metabolitos no es significativa. En los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, la exposición plasmática parece ser mayor que en los pacientes con función renal normal. La exposición es aproximadamente 1.5 a 2 veces mayor, lo que corresponde a una elevación de 1.5 veces de la AGP plasmática, a la que el imatinib se une considerablemente. La depuración del medicamento libre es probablemente similar entre los pacientes con insuficiencia renal y función renal normal ya que la excreción renal representa solamente una vía de eliminación menor del imatinib (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas).

Aunque los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media al imatinib no aumenta en los pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, en comparación con los pacientes cuya función hepática es normal (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de proteína tirosina-cinasa, código ATC: LO1XE01.

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa, que inhibe fuertemente la actividad de la tirosina-cinasa de las células tumorales Bcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl+ y en células leucémicas frescas de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMC Ph+. En los estudios de transformación de colonias en los que se utilizaron muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió selectivamente las colonias Bcr-Abl+ de los pacientes con LMC.

Por sí solo, el imatinib ejerció una actividad antitumoral in vivo en modelos animales en los que se utilizaron células tumorales Bcr-Abl+.

Además, el imatinib es un inhibidor de los receptores de la tirosina-cinasa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y del factor de células precursoras (SCF, stem cell factor), c-Kit, y bloquea los sucesos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células tumorales del estroma gastrointestinal (GIST), que expresan la mutación “Kit” activadora. La activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o las proteínas tirosina-cinasas Abl como una consecuencia de la fusión a diversas proteínas acompañantes o la producción constitutiva del PDGFR se han implicado en la patogenia de los SMD/SMP, HES/CEL y del DFSP. Por otro lado, la activación constitutiva de c-Kit o del PDGFR ha sido implicada en la patogénsis de SM. El imatinib inhibe la señalización y proliferación de la células conducidas por la actividad desregulada del PDGFR, Kit y de la cinasa ABL.

Estudios clínicos en la LMC: La eficacia de GLIVEC^® se basa en los porcentajes totales de respuestas citogenética y hematológica y en la supervivencia sin progresión del cáncer. Excepto en la LMC recién diagnosticada en fase crónica, no existen estudios controlados que hayan demostrado un beneficio clínico, como el mejoramiento de los síntomas asociados a la enfermedad o a una mayor supervivencia.

Se realizaron tres estudios internacionales, no controlados, de diseño abierto de fase II a gran escala, en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase avanzada, blástica o acelerada, en pacientes con otras leucemias Ph+ o con LMC en fase crónica, que habían sido tratados previamente con interferón ? (IFN) sin éxito. Se ha llevado a cabo un estudio internacional de fase III a gran escala, de diseño abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph+ recientemente diagnosticada. Además, se ha tratado a niños en dos estudios de fase I y en un estudio de fase II, multicéntrico, de diseño abierto y con un solo grupo de tratamiento.

En todos los estudios clínicos, entre 38 y 40% de los pacientes tenía más de 60 años de edad y entre 10 y 12% de los pacientes mayores de 70 años.

Fase crónica, recientemente diagnosticada: En este estudio de fase III se comparó la monoterapia con GLIVEC^® con la combinación de interferón ? (IFN) y citarabina (Ara-C). A los pacientes que no respondieron al tratamiento (ausencia de respuesta hematológica completa (RCC) a los seis meses, aumento en la cuenta leucocitaria, sin respuesta citogenética mayor (RCM) a los a los 24 meses) o si presentaban una pérdida en la respuesta (pérdida de la respuesta hematológica completa o de la respuesta citogenética mayor) o con grave intolerancia al tratamiento se les permitió pasar al grupo terapéutico alternativo. En el grupo de GLIVEC^®, los pacientes recibieron 400 mg diarios. En el grupo de IFN, los pacientes recibieron una dosis blanco de IFN igual a 5 MUI/m²/día por vía subcutánea en combinación a una dosis subcutánea de Ara-C igual a 20 mg/m²/día durante 10 días al mes.

Un total de 1,106 pacientes procedentes de 177 centros de 16 países fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 553 pacientes cada uno. Las características iniciales estaban bien repartidas en ambos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (intervalo de 18 a 70 años); 21.9% de los pacientes tenía más de 60 años de edad. El 59% eran varones y 41%, mujeres; 89.9% era de raza blanca y 4.7%, de raza negra. A la fecha de cierre de este análisis (5 años después de la admisión del último paciente), la mediana de la duración del tratamiento de primera línea era de 60 meses en el grupo de GLIVEC^® y de 8 meses en el grupo del IFN. La mediana de la duración del tratamiento de segunda línea con GLIVEC^® era de 45 meses y 69% de los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC^® siguen recibiendo el tratamiento de primera línea. En estos pacientes, la dosis promedio de GLIVEC^® fue de 389 ± 50 mg. En total, en los pacientes que recibieron el tratamiento de primera línea con GLIVEC^®, la dosis diaria promedio fue de 389 ± 71 mg. A consecuencia del gran porcentaje de interrupciones y de cambios de grupo terapéutico, solamente 3% de los pacientes asignados al grupo de IFN continúan recibiendo el tratamiento de primera línea. En el grupo de IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro del consentimiento (14%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC^® fue una grave intolerancia al tratamiento (26%) y la progresión del cáncer (114%). El criterio principal de eficacia del estudio es la supervivencia sin progresión del cáncer, definida como uno de los siguientes acontecimientos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogenética mayor o, en los pacientes que no logran una respuesta hematológica completa, una cuenta leucocitaria creciente pese al tratamiento apropiado. La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo transcurrido hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son los criterios de valoración secundarios más importantes. La tabla 1 muestra un resumen de los datos de las respuestas obtenidas.

Tabla 1. Respuesta en el estudio sobre la LMC recientemente diagnosticada (datos de 60 meses)
(Mejores porcentajes de respuesta)	GLIVEC® n=553	IFN+Ara-C n=553
Respuesta hematológica
Porcentaje de respuesta hematológica completa (%) [IC del 95%]	534 (96.6%)* [94.7%, 97.9%]	313 (56.6%)* [52.4%, 60.8%]
Respuesta citogenética
Respuesta mayor (%) [IC del 95%]	490 (88.6%)* [85.7%, 91.1%]	129 (23.3%)* [19.9%, 27.1%]
Respuesta completa (%)	454 (82.1%)*	64 (11.6%)*
Respuesta parcial (%)	36 (6.5%)	65 (11.8%)
Respuesta molecular
Respuesta mayor a los 12 meses (%)	40*	2*
Respuesta mayor a los 24 meses (%)	54	ND**

* p < 0.001, prueba exacta de Fischer.

** Datos insuficientes, se disponía de sólo dos pacientes con muestras.

Criterios de respuesta hematológicas (todas las respuestas deben confirmarse después de ? 4 semanas): Recuento de leucocitos < 10 x 10⁹/lt., plaquetas < 450 x 10⁹/lt., mielocitos + metamielocitos < 5% en la sangre, sin blastos ni promielocitos sanguíneos, basófilos < 20%, sin afectación extramedular.

Criterios de respuesta citogenética: Completa (0% de metafases Ph+), parcial (1 a 35%), menor (36 a 65%) o mínima (66 a 95%). La respuesta mayor (0 a 35%) es la suma de las respuestas completa y parcial.

Criterios de respuesta molecular mayor: En la sangre periférica, reducción > 3 log de la cantidad de transcriptos de BCR-ABL (medidos con una reacción de PCR de transcriptasa inversa en tiempo real) en comparación con un valor de referencia normalizado.

Los porcentajes de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa con el tratamiento de primera línea se estimaron por el método de Kaplan-Meier, suprimiendo del análisis los datos de los pacientes que no habian conseguido una respuesta en la fecha del último examen. Así, este método arrojó los porcentajes acumulados de respuesta con el tratamiento de primera línea con GLIVEC^® que figuran en la Tabla 2.

Tabla 2. Estimación del porcentaje de respuesta acumulado con el tratamiento de primera línea con GLIVEC®
Meses de tratamiento	% de respuesta hematológica completa	% de respuesta citogenética mayor	% de respuesta citogenética completa
12 meses	96.4%	84.6%	69.5%
24 meses	97.2%	89.5%	79.7%
36 meses	97.2%	91.1%	83.6%
48 meses	98.2%	91.9%	85.2%
60 meses	98.4%	91.9%	86.7%

Para analizar los resultados a largo plazo, los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC^® se compararon con los que recibieron el IFN. Los datos de los pacientes que cambiaron de grupo terapéutico antes de la progresión del cáncer no se suprimieron del análisis en el momento del cambio, y los acontecimientos sufridos por estos pacientes después del cambio se atribuyeron al tratamiento asignado originalmente.

Durante el periodo de observación de 5 años se registraron 86 (15.6%) progresiones en el grupo de GLIVEC^®: 35 (6.3%) que implicaron una progresión a la fase acelerada o la crisis blástica, 28 (5.1%) la pérdida la respuesta citogenética mayor, 14 (2.5%) la pérdida de la respuesta hematológica completa o un aumento del recuento leucocitario y 9 (1.6%) decesos sin relación con la LMC. En cambio, hubo 155 (28.0%) progresiones en el grupo tratado con la combinación de IFN+Ara-C, de los cuales 128 ocurrieron durante el tratamiento de primera línea con esta combinación.

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión del cáncer a los 60 meses es de 83.2% con un IC de 95% de (79, 87) en el grupo de GLIVEC^® y de 64.1% (59, 69) en el grupo de control (p